王蕾+趙明鏡+楊濤+趙久麗+孟偉++趙一舟++韓小婉

[摘要] 腦內(nèi)氨基酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，其通過(guò)對(duì)神經(jīng)元興奮性和抑制性的控制在認(rèn)知活動(dòng)過(guò)程中發(fā)揮著舉足輕重的作用。本文綜述了興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸和天門冬氨酸及其受體，抑制性氨基酸γ-氨基丁酸和受體，以及?；撬嵩谡J(rèn)知活動(dòng)中的最新進(jìn)展；綜述了填精補(bǔ)髓、健脾補(bǔ)腎、益氣活血化瘀滌痰、芳香開(kāi)竅、寧腦安神等不同治則的中藥通過(guò)調(diào)節(jié)腦內(nèi)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的含量或受體的活化程度，從而改善認(rèn)知功能和減輕腦病變后損傷。全面認(rèn)識(shí)中醫(yī)藥對(duì)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的影響將有益于認(rèn)知障礙類疾病的防治。

[關(guān)鍵詞] 神經(jīng)遞質(zhì)；氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)；認(rèn)知功能；中醫(yī)藥

[中圖分類號(hào)] R285.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2016）12（b）-0040-04

Research progress on the relationship between amino acid neurotransmitter and cognitive activity and on the application of traditional Chinese medicine

WANG Lei ZHAO Mingjing YANG Tao ZHAO Jiuli MENG Wei ZHAO Yizhou HAN Xiaowan

Key Laboratory of Chinese Internal Medicine， Ministry of Education & Dongzhimen Hospital， Beijing University of Chinese Medicine Key Laboratory of Qi-tonifying and Blood-activating Therapeutic Rules for Cardiovascular Diseases， State Administration of Traditional Chinese Medicine Laboratory for Integrated Traditional Chinese and Western Medical Research of Qi-Blood， Beijing 100700， China

[Abstract] Amino acids in the brain are important neurotransmitters which plays pivotal roles through regulating the excitement or inhibition of neurons in the central nervous system. This paper reviews the latest progress of the excitatory amino acid neurotransmitter including glutamate， aspartate and their related receptors， inhibitory amino acid γ-amino butyric acid and its receptors， and the taurine in cognitive activities. Meanwhile， the paper also summarizes that Chinese herbs of different therapeutic principles （replenish essence and marrow， strengthen the spleen and tonify the kidney， supplement Qi and activate blood circulation， disperse blood stasis and resolve phlegm， induce resuscitation with aroma， ease brain and clam soul） improve the mechanism of cognitive function by adjusting the contents of amino acid neurotransmitters or modulating the activation degree of their receptors. The comprehensive understanding effects of traditional Chinese medicine on amino acid neurotransmitters will be beneficial for the prevention and treatment of cognitive impairment diseases.

[Key words] Neurotransmitter； Amino acid neurotransmitter； Cognitive function； Traditional Chinese medicine

認(rèn)知功能活動(dòng)是大腦高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)的表現(xiàn)，往往伴隨著復(fù)雜的神經(jīng)生理和生化機(jī)制。氨基酸作為大腦中復(fù)雜神經(jīng)通路的突觸傳遞在人類認(rèn)知功能活動(dòng)過(guò)程中起至關(guān)重要的作用，而中醫(yī)藥可以通過(guò)調(diào)節(jié)腦內(nèi)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的含量或受體激活從而改善認(rèn)知功能以及減輕腦病變后的損傷反應(yīng)。本文就目前有關(guān)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)與認(rèn)知活動(dòng)的關(guān)系、中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腦內(nèi)氨基酸含量，進(jìn)而改善認(rèn)知功能障礙的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)與認(rèn)知

在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)存在著各種氨基酸，其中有一些氨基酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)。根據(jù)其對(duì)中樞神經(jīng)元的興奮或抑制作用可以將這些神經(jīng)遞質(zhì)分為興奮性氨基酸（excitatory amino acids，EAAs）和抑制性氨基酸（inhibitory amino acids，IAAs）。還有一種含硫氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)主要是?；撬幔╰aurine，Tau），既不屬于EAAs也不屬于IAAs。這些氨基酸不僅參與神經(jīng)元通信、神經(jīng)可塑性、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、發(fā)育，而且還與認(rèn)知活動(dòng)過(guò)程有緊密的聯(lián)系。

