林世東++張燕++蔡兆斌

[摘要] 目的 探討曲美他嗪聯(lián)合泛醌對酒精性心肌病患者心室功能及運(yùn)動(dòng)耐量的影響。 方法 選取2010年2月～2016年2月杭州市西溪醫(yī)院收治的酒精性心肌病患者114例作為研究對象。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為聯(lián)合組與對照組。對照組給予一般治療，聯(lián)合組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用輔酶Q10膠囊。觀察兩組的療效、血漿腦鈉肽水平、心室功能（左心室舒張末內(nèi)徑、左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室短軸縮短率）、6 min步行試驗(yàn)的變化情況和心肌酶指標(biāo)改變情況。 結(jié)果 聯(lián)合組無效、有效、顯效例數(shù)分別為8、24、25例，對照組為12、26、19例，秩和檢驗(yàn)顯示，兩組心電圖療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。與治療前比較，兩組治療后腦鈉肽、左心室舒張末內(nèi)徑、左心室短軸縮短率降低明顯，左心室射血分?jǐn)?shù)、6 min步行試驗(yàn)增加明顯，且聯(lián)合組治療后優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后，兩組乳酸脫氫酶、肌酸激酶、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白I均較治療前顯著下降，且聯(lián)合組下降較對照組更明顯（P < 0.05）。 結(jié)論 曲美他嗪聯(lián)合泛醌可促進(jìn)心肌代謝及心肌能量的產(chǎn)生，減輕心臟工作負(fù)荷，明顯改善酒精性心肌病患者心室功能及運(yùn)動(dòng)耐量。

[關(guān)鍵詞] 曲美他嗪；泛醌；酒精性心肌??；心室功能；運(yùn)動(dòng)耐量

[中圖分類號] R542.22 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）12（b）-0127-04

Influence of Trimetazidine combined with Ubiquinone on ventricular function and exercise tolerance in patients with alcoholic cardiomyopathy

LIN Shidong1 ZHANG Yan1 CAI Zhaobin2

1.Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine， Zhejiang Province， Hangzhou 310053， China； 2.Department of Cardiology， Xixi Hospital of Hangzhou City， Zhejiang Province， Hangzhou 310023， China

[Abstract] Objective To investigate the influence of Trimetazidine combined with Ubiquinone on ventricular function and exercise tolerance in patients with alcoholic cardiomyopathy. Methods One hundred and fourteen cases of patients with alcoholic cardiomyopathy in Xixi Hospital of Hangzhou City from February 2010 to February 2016 were selected as the research objects， and they were divided into the combined group and the control group according to random number table method. Control group was given general treatment， treatment group was treated with Coenzyme Q10 Capsules on the basis of control group. The curative effects， the levels of plasma brain natriuretic peptide， ventricular function （left ventricular end-diastolic diameter， left ventricular ejection fraction， left ventricular short axis reduced rate）， the changes of 6 minutes walk test， and the changes of myocardial enzyme indicators in the two groups were observed. Results The invalid， effective， marked effective cases of combined group were 8， 24， 25 cases respectively， which of the control group were 12， 26， 19 cases， according to the rank inspection， the electrocardiogram efficacy between the two groups had statistically significant difference （P < 0.05）. Compared with before treatment， the brain natriuretic peptide， left ventricular end-diastolic diameter， left ventricular short axis reduced rate in the two groups after treatment were reduced significantly， left ventricular ejection fraction， 6 minutes walk test were increased significantly， and the combined group were better than those of control group， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the lactate dehydrogenase， creatine kinase， glutamate amino transferase， creatine kinase isoenzyme， troponin I in the two groups were all decreased significantly， and the combined group was decreased more significantly than the control group （P < 0.05）. Conclusion Trimetazidine combined with Ubiquinone can promote the myocardial metabolism and the production of myocardial energy， reduce the work load of heart， improve the ventricular function and exercise tolerance of patients with alcoholic cardiomyopathy obviously.

