陳燏

【關(guān)鍵詞】 線粒體自噬；腫瘤

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.36.094

巨自噬（以下指自噬）是一個高度保守地自我降解地過程， 這個過程通過細(xì)胞質(zhì)的組分， 包括：細(xì)胞器、蛋白質(zhì)聚集物以及病原體。它們都是被初始的吞噬泡膜俘獲， 隨后緊接著和自噬小體、溶酶體融合進行降解[1， 2]。

細(xì)胞的自我吞噬有相當(dāng)多的降解形式， 它們對于細(xì)胞漿運載蛋白主要是非選擇性的， 靶向地自噬行為也選擇性地吞噬以及降解特異性的運載蛋白[3]。線粒體自噬是后者一個典型的例子， 它在自噬小體中參與選擇性地靶向線粒體的降解過程， 主要是通過和關(guān)鍵性的銜接蛋白進行相互作用， 這些蛋白位于生長過程中的吞噬泡上外部的線粒體膜（OMM）以及運載過程中的LC3。這些銜接蛋白主要包括BNIP3、NIX和FUNDC1[4]。另外， 還有作用于線粒體上的靶向性E3泛素化連接酶。

對一些參與到將線粒體靶定到自噬體上的調(diào)控分子以及分子的銜接蛋白功能進行劃分以后， 增長了對線粒體自噬如何激發(fā)以及執(zhí)行其功能的生物學(xué)行為的認(rèn)識。這些線粒體自噬的執(zhí)行者中， 最主要的是Parkin1和Pink1， 還有BNIP3和NIX， 它們都在促進線粒體自噬的過程中發(fā)揮不同的作用， 并且它們的活性互不影響[5]。然而目前對線粒體自噬相關(guān)的特異性分子了解還是相當(dāng)有限， 已經(jīng)很明確另外的一些分子（比如說Mul1和FUNDC1）可能成為未來研究的熱點。這里僅僅是初步地敘述一下線粒體自噬過程中的調(diào)控分子以及它們目前在腫瘤生成方面研究出來的作用。

1 Parkin和PINK1

PARK2（Parkin）和PARK6（PINK1）這兩者基因產(chǎn)物最早是在人類的帕金森疾病中鑒定出來的， 隨后科學(xué)家發(fā)現(xiàn)它們能夠促進線粒體的自噬過程， 因此在帕金森疾病的病因?qū)W中闡述了線粒體功能的紊亂[6]。PARK2主要的片段是定位于人類染色體6區(qū)斷臂2亞區(qū)5帶到6帶之間， 在乳腺癌、卵巢癌， 膀胱癌、肺癌以及其他腫瘤中高度缺失[7]。Parkin發(fā)揮抑制腫瘤生長功能， 在Parkin基因缺失的小鼠中， 如果給與輻射刺激， 小鼠極易生成淋巴瘤。Parkin的表達能夠增強氧化代謝的過程限制了腫瘤抑制基因P53下游的Warburg效應(yīng)。最有可能通過增強線粒體的整合， 這可能很好地解釋了Parkin作為腫瘤抑制分子的機制[3， 7]。作為FBX4環(huán)狀連接酶復(fù)合體的一個組分， 在腫瘤中Parkin通常也能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白D1， 細(xì)胞周期蛋白E和細(xì)胞周期蛋白激酶4表達水平， 這表明了除了在線粒體自噬過程中的作用， Parkin也能夠通過抑制細(xì)胞周期蛋白的水平來發(fā)揮它的抑癌基因的功能[3]。