1.1 EAAs與認(rèn)知

EAAs廣泛存在于哺乳動(dòng)物體內(nèi)，以谷氨酸（glutamate，Glu）和天門冬氨酸（aspartic acid，Asp）為主。Glu是腦內(nèi)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在海馬以及大腦皮質(zhì)中的含量最為豐富，其介導(dǎo)的興奮性信號(hào)傳導(dǎo)可以影響哺乳動(dòng)物的腦功能，包括學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能。Asp與各種神經(jīng)元活動(dòng)密切相關(guān)，包括視覺(jué)生理學(xué)、神經(jīng)形成、學(xué)習(xí)記憶等過(guò)程。在動(dòng)物大腦中，適量的Glu是維持細(xì)胞正常生理活動(dòng)所必需的，但是如果胞外Glu濃度過(guò)高，使大量的離子型受體通道開(kāi)放，導(dǎo)致持續(xù)性細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平增高，則會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞毒性，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷[1]。最近幾年有研究發(fā)現(xiàn)，囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（VGLUT）能夠特異性地將胞質(zhì)中的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)突觸囊泡，由于VGLUT作為囊泡谷氨酸填充的決定因素，其在阿爾茨海默病（alzheimer disease，AD）的興奮性毒性發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，有可能成為防治AD的藥物靶點(diǎn)[2-3]。

EAAs的受體主要分為5型：即N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體、紅藻氨酸（KA）受體、2-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（AMPA）受體、1-氨基環(huán)戊烷-1，3-二羧酸（ACPD）受體和 L-2-氨基-4-磷酸基戊酸（L-AP4）受體。NMDA受體是目前研究較為深入的受體之一，其與中樞神經(jīng)系統(tǒng)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的誘導(dǎo)、神經(jīng)的營(yíng)養(yǎng)發(fā)育、學(xué)習(xí)和記憶等復(fù)雜的生理功能密切相關(guān)。在正常生理?xiàng)l件下，NMDA受體活性可促進(jìn)神經(jīng)的保護(hù)作用，對(duì)抗細(xì)胞凋亡以及興奮性損傷，因此，抑制NMDA受體活性可以導(dǎo)致神經(jīng)元直接死亡或者使神經(jīng)元易受二次創(chuàng)傷，而激活的NMDA受體主要由Ca2+介導(dǎo)，異常的Ca2+內(nèi)流可以通過(guò)NMDA受體而引起神經(jīng)元的減少或損傷以及某些神經(jīng)病變性疾病[4]。另有研究發(fā)現(xiàn)，AMPA受體根據(jù)神經(jīng)元功能狀態(tài)的不同其在突觸部位的數(shù)量和組成也不同，并通過(guò)與膜蛋白的相互作用，調(diào)節(jié)突觸的可塑性和穩(wěn)定性，其與NMDA受體的協(xié)同作用對(duì)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的產(chǎn)生具有重要意義[5]。

1.2 IAAs與認(rèn)知

γ-氨基丁酸（γ-amino butyric acid，GABA）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)最豐富的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，大約30%的突觸以GABA作為神經(jīng)遞質(zhì)，其在大腦黑質(zhì)中濃度最高。與GABA結(jié)合的受體主要包括GABAA受體和GABAB受體。

老年人隨著年齡的增長(zhǎng)而出現(xiàn)的認(rèn)知功能下降，可能是由于大腦中無(wú)法得到足夠的GABA，一項(xiàng)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，短尾猴隨著年齡的增加而出現(xiàn)的視覺(jué)惡化，在注入GABA受體及GABAA受體激動(dòng)劑后，視覺(jué)得到很大程度的恢復(fù)，已經(jīng)衰老的細(xì)胞表現(xiàn)出年輕的特征[6]。最近的一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，抗抑郁病藥物舍曲林聯(lián)合GABA治療后，抑郁癥患者的記憶、學(xué)習(xí)思維等各項(xiàng)認(rèn)知功能都得到顯著的改善，該研究還提示中樞GABA功能的缺陷參與了抑郁癥的發(fā)病機(jī)制，GABA系統(tǒng)能夠增強(qiáng)五羥色胺（5-HT）系統(tǒng)的功能，其受體拮抗劑借助5-HT系統(tǒng)表現(xiàn)出類似抗抑郁的作用[7-8]。以往研究證實(shí)，GABA作為中樞介質(zhì)，是神經(jīng)系統(tǒng)潛在的營(yíng)養(yǎng)因子，能夠促進(jìn)腦代謝，治療各類腦病引起的記憶功能下降[9-10]。