[Key words] Trimetazidine； Ubiquinone； Alcoholic cardiomyopathy； Ventricular function； Exercise tolerance

酒精性心肌病作為心血管內(nèi)科的一種常見疾病，多是由于飲酒或酗酒史，長期不良生活習(xí)慣所導(dǎo)致，常表現(xiàn)為心律失常、心力衰竭、心功能不全，同時(shí)還伴有胸悶、氣短等明顯的臨床體征，嚴(yán)重者還導(dǎo)致患者出現(xiàn)心肌梗死、腦卒中等。據(jù)文獻(xiàn)顯示，酒精性心肌病占擴(kuò)張型心肌病的33.3%左右[1]。近年來，隨著酒精性飲品消耗量的明顯上升，酒精性心肌病的發(fā)病率呈顯著攀升趨勢，給患者的生命安全帶來了嚴(yán)重威脅。有資料顯示，緩解酒精性心肌病的關(guān)鍵是對患者的飲酒量進(jìn)行控制，同時(shí)要給予有效的藥物來行輔助治療[2-3]。曲美他嗪作為一種新型的抗心肌缺血性藥物，通過對線粒體長鏈3酮酰酯輔酶A硫解酶的直接抑制，將以脂肪酸代謝為主要的心肌能量代謝變?yōu)槠咸烟茄趸?，進(jìn)而保護(hù)心肌細(xì)胞[4-5]。而泛醌是主要存留在生物體中的一種化合物，由于其存在不同數(shù)目的側(cè)鏈異戊烯，再加之人體中的輔酶含量多數(shù)是以10為單位，故又將其稱之為輔酶Q10。泛醌在人體的呼吸鏈中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，不僅影響電子的傳遞，也對質(zhì)子的位移產(chǎn)生作用，最終促進(jìn)細(xì)胞代謝并改善呼吸。目前，關(guān)于酒精性心肌病的治療，多集中在其臨床體征上，對其聯(lián)合用藥下的心室功能及運(yùn)動(dòng)耐量的研究報(bào)道不多。本研究通過對酒精性心肌病患者使用曲美他嗪聯(lián)合泛醌治療，以期為該病更好的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年2月～2016年2月浙江省杭州市西溪醫(yī)院收治的酒精性心肌病患者114例作為研究對象。所有患者均已被確診為酒精性心肌病，并伴有不同程度的心力衰竭、心律失常等臨床表現(xiàn)，心功能Ⅱ～Ⅲ級，均符合WHO與國際心臟病聯(lián)盟（LSFC）公布的診斷標(biāo)準(zhǔn)，超聲心動(dòng)圖示室壁薄、心臟擴(kuò)大、心肌彌漫性搏動(dòng)不強(qiáng)。所有研究對象均排除先天性心臟病、病毒性心肌炎、冠心病及其他各種病因明確的器質(zhì)性心臟疾病，且患者知情同意，并通過醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審批。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為聯(lián)合組與對照組。聯(lián)合組57例，其中男30例，女27例；年齡27～42歲，平均（40.1±6.7）歲；飲酒史4～22年，平均（14.5±7.4）年；每日飲酒量64～1480 mL，平均（528.1±22.9）mL；病程18 d～17年，平均（5.1±1.0）年。對照組57例，其中男32例，女25例；年齡29～40歲，平均（38.5±7.2）歲；飲酒史5～24年，平均（16.1±5.8）年；每日飲酒量67～1500 mL，平均（507.3±18.5）mL；病程22 d～15年，平均（6.0±0.1）年。兩組研究對象的性別、年齡、飲酒史、每日飲酒量、病程等基本資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有病例納入實(shí)驗(yàn)后均進(jìn)行戒酒、限煙、合理飲食及規(guī)律作息、補(bǔ)充維生素及微量元素等基礎(chǔ)治療。對照組給予一般治療，應(yīng)用洋地黃制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）及β受體阻滯劑等常規(guī)方法，觀察患者的血壓和心律，其中曲美他嗪[施維雅（天津）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20165167，20 mg/片]，每次20 mg，每天3次，飯前服用。聯(lián)合組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用輔酶Q10膠囊（上海信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H20169132，10 mg/粒），每次10 mg，每天3次，飯后服用。兩組均治療3個(gè)月。隨訪60 d。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察兩組心電圖療效、血漿腦鈉肽水平、心室功能（左心室舒張末內(nèi)徑、左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室短軸縮短率）、6 min步行試驗(yàn)的變化情況和心肌酶指標(biāo)改變情況。

