梁 羽，謝建平，溫琥玲，楊耀午，曹齡之，仇文杰(.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院超聲科，四川 成都 6007；.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，四川 南充 63700)

FOXE1基因單核苷酸多態(tài)性與甲狀腺乳頭狀癌臨床易感的相關(guān)性研究

梁 羽1，謝建平2，溫琥玲2，楊耀午2，曹齡之2，仇文杰2
(1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院超聲科，四川 成都 610072；2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，四川 南充 63700)

目的 探討四川南充地區(qū)漢族人群中FOXE1基因單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNP)與甲狀腺乳頭癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)臨床易感的關(guān)系。方法 選取150例PTC患者與180例漢族正常人群。以FOXE1基因 rs535522715、rs111482243、rs965513、rs1867277、rs1867278、rs531484350、rs549601899位點(diǎn)作為遺傳標(biāo)記，用基因測(cè)序法檢測(cè)FOXE1基因單核苷酸多態(tài)性。結(jié)果 FOXE1基因rs535522715、rs111482243、rs531484350、rs549601899在甲狀腺乳頭狀癌組及正常人群組均未檢測(cè)出突變。與正常人群組的比較，甲狀腺乳頭狀癌組rs1867278等位基因及基因型頻率組間分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，rs965513、rs1867277等位基因及基因分型頻率組間分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，且rs1867278在甲狀腺乳頭狀癌組攜帶C等位基因風(fēng)險(xiǎn)是正常人群組的1.92倍(OR=1.92，95%CI=1.244～2.969，P= 0.003)。結(jié)論 FOXE1基因rs1867278與甲狀腺乳頭狀癌的臨床易感性具有相關(guān)性，rs1867278位點(diǎn)C等位基因是甲狀腺乳頭狀癌的風(fēng)險(xiǎn)等位基因。

甲狀腺乳頭狀癌；FOXE1基因；單核苷酸多態(tài)性；相關(guān)性

甲狀腺癌(thyroid carcinoma，TC)是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見(jiàn)惡性腫瘤之一。目前，全世界TC發(fā)病率處于逐步上升趨勢(shì)，女性發(fā)病率高于男性，城市發(fā)病率高于農(nóng)村，沿海地區(qū)高于內(nèi)陸地區(qū)，而且趨向年輕化發(fā)展[1]；不同地域、不同種族發(fā)病病理類(lèi)型及發(fā)病年齡存有差異[2]；但是TC的死亡率很低，最近幾年未見(jiàn)明顯波動(dòng)[3]。研究表明TC發(fā)生為多基因、多因素共同作用，但具體確切病因未明。近年來(lái)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，由FOXE1基因編碼甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子2與甲狀腺乳頭狀癌(PTC)臨床易感具有相關(guān)性[4]，但單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNP)易受人種、地域、飲食文化等多方面差異影響，在四川南充地區(qū)的漢族人種中是否具有類(lèi)似效應(yīng)，將是本研究探討的內(nèi)容，為進(jìn)一步深入研究、治療、預(yù)防TC提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料 收集2013年11月至2015年3月川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科經(jīng)病理診斷明確且首次131I清除甲狀腺殘留組織前的PTC患者的血液樣本為甲狀腺乳頭狀癌組(PTC組)共150例，其中女117例，男33例。收集我院體檢中心體檢健康者血液樣本185例為正常人群組(NC組)，其中女145例，男40例。由于用兩種不同引物擴(kuò)增出兩條不同的基因片段，rs535522715、rs111482243、rs965513三個(gè)SNP位點(diǎn)與rs1867277、rs1867278、rs531484350、rs549601899四個(gè)SNP位點(diǎn)分別屬于FOXE1基因的兩條基因片段上，各基因片段擴(kuò)增成功率有所不同，因此分為兩大類(lèi)數(shù)據(jù)。見(jiàn)表1。

表1 不同SNP位點(diǎn)兩組一般資料比較 (n)