1.3 Tau與認(rèn)知

Tau是一種二氨基乙磺酸，在平衡大腦興奮性和抑制性過(guò)程中發(fā)揮重要作用[11]。以往的研究發(fā)現(xiàn)，Tau能夠增強(qiáng)海馬依賴性學(xué)習(xí)以及記憶保留能力[12]，但是這種學(xué)習(xí)能力提高的機(jī)制并不明確。最近的研究發(fā)現(xiàn)，Tau在體外能夠增加成人腦室下區(qū)神經(jīng)干/祖細(xì)胞的增殖[13]，為此Gebara等[14]又做了深入的研究，發(fā)現(xiàn)Tau不僅可以促進(jìn)衰老小鼠海馬齒狀回干細(xì)胞的增殖，同時(shí)對(duì)未成熟的神經(jīng)元、小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞以及神經(jīng)干/祖細(xì)胞都有促進(jìn)增殖的作用，提示Tau對(duì)類星形膠質(zhì)細(xì)胞的強(qiáng)激活作用有利于認(rèn)知功能的發(fā)揮，同時(shí)這也可能成為改善人類由于衰老而引起認(rèn)知障礙的新療法。另有研究發(fā)現(xiàn)，給予成年雄性豚鼠300 mg/kg的Tau之后，會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)損傷的情況[15]，成年小鼠在慢性攝入Tau之后出現(xiàn)了運(yùn)動(dòng)性學(xué)習(xí)障礙[16]，研究者猜測(cè)低劑量的Tau對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用而高劑量或長(zhǎng)期攝入Tau則會(huì)產(chǎn)生毒性作用。因此能否通過(guò)補(bǔ)充Tau來(lái)促進(jìn)大腦發(fā)育改善認(rèn)知功能障礙以及如何補(bǔ)充、補(bǔ)充劑量等問(wèn)題都有待進(jìn)一步的研究。

2 中醫(yī)藥對(duì)認(rèn)知障礙性疾病中氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的作用

認(rèn)知障礙是由于各種原因?qū)е抡J(rèn)知功能出現(xiàn)不同程度損害的狀態(tài)。重者包括血管性癡呆、AD等，輕者主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)和記憶能力減退等。許多中藥通過(guò)調(diào)節(jié)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)從而改善認(rèn)知功能，但是中醫(yī)藥在該領(lǐng)域的研究尚處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。根據(jù)中醫(yī)治則中醫(yī)藥對(duì)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的影響主要有以下幾個(gè)方面。

2.1 填精補(bǔ)髓

腦為髓海，是精髓和神明高度匯聚之處，腦萎髓空、神機(jī)失用是認(rèn)知障礙的基本病機(jī)。中醫(yī)一般采用益腦填髓的藥物來(lái)改善患者的認(rèn)知障礙。高琳娜等[17]通過(guò)研究淫羊藿苷對(duì)快速老化小鼠腦組織中單胺類及氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的影響發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷能夠增加快速老化小鼠海馬中Asp、Tau含量，減少Glu、GABA及谷氨酰胺含量，提示淫羊藿苷可以通過(guò)調(diào)節(jié)EAAs與IAAs代謝平衡從而改善認(rèn)知功能。陳志宏等[18-19]研究發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方天年飲能夠降低衰老大鼠腦組織中Glu、Asp的含量，升高GABA、甘氨酸（glycine，Gly）含量，促進(jìn)IAAs的合成與代謝，從而達(dá)到延緩衰老的目的，進(jìn)一步證實(shí)了中藥填精補(bǔ)髓，溫陽(yáng)益腦的功用。

2.2 健脾補(bǔ)腎

腎為先天之本，人之精與志，皆藏于腎，脾胃為后天之本，主意與思，健脾補(bǔ)腎可以改善認(rèn)知障礙。范雯等[20]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血方能夠通過(guò)降低海馬組織內(nèi)Glu含量、升高GABA以及Ach、5-HT含量從而改善大鼠的認(rèn)知障礙，減輕神經(jīng)元損傷。蛇床子作為溫腎助陽(yáng)的藥物，對(duì)認(rèn)知障礙具有較好的改善作用。最近的研究發(fā)現(xiàn)，蛇床子素能夠降低腦缺血大鼠再灌后72 h內(nèi)海馬中Glu含量，而25.0 mg/kg劑量的蛇床子素對(duì)于GABA能夠產(chǎn)生先降低后升高的調(diào)節(jié)作用從而改善腦缺血大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙[21]。而葛根作為健脾類藥物，近期有研究發(fā)現(xiàn)，其提取物3-甲氧基葛根素能夠減少EAAs的神經(jīng)毒性作用，調(diào)節(jié)腦內(nèi)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的含量從而保護(hù)急性腦梗死大鼠的神經(jīng)元[22]。

