王四美+張?jiān)P+陸燕芬+奚佳銘+王春梅+王曼+陳育才

摘要：目的 探討生酮飲食療法治療線粒體腦肌?。∕ELAS）的臨床療效，提高臨床醫(yī)生對生酮飲食及線粒體疾病的認(rèn)識。方法 本文對2例明確診斷為線粒體腦肌病（MELAS）伴有癲癇的患兒進(jìn)行生酮飲食并隨訪，對比生酮飲食前后患兒的臨床癥狀、頭顱影像學(xué)、腦電圖等方面的臨床變化，并分析生酮飲食對改善線粒體腦肌病臨床癥狀的作用機(jī)制。結(jié)果 1例MELAS患兒臨床乳酸持續(xù)升高、反復(fù)發(fā)作性頭痛伴嘔吐、癲癇發(fā)作、影像學(xué)監(jiān)測出現(xiàn)新的病灶。經(jīng)過生酮飲食1月后，頭痛嘔吐癥狀消失，乳酸恢復(fù)正常，影像學(xué)未見明顯改善。另1例MELAS患兒臨床反復(fù)抽搐發(fā)作，生酮10個(gè)月，無抽搐發(fā)作，影響學(xué)提示顱內(nèi)異常信號影較前明顯縮小。結(jié)論 生酮飲食可以作為治療線粒體病的輔助治療的方法，是安全有效的，尤其是降低血乳酸水平及減少臨床的抽搐發(fā)作。

關(guān)鍵詞：生酮飲食；線粒體；線粒體腦肌??；兒童

線粒體廣泛存在于生物體細(xì)胞內(nèi)， 它通過呼吸鏈酶系統(tǒng)、氧化磷酸化酶系統(tǒng)及三羧酸循環(huán)酶系統(tǒng)進(jìn)行生物氧化，產(chǎn)生三磷酸腺苷（ATP），是人體能量的主要來源。線粒體疾病的臨床表現(xiàn)多種多樣，常伴有癲癇發(fā)作，多見于兒童。在報(bào)道的確診的線粒體病患者中，癲癇的發(fā)生率為35%～60%[1]。MELAS是線粒體腦肌病的一個(gè)亞型，其臨床特征是肌病、腦病、乳酸血癥和卒中樣發(fā)作，癲癇為主要臨床表現(xiàn)，包括局灶性或全身性發(fā)作[2]。MELAS的治療效果不理想，目前主要是對癥處理，給以抗癲癇藥物、抗氧化劑、呼吸鏈因子、維生素及生酮飲食等。生酮飲食療法由于通過脂肪酸分解代謝途徑提供能量，理論上可以用于MELAS 患者的治療，國外有1例報(bào)道[3]，國內(nèi)還沒有相關(guān)的資料，我們治療了兩位患者，取得一定的效果。臨床隨訪發(fā)現(xiàn)生酮飲食不僅能良好的控制該病的癲癇癥狀的發(fā)作，而且對緩解頭痛、降低體內(nèi)乳酸也有很大幫助。