1.2 方法

1.2.1 血液全基因組DNA提取 血液基因組DNA提取試劑盒(DP319)購(gòu)自天根生化科技(北京)有限公司。所提取的DNA經(jīng)凝膠電泳檢測(cè)合格后，置-20 ℃冰箱凍存?zhèn)溆谩?/p>

1.2.2 引物設(shè)計(jì) 由Primer 5.0引物設(shè)計(jì)軟件設(shè)計(jì)，由上海生工生物工程技術(shù)服務(wù)有限公司合成，詳見(jiàn)表2、表3。

表2 不同SNP 位點(diǎn)的引物DNA序列、退火溫度、擴(kuò)增長(zhǎng)度

表3 SNP 位點(diǎn)的引物DNA序列、退火溫度、擴(kuò)增長(zhǎng)度

1.2.3 PCR 擴(kuò)增 25.0 μl反應(yīng)體系包括DNA模板2.0 μl，上下游引物各1.0 μl，2 ×Master Mix (含染料)11.0 μl，滅菌水10.0 μL。PCR擴(kuò)增反應(yīng)采用型號(hào)C1000TMThermal cycler(美國(guó)Bio-Rad公司)擴(kuò)增儀。反應(yīng)流程：95°預(yù)變性，4 min；進(jìn)入循環(huán)：變性94°，50 s；退火溫度，35 s；延伸72 ℃，35 s；共35個(gè)循環(huán)。終末延伸72 ℃，5 min。取PCR產(chǎn)物6 μL在含G0LDVIEW染色液的1.0%瓊脂糖凝膠電泳，以90 V電壓電泳25 min后，將凝膠置于凝膠成像系統(tǒng)(美國(guó)Bio-Rad公司)中觀察結(jié)果，觀察擴(kuò)增是否成功。

1.3 PCR擴(kuò)增產(chǎn)物基因測(cè)序 將合格的PCR擴(kuò)增產(chǎn)物寄至上海生工生物工程股份有限公司進(jìn)行雙向引物測(cè)序，測(cè)序結(jié)果由專(zhuān)用Chromas看圖軟件分析，并通過(guò)BLAST 基因服務(wù)站進(jìn)行同源性對(duì)比分析，判斷突變結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。用擬合優(yōu)度卡方檢驗(yàn)驗(yàn)證SNP的基因型分布頻率是否符合哈迪-溫伯格(Hardy-Weinberg Law)遺傳定律；計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PCR產(chǎn)物擴(kuò)增電泳結(jié)果rs535522715、rs111482243、rs965513擴(kuò)增目的片段420 bp；rs1867277、rs1867278、rs531484350、rs549601899擴(kuò)增目的片段465 bp。擴(kuò)增成功基因條帶見(jiàn)圖1、圖2。

圖1 rs535522715、rs111482243、rs965513擴(kuò)增目的片段

圖2 rs1867277、rs1867278、rs531484350、rs549601899擴(kuò)增目的片段

2.2 FOXE1基因型分析①FOXE1基因rs535522715g/G、rs1114822 43T/T、rs531484350A/A、rs549601899g/G在甲狀腺乳頭狀癌組及正常人群組均未檢測(cè)出突變。②FOXE1基因rs965513A/G位點(diǎn)突變模式是G→A，測(cè)序圖見(jiàn)圖3。③FOXE1基因rs1867277 A/G位點(diǎn)突變模式是G→A，測(cè)序圖見(jiàn)圖4。④FOXE1基因rs1867278 A/C位點(diǎn)突變模式是C→A，測(cè)序圖見(jiàn)圖5。

2.3 FOXE1基因與甲狀腺乳頭狀癌的臨床易感相關(guān)性分析 與正常人群組的比較，rs1867278等位基因及基因型頻率在組間分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，rs965513、rs1867277等位基因及基因分型頻率在組間分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，且rs1867278在甲狀腺乳頭狀癌組攜帶C等位基因風(fēng)險(xiǎn)是正常人群組的1.92倍(OR=1.92，95%CI=1.244～2.969，P= 0.003)，見(jiàn)表4與表5。