1.3.1 心電圖療效 心電圖療效標(biāo)準(zhǔn)[6]，顯效：心電圖基本正常，無心律失常，T波改變，ST段壓低≤0.05 mV；有效：ST壓低較前回升≥0.05 mV，陣發(fā)性房顫消失或心室律在70～90次/min，偶發(fā)房早或室早，心律基本正常；無效：ST段壓低≥0.1 mV，頻發(fā)早搏，新發(fā)持續(xù)性房顫及各種惡性心律失常。

1.3.2 腦鈉肽及心室功能 采用免疫放射法測定腦鈉肽水平。采用超聲心動(dòng)診斷儀檢測左心室舒張末內(nèi)徑、左心室射血分?jǐn)?shù)。左室短軸縮短率是左心室收縮功能指標(biāo)參數(shù)，若左室短軸縮短率≥25%為左心室收縮功能正常，若左室短軸縮短率<25%為左心室收縮功能受損。

1.3.3 6 min步行試驗(yàn) 具體方法：選擇每一患者的每次試驗(yàn)在一天中的相同時(shí)間進(jìn)行。試驗(yàn)開始前，患者在起點(diǎn)靜坐20 min，核查有無禁忌證，向患者介紹試驗(yàn)過程，填寫記錄表?；颊咭酝黄鸩骄€出發(fā)，開始行走的同時(shí)即啟動(dòng)計(jì)時(shí)器。行走中禁止交談或跑跳，并盡自己體能往返行走，折返處不停留。監(jiān)測人員每2分鐘報(bào)一次時(shí)，并記錄患者可能發(fā)生的氣促、胸痛等不良體征表現(xiàn)。結(jié)束時(shí)標(biāo)記好停止的地點(diǎn)，記下計(jì)數(shù)器記錄的圈數(shù)，統(tǒng)計(jì)患者總步行距離。將患者步行的距離劃為4個(gè)等級：Ⅰ級<300 m，Ⅱ級為300～<375 m，Ⅲ級為375～<450 m，Ⅳ級≥450 m。級別越低心肺功能越差。達(dá)到3級與4級者，說明心肺功能接近或已達(dá)到正常[7-8]。

1.3.4 心肌酶 檢測兩組患者乳酸脫氫酶（速率法）、肌酸激酶（速率法）、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（比色法）、肌酸激酶同工酶（瓊脂糖凝膠電泳法）、肌鈣蛋白I（雙抗體夾心免疫法）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 18.0對實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，治療前后自身比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，單向有序的等級資料采用Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組酒精性心肌病患者心電圖療效比較

經(jīng)Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)顯示，兩組心電圖療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z = 6.548，P < 0.05）。見表1。

2.3 兩組酒精性心肌病患者心肌酶指標(biāo)改變情況比較

治療后，兩組乳酸脫氫酶、肌酸激酶、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白I均較治療前顯著下降，且聯(lián)合組較對照組下降更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

3 討論

臨床資料顯示，酒精性心肌病往往是因?yàn)榛颊叽嬖陂L期大量飲酒史而導(dǎo)致的以心力衰竭、心律失常、心功能不全等為主要特征的非缺血性擴(kuò)張型心肌病，屬于繼發(fā)性心肌病的一種，患者多以男性為主[9-10]。酒精導(dǎo)致患者機(jī)體心肌損害的機(jī)制目前尚未完全明晰，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為可能是通過多個(gè)環(huán)節(jié)共同損害心肌的結(jié)構(gòu)和功能，進(jìn)而激活多種神經(jīng)體液系統(tǒng)[11-12]，如交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)等，介導(dǎo)心室重塑，進(jìn)而出現(xiàn)心臟擴(kuò)大和心力衰竭現(xiàn)象。