1臨床資料

病例1：男孩，8歲，反復(fù)抽搐、頭痛、嘔吐1年余，抽搐表現(xiàn)為雙眼向右凝視，右側(cè)肢體屈曲強(qiáng)直抽動，口唇發(fā)紺，無大小便失禁，持續(xù)1 min左右緩解，每次病程抽搐數(shù)次，每月均有發(fā)作，頭痛為隱痛，右側(cè)顳區(qū)為主，入睡后緩解，伴有反復(fù)嘔吐，非噴射性，胃內(nèi)容物。查體左側(cè)肢體肌力，肌張力略低，神經(jīng)病理反射征（-），多次查血乳酸波動在5.1～9.0 mmol/L之間，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶29～513 U/L，尿氣相質(zhì)譜示乳酸尿癥，頭顱MRI增強(qiáng)示右側(cè)顳枕頂部大片異常信號；MRS示病變區(qū)出現(xiàn)乳酸峰。動態(tài)腦電圖示見較多量3-5Hzδ、θ活動短段發(fā)放，未見癇樣波發(fā)放。2014年8月1日起口服奧卡西平抗癲癇治療，效果不佳。2015年8月我院診斷為線粒體腦肌病（MELAS）、癲癇（繼發(fā)性、局灶性）、肝功能損傷。2016年3月底開始生酮飲食至今，因患兒臨床有嘔吐癥狀，故起始飲食以2：1比例，并逐漸調(diào)整至4：1，飲食包括奶、餅干、罐頭，外加青菜魚配餐，患兒血酮維持在2～3 mmol/L，血糖水平維持5.0 mmol/L左右，除偶爾有腹痛外無其他不適，臨床隨訪發(fā)現(xiàn)生酮飲食1個(gè)月后血乳酸降至正常范圍2.15 mmol/L且維持至今，頭痛嘔吐癥狀逐漸緩解并消失，無抽搐發(fā)作，MRI復(fù)查見新發(fā)小病灶，見圖1，圖2。左側(cè)肢體肌力無明顯改變，腦電圖改善尚不明顯，學(xué)習(xí)及與人交流能力較前好轉(zhuǎn)。

病例2： 女孩，12歲，反復(fù)無熱抽搐10月余，抽搐表現(xiàn)多樣，時(shí)為左側(cè)口角伴左側(cè)頭眼及上肢持續(xù)抽動，時(shí)為右側(cè)口角伴右側(cè)頭眼及上肢持續(xù)抽動，發(fā)作時(shí)呼之可應(yīng)，持續(xù)1～2 min緩解，緩解后口齒不清，每天10余次，痙后伴同側(cè)肢體運(yùn)動不良，無頭痛，無嘔吐等癥狀。2015年1月診斷為線粒體腦肌?。∕ELAS）、癲癇（繼發(fā)性、局灶型）。查體無特殊。血乳酸、肝腎功能正常，MRI增強(qiáng)示顱內(nèi)腦回多發(fā)異常信號，雙側(cè)側(cè)腦室增大。腦電圖示兩側(cè)有大量高幅θ波、a波持續(xù)性發(fā)放，兩前部明顯。2015年8月底開始奧卡西平抗癲癇治療，抽搐發(fā)作基本控制。2015年10月起開始嘗試生酮飲食，以3：1飲食比例開始偶有嘔吐或腹痛癥狀，予以對癥處理后好轉(zhuǎn)，后經(jīng)過營養(yǎng)師的精細(xì)調(diào)節(jié)及指導(dǎo)，現(xiàn)患兒飲食比例為4：1，血酮水平在3 mmol/L左右，血糖水平維持4.9mmol/L左右，生酮至今無抽搐發(fā)作。2016年5月復(fù)查頭MRI示腦回異常信號較前明顯縮小。腦電圖仍以θ波為主。

對于MELAS綜合征的治療，目前以控制臨床癥狀和預(yù)防腦卒中樣發(fā)作為目的，主要提供氧化呼吸鏈的輔酶， 促進(jìn)能量代謝。然而這些效果都不理想，生酮飲食提供一種新的輔助手段。在日常飲食條件下，機(jī)體攝入碳水化合物轉(zhuǎn)化為葡萄糖，葡萄糖進(jìn)入氧化磷酸化途徑生成ATP來維持生命活動。低糖攝入條件下（如饑餓、高脂肪飲食），機(jī)體通過脂肪水解供能：脂肪酸在肝臟中通過β氧化生成酮體：乙酰乙酸、β- 羥丁酸和丙酮酸，這些物質(zhì)被轉(zhuǎn)運(yùn)到其他組織器官中代替葡萄糖作為ATP 的來源[4-5]。由于生酮飲食以脂肪取代碳水化合物作為主要供能物質(zhì)，脂肪酸B-氧化作為機(jī)體主要的代謝途徑，直接產(chǎn)生酮體，并可使脂肪酸升高以及糖酵解減少等全身性變化。理論上對有氧葡萄糖氧化受損的如MELAS的患者，酮體可提供替代能量供應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其它組織，典型例子是生酮飲食已經(jīng)被建議為治療丙酮酸脫氫酶缺乏、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1 缺乏綜合癥引起的臨床癥狀[6]。