圖3 rs965513測(cè)序圖 a：未突變(G/G)，黑色單峰(黑色箭頭)； b：突變(A/G)，綠色與黑色雜峰(紅色箭頭)

圖4 rs1867277測(cè)序圖 a：未突變(G/G)，黑色單峰(黑色箭頭)； b：突變(A/G)，綠色與黑色雜峰(紅色箭頭)

圖5 rs1867278測(cè)序圖 a：未突變(C/C)，藍(lán)色單峰(黑色箭頭)； b：突變(A/A)，綠色單峰(紅色箭頭)

組別rs965513AAAGGGrs1867277AAAGGGrs1867278AAACCCPTC組3241236693669366NC組4301466664896213χ20 0491 4329 029P0 9760 4890 011

表5 三個(gè)SNP位點(diǎn)的等位基因比較

3 討論

FOXE1基因位于染色體9q22，大小約3461 bp，只有一個(gè)外顯子，其編碼蛋白FOXE1轉(zhuǎn)錄因子屬于Fox轉(zhuǎn)錄因子家族之一，廣泛存在于生物界，在人體中主要表達(dá)于甲狀腺組織與睪丸組織。FOXEl轉(zhuǎn)錄因子參與DNA依賴(lài)轉(zhuǎn)錄調(diào)控、RNA聚合酶II啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄和RNA聚合酶II啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄負(fù)調(diào)控等一系列生物過(guò)程[5]，對(duì)維持FOXE1基因的轉(zhuǎn)錄、翻譯均有重要調(diào)節(jié)作用。而FOXE1基因主要通過(guò)基因突變、異常甲基化及基因多態(tài)性等三種方式改變導(dǎo)致FOXE1轉(zhuǎn)錄因子改變，從而影響人類(lèi)的胚胎發(fā)育、細(xì)胞的生長(zhǎng)分化及腫瘤發(fā)生。

目前，SNP作為第三代遺傳標(biāo)志，人體許多表型差異、對(duì)藥物敏感差異、疾病的易感性等都可能與之相關(guān)。而在TC眾多危險(xiǎn)因素中，F(xiàn)OXE1基因的SNP已經(jīng)很明確在TC致病過(guò)程中發(fā)揮重要作用[6]。國(guó)外在冰島最先發(fā)現(xiàn)FOXE1 基因rs965513與歐洲人患TC的風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)，此位點(diǎn)突變者約比非突變者高出約5.7倍TC患病風(fēng)險(xiǎn)[7]。隨后，國(guó)外又發(fā)現(xiàn)FOXE1基因rs1867277位點(diǎn)同樣是甲狀腺癌致病位點(diǎn)，然而基因單核苷酸多態(tài)性與輻射劑量似乎作為獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素增加TC的易感[8]。然而，F(xiàn)OXE1基因片段上SNP位點(diǎn)還有許多，SNP位點(diǎn)受到地域、種族、氣候、電離輻射、病毒、飲食文化、個(gè)人生活習(xí)慣等差異因素影響，在我國(guó)這種差異因素對(duì)甲狀腺癌易感風(fēng)險(xiǎn)的影響程度同樣存有差異，這就造成了本次研究的甲狀腺癌中最常見(jiàn)的甲狀腺乳頭狀癌的結(jié)果略和國(guó)際研究結(jié)果產(chǎn)生偏差。