2.3 益氣活血化瘀滌痰

人體臟腑功能失調(diào)，陰陽(yáng)氣血失和，津液運(yùn)化失常往往凝血為瘀，熬津?yàn)樘怠Ｔ谡J(rèn)知障礙疾病的患者中，痰瘀互結(jié)往往貫穿疾病始終。以往研究發(fā)現(xiàn)，丹參能夠明顯降低實(shí)驗(yàn)性AD大鼠以及腦缺血沙鼠腦內(nèi)Glu的含量，升高GABA、Gly的含量，改善學(xué)習(xí)記憶功能，推測(cè)這可能是其防治AD以及腦缺血的機(jī)制之一[23-24]。另有研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，姜黃提取物、芍藥苷等都可以通過(guò)降低腦內(nèi)Glu的含量，抑制EAAs的神經(jīng)毒性作用從而改善認(rèn)知功能[25-26]。張新春等[27]選擇常用益氣活血中藥黃芪、赤芍、川芎等的有效部位組成芎芪合劑對(duì)大鼠腦缺血-再灌注損傷進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)大鼠缺血側(cè)腦組織中Glu、Asp的含量降低，谷氨酰胺、GABA的含量升高，組織自我修復(fù)能力得到提高。大黃蟄蟲丸作為活血祛瘀藥，已有研究證明，其可通過(guò)降低EAAs的釋放，調(diào)節(jié)腦內(nèi)EAAs與IAAs的平衡，改善腦缺血引起的腦損傷[28]。

2.4 芳香開(kāi)竅

“腦為元神之府”，人之靈機(jī)記性、思維語(yǔ)言均為腦所主，清竅蒙蔽，則易呆滯、健忘。部分芳香開(kāi)竅類藥物能夠興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，改善大腦循環(huán)，從而改善學(xué)習(xí)記憶能力。蔣玉鳳等[29]采用易感型自發(fā)性高血壓大鼠進(jìn)行清開(kāi)靈注射液的干預(yù)，發(fā)現(xiàn)大鼠海馬區(qū)Glu、Asp含量明顯降低，提示該藥物起到神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)的作用。最近，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，麝香酮能夠減少氯胺酮麻醉導(dǎo)致的新生大鼠NMDA受體表達(dá)上調(diào)，在一定劑量范圍內(nèi)還可減少海馬神經(jīng)元的凋亡，但是并不能減輕氯胺酮對(duì)樹突發(fā)育的毒性作用[30-31]。

2.5 寧腦安神

腦為神明之府，主管精神活動(dòng)，一切精神刺激、七情所傷、五志不和，或年老體衰、起居不時(shí)均可上擾于腦，而致腦神紊亂郁蔽。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，安神藥有抗癡呆和腦保護(hù)、提高學(xué)習(xí)記憶能力等作用[32]。以往的研究發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)志提取物可以通過(guò)減輕Glu的神經(jīng)細(xì)胞毒性作用，抑制神經(jīng)細(xì)胞壞死以及凋亡，保護(hù)腦結(jié)構(gòu)及其功能正常[33]。研究發(fā)現(xiàn)，酸棗仁湯能夠明顯改善睡眠剝奪模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙，其機(jī)制可能與酸棗仁湯能夠降低海馬組織內(nèi)去甲腎上腺素，升高GABA、5-HT活性有關(guān)[34-35]，但是其確切機(jī)制仍需進(jìn)一步的探討。

3 建議與展望

腦內(nèi)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)與認(rèn)知活動(dòng)具有密切的聯(lián)系，其作用機(jī)制極為復(fù)雜，為中醫(yī)藥的多靶點(diǎn)研究提供了廣闊的作用空間。中醫(yī)藥有著豐富的成方、驗(yàn)方，可以為科研工作提供豐富而寶貴的資料，然而中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)腦內(nèi)氨基酸的研究中仍然有許多方面需要改進(jìn)。在基礎(chǔ)研究方面，單靠測(cè)量氨基酸的含量來(lái)推測(cè)中醫(yī)藥作用的機(jī)制是不夠的，需要深入探討中藥作用的具體部位、受體、通路等，以闡明中醫(yī)藥多靶點(diǎn)作用機(jī)制；在臨床方面，還沒(méi)有通過(guò)干預(yù)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)，改善認(rèn)知功能的相關(guān)臨床研究，這方面工作任重而道遠(yuǎn)。EAAs與IAAs的動(dòng)態(tài)平衡調(diào)節(jié)是中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)所在，中醫(yī)藥在這方面的研究與開(kāi)發(fā)可能會(huì)有新的機(jī)遇。

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（收稿日期：2016-08-26 本文編輯：王紅雙）