隨著社會(huì)的不斷進(jìn)步及發(fā)展，現(xiàn)代生活節(jié)奏及生活方式的不斷變化，該病的發(fā)病率也不斷攀升。酒精對機(jī)體的心肌細(xì)胞的毒害作用較為直接，同時(shí)心肌細(xì)胞膜的完整性也會(huì)受到破壞，損傷嚴(yán)重。另外，由于長期飲酒，很可能出現(xiàn)繼發(fā)性營養(yǎng)障礙，使得某些營養(yǎng)物質(zhì)和微量元素嚴(yán)重缺乏，機(jī)體的營養(yǎng)平衡也會(huì)受到不同程度的影響，再加之過量的酒精及其毒性代謝產(chǎn)物，尤其是乙醛，加劇心臟損害。常規(guī)預(yù)防酒精性心肌病的方法為戒酒、戒煙，嚴(yán)重者需在此基礎(chǔ)上進(jìn)行藥物治療。目前臨床上用于治療酒精性心肌病的常規(guī)藥物往往不能達(dá)到很好的療效。因此本研究通過對患者進(jìn)行曲美他嗪聯(lián)合泛醌治療，以期尋找到一種安全、有效的治療方法。

本研究結(jié)果顯示，兩組心電圖改善情況、心室功能相關(guān)指標(biāo)、運(yùn)動(dòng)耐量情況及心肌酶指標(biāo)的改變均有差異，提示，聯(lián)合用藥效果較好。已有基礎(chǔ)研究顯示，酒精及其代謝產(chǎn)物乙醛通過影響細(xì)胞內(nèi)Ca2+的結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)、心肌收縮蛋白合成和信號傳導(dǎo)、線粒體呼吸等細(xì)胞器功能等途徑來干擾細(xì)胞器和生物膜功能，包括降低Ca2+通道敏感度，進(jìn)而影響興奮、減慢心肌收縮力[13-15]。本研究所用的曲美他嗪可抑制游離脂肪酸代謝，使得產(chǎn)能主要以葡萄糖代謝為主要方式，在冠狀動(dòng)脈病變、心肌供氧不足時(shí)，提高氧的利用率，達(dá)到緩解或改善心肌缺血癥狀的目的[16]。同時(shí)利用減少細(xì)胞內(nèi)H+、Ca2+的超載，提高乳酸的利用率，減少并抑制細(xì)胞酮體的產(chǎn)生，有效緩解缺氧所致的細(xì)胞酸中毒，保護(hù)心肌細(xì)胞。在實(shí)驗(yàn)性心肌缺血?jiǎng)游锬Ｐ椭校浪嚎商岣邉?dòng)物心肌收縮力，縮小梗死面積；減少中性粒細(xì)胞堆積，維持線粒體的正常功能，減少心肌細(xì)胞內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生，抑制自由基對心肌細(xì)胞的損害，增強(qiáng)心肌細(xì)胞對低氧應(yīng)激的耐受力；抑制細(xì)胞內(nèi)pH值和ATP的降低[17]。泛醌作為一類脂溶性醌類化合物，其可接受一個(gè)e和一個(gè)H+還原成半醌式[18-20]；再接受一個(gè)e和一個(gè)H+還原成二氫泛醌。兩者連用，起到了很好的配合作用，泛醌對H+的影響促進(jìn)了曲美他嗪的效果。

綜上所述，曲美他嗪聯(lián)合泛醌治療酒精性心肌病患者能促進(jìn)心肌代謝及心肌能量的產(chǎn)生，減輕心臟工作負(fù)荷，降低心肌耗氧量，顯著改善心室功能及運(yùn)動(dòng)耐量，效果明顯，值得推廣。

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