本研究初步探索了四川南充地區(qū)漢族人種中FOXE1基因各SNP位點(diǎn)等位基因及基因分型的分布頻率。如FOXE1 基因rs1867278基因分型頻率為A/A(71.4%)、A/C(24.7%)、C/C(3.9%)，等位基因頻率為A(83.8%)、C(16.2%)，這與北方吉林地區(qū)李鴻博[9]檢測(cè)的FOXE1 rs1867278基因分型頻率為A/A(74.5%)、A/C(23.8%)、C/C(1.7%)，等位基因頻率為A(86.4%)、C(13.6%)略產(chǎn)生了差異。但這也對(duì)FOXE1基因 rs1867278在我國(guó)的基因分型頻率有了大致了解，為評(píng)估PTC的患病風(fēng)險(xiǎn)提供了有效數(shù)據(jù)。本研究檢測(cè)到FOXE1基因rs1867278與PTC臨床易感存在顯著的相關(guān)性(P< 0.05)，而rs965513、rs1867277兩TC風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)與PTC未檢測(cè)到相關(guān)性(P> 0.05)。鑒于本次研究樣本量所限，在四川南充漢族人種中，rs1867278位點(diǎn)是否可用來(lái)評(píng)估PTC易感風(fēng)險(xiǎn)，還需繼續(xù)探索，同樣對(duì)于rs965513、rs1867277兩位點(diǎn)也不能完全排除其對(duì)PTC易感風(fēng)險(xiǎn)的影響。

國(guó)外研究認(rèn)為FOXE1基因rs965513、rs1867277與PTC有相關(guān)性，而此次研究未體現(xiàn)其相關(guān)性。其原因可能是：①SNP受地域、種族、生活環(huán)境等差異因素影響。如在歐洲葡萄牙，Tomaz等[10]研究認(rèn)為rs965513、rs1867277變異位點(diǎn)在增加葡萄牙人家族性及散發(fā)性甲狀腺非髓質(zhì)癌易感性上有強(qiáng)烈的相關(guān)，F(xiàn)OXE1基因突變與PTC發(fā)病存在關(guān)聯(lián)。而在日本，Matsuse等[11]認(rèn)為rs965513明顯增加日本人患PPTC的風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)OXE1基因SNP與BRAF基因v600e狀態(tài)沒(méi)有明確關(guān)聯(lián)，rs1867277并未與PTC發(fā)病相關(guān)。并且，個(gè)人所受輻射劑量的高低對(duì)NKX2-1基因rs944289位點(diǎn)易感PTC同樣存有差異[12]，并未提到FOXE1基因的SNP與個(gè)人輻射劑量也對(duì)PTC發(fā)生產(chǎn)生聯(lián)系。②PTC致病危險(xiǎn)因素復(fù)雜多樣，存在相互因素協(xié)同作用。如我國(guó)朱曉娥等[13]研究認(rèn)為在放射性環(huán)境下，rs965513與中國(guó)人PTC發(fā)病有關(guān)，rs1867277是甲狀腺癌形成的易感因素之一。而英國(guó)Jones等[14]研究認(rèn)為rs965513、rs1867277、rs944289、rs6983267 協(xié)同作用與PTC易感有重大關(guān)聯(lián)，rs965513在PTC形成過(guò)程中起主導(dǎo)作用。我國(guó)蔣永新等[15]則發(fā)現(xiàn)FOXE1基因另一個(gè)SNP位點(diǎn)rs944289多態(tài)性中的T等位基因可能是PTC易感且轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。然在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[16]表明：適量FOXE1因子是維持甲狀腺正常結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)鍵因素，F(xiàn)OXE1因子不直接參與PTC致癌過(guò)程，但過(guò)度表達(dá)會(huì)引起小鼠患結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。③研究樣本量局限。SNP在大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)上的結(jié)果才準(zhǔn)確可靠[17]，需隨機(jī)擴(kuò)大樣本量范圍才能最真實(shí)反映四川南充地區(qū)FOXE1基因SNP分布特征。