已經(jīng)有證據(jù)支持生酮飲食可用于伴有線粒體呼吸鏈復(fù)合物缺陷癲癇的患者，Kang 等最近研究了生酮飲食對線粒體呼吸鏈復(fù)合物缺陷伴難治性癲癇的療效和安全性，研究發(fā)現(xiàn)14例患者長期生酮飲食后，7例患者在開始使用生酮飲食后驚厥癥狀消失，3例患者未再復(fù)發(fā)。1例患者發(fā)作頻率減少了90%、2例患者的發(fā)作頻率減少了50～90%；2例Leigh病患兒因治療效果不理想或合并癥而停止生酮飲食，最后作者的結(jié)論是生酮飲食對合并同時(shí)伴有線粒體呼吸鏈復(fù)合物缺陷頑固性癲癇是安全和有效的治療方法[7]。

生酮飲食治療MELAS 的機(jī)制目前尚不明確，推測可能同以下有關(guān)：①已經(jīng)發(fā)現(xiàn)生酮飲食可以導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)選擇而導(dǎo)致減少突變的DNA，從而改變呼吸呼吸鏈酶系統(tǒng)的功能[8]。因此，生酮飲食有可能可以選擇性增加患者好的線粒體DNA，減少突變的DNA。②通過對來自患者的誘導(dǎo)干細(xì)胞的模型或者3243突變的患者的骨骼肌和前腦皮層的研究，均闡明3243突變可以導(dǎo)致Complex I缺乏，生酮飲食可能由于增加脂肪酸的beta氧化，提高了NADH+H+： FADH2的比例，繞過缺乏的complexI，而促進(jìn)了電子鏈的轉(zhuǎn)運(yùn)，以達(dá)到改善線粒體的功能。 我們的兩例MELAS患者， 基因檢查均為3243A>G 突變，病例1雖然經(jīng)過半年的多種維生素及左旋精氨酸的治療，仍然反復(fù)出現(xiàn)發(fā)作性頭痛，癲癇控制效果差，卒中樣發(fā)作反復(fù)出現(xiàn)，乳酸持續(xù)高于正常，最后患者進(jìn)行生酮飲食1月后，頑固性癲癇得以控制，乳酸恢復(fù)正常，卒中樣發(fā)作不再出現(xiàn)，觀察3月后未再出現(xiàn)驚厥癥狀，患者目前可以正常上學(xué)。表明生酮飲食對MELAS病出現(xiàn)臨床癥狀有有效的輔助治療作用。病例1乳酸恢復(fù)正常，顯示酮體可能可以促進(jìn)乳酸的轉(zhuǎn)化，雖然機(jī)制尚不清楚，但是一個(gè)很重要的發(fā)現(xiàn)，需要進(jìn)一步的研究。

總結(jié)，從我們的經(jīng)驗(yàn)和國外的文獻(xiàn)報(bào)道，生酮飲食可以作為治療線粒體病的輔助治療的方法，是安全的，可以改善MELAS患兒的臨床癥狀，尤其是降低血乳酸水平及減少臨床的抽搐發(fā)作，但影像學(xué)的研究還需要進(jìn)一步隨訪觀察。這里必須強(qiáng)調(diào)的是我們目前只有兩例患者，雖然在治療中未發(fā)現(xiàn)明顯的副作用，但病例數(shù)太少，觀察時(shí)間不足為其缺點(diǎn)。

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