此外，F(xiàn)OXE1基因在PTC致病過(guò)程中的作用機(jī)制，多數(shù)研究[18，19]認(rèn)為對(duì)PTC的侵襲轉(zhuǎn)移肯定起一定作用，更多是與PAX-8、NKX2等基因協(xié)同作用，F(xiàn)OXE1基因并不是主要致癌基因。若單一特異性沉默F(xiàn)OXE1基因，則可能通過(guò)PTC細(xì)胞株TPC-1細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化增強(qiáng)PTC細(xì)胞的侵襲潛能[20]。同時(shí)，F(xiàn)OXE1基因異常甲基化是另一致癌原因，在PTC中是低甲基化、高表達(dá)的異常表達(dá)模式，F(xiàn)OXE1啟動(dòng)子區(qū)域高甲基化則是PTC的一個(gè)保護(hù)因素[21]。FOXE1基因rs965513位點(diǎn)突變是由遠(yuǎn)范圍內(nèi)的至少3種增強(qiáng)子元件調(diào)控失調(diào)引起[22]；這3種增強(qiáng)元件至少包含rs7864322、rs12352658、rs7847449、rs10759944這四個(gè)位點(diǎn)。因此，F(xiàn)OXE1基因?qū)TC致病機(jī)制應(yīng)該是多SNP位點(diǎn)聯(lián)合作用，同樣需要聯(lián)合其它相關(guān)基因做全基因組關(guān)聯(lián)研究才能獲得PTC確切的分子生物學(xué)致病機(jī)制。

綜上所述，F(xiàn)OXE1基因rs1867278與PTC的臨床易感性具有相關(guān)性，rs1867278位點(diǎn)C等位基因是PTC的風(fēng)險(xiǎn)等位基因。FOXE1基因 rs535522715、rs111482243、rs965513、rs1867277、rs531484350、rs549601899位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性在本研究中與PTC臨床易感可能不存在明顯的相關(guān)性。但FOXE1基因rs965513、rs1867277兩位點(diǎn)在PTC的患病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、致癌機(jī)制、病理特征等方面的作用需要進(jìn)一步探索印證。

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Association of single nucleotide polymorphism of FOXE1 gene with clinical susceptibility of papillary thyroid carcinoma

LIANGYu1，XIEJian-ping2，WENHu-ling2，YANGYao-wu2，CAOLing-zhi2，QIUWen-jie2
(1.DepartmentofUltrasound，SichuanProvincialPeople’sHospital，Chengdu610072，China； 2.DepartmentofNuclearMedicine，TheAffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege，Nanchong637000，China)

Objective To investigate the correlation between FOXE1 single nucleotide polymorphisms (SNP) and papillary thyroid carcinoma (PTC) in a Han population of Sichuan Nanchong area.Methods A case control study was used to select 150 cases of papillary thyroid carcinoma and 180 cases of normal subjects of Han nationality.The rs535522715，rs111482243，rs965513，rs1867277，rs1867278，rs531484350 and rs549601899 loci of FOXE1 gene were used as genetic markers.The gene sequencing method was used to detect FOXE1 gene SNP.Results No mutation in FOXE1 gene at rs535522715，rs111482243，rs531484350 and rs549601899 loci was found in the carcinoma group or the normal group.Frequency distribution of rs1867278 allele in the carcinoma group was different from the control group (P< 0.05) while frequency distribution of rs965513 and rs1867277 alleles was not significant between the two groups (P> 0.05).Moreover，gene risk of rs1867278 in the carcinoma group carrying 'C' was 1.92 times as high as that of the normal group (OR=1.92，95%CI=1.244 ～ 2.969，P = 0.003).Conclusion FOXE1 gene rs1867278 is associated with the clinical susceptibility of papillary thyroid carcinoma，and the "C" allele of the rs1867278 locus is a risk allele for this type of carcinoma.

Papillary thyroid carcinoma； FOXE1 gene； Single nucleotide polymorphism； Correlation

R736.1；R394.3

A

1672-6170(2017)02-0029-05

2016-06-15；

2016-11-25)