2 BNIP3和NIX

在應(yīng)對缺氧的情況下， 線粒體自噬已經(jīng)逐漸成為一個關(guān)鍵性的適應(yīng)性應(yīng)答， 正如細(xì)胞可以降低線粒體的數(shù)量不僅僅能限制活性氧簇的產(chǎn)生， 而且可以最大效率地利用可使用的氧氣一樣[11]。在細(xì)胞促進缺氧誘導(dǎo)的線粒體自噬的過程中， 有兩個關(guān)鍵性的分子介質(zhì)：BNIP3和NIX。這兩個分子都是缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）靶定的基因， 盡管說由于氧含量下降， BNIP3比NIX以更快的速度和更大的量產(chǎn)生， 但是BNIP3和NIX的mRNA表達量對2個HIF反式激活的結(jié)構(gòu)域有不同的依賴性。BNIP3也在翻譯水平上受到RB、NF-KB、FOXO3、癌基因Ras和p53的調(diào)控， 同時NIX受到p53的調(diào)節(jié)[8]。它們在BNIP3的表達表現(xiàn)出了明顯不同的組織特異性， BNIP3主要表達在心臟、肝臟和肌肉中， 與此同時， NIX主要表達在造血組織中[9， 10]。相應(yīng)的， NIX在血紅細(xì)胞的生成、成熟過程中發(fā)揮關(guān)鍵性的作用， 它能夠促成熟紅細(xì)胞對線粒體的及時清除， BNIP3在骨骼肌和肝臟中參與調(diào)節(jié)線粒體的整合[8， 10]。

BNIP3與NIX也能與Rheb相互作用， Rheb是一個小的鳥苷三磷酸酶， 有效作用于mTOR的上游區(qū)域促進細(xì)胞生長。Rheb與BNIP3相互作用于BNIP3的跨膜區(qū)域， 與此同時Rheb只能與BNIP3二聚體在線粒體外膜起作用。相似地， Bcl-2和Bcl-XL與BNIP3綁定， Rheb綁定也需要BNIP3的30氨基端殘基序列， 這表明Bcl-2與Bcl-XL也可能調(diào)節(jié)BNIP3-Rheb的相互作用， 這個實驗也表明BNIP3被Rheb有效抑制可導(dǎo)致mTOR活性降低以及細(xì)胞生長減慢， 與BNIP3抑制腫瘤功能相符合[11， 12]。

BINP3和NIX都被認(rèn)為可以正向調(diào)節(jié)人類乳腺導(dǎo)管原位癌， 在人類侵襲性乳腺導(dǎo)管癌中BNIP3的RNA以及蛋白質(zhì)表達的缺失與癌細(xì)胞促增殖以及淋巴轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[13]。在其他癌癥中包括血液惡性腫瘤、肺癌、胃癌、胰腺癌以及肝癌， BINP3表達的后生沉默作為腫瘤侵襲和侵襲的標(biāo)志已經(jīng)被報道出來[14， 15]。然而， 后生沉默不可能是人類乳腺癌BNIP3沉默的機制。有趣的是， Tumorscape（Broad研究所， 劍橋， 馬薩諸塞州， 美國）表明BNIP3位于10q26.3位點上的7、14位的人類腫瘤具有重要的缺失， 包括在乳腺癌中改變膠質(zhì)瘤BNIP3中的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)， 并且在膠質(zhì)瘤、乳腺癌以及前列腺癌中也有報道[16]。與此同時， 在4T07正位乳腺腫瘤中敲除BINP3可促進腫瘤生長和侵襲。腫瘤的抑制功能也歸功于NIX， 盡管NIX與腫瘤的早期、晚期水平相關(guān)的重要性還未被區(qū)分。因此， 與Parkin相似， BNIP3與NIX似乎都起著抑制腫瘤的作用。

3 其他線粒體自噬調(diào)節(jié)器

線粒體解偶聯(lián)因子可修復(fù)NIX無效紅細(xì)胞中線粒體自噬的缺失， 表明選擇性線粒體自噬可被一個特定的途徑激活促進線粒體自噬滅活[17]。目前， 沒有證據(jù)表明任何BNPI3或者NIX需要活化的Parkin促進線粒體自噬。相反， 有一個報道證明BNPI3或者NIX可促進二乙嗪招募至線粒體。除了Parkin參與調(diào)節(jié)線粒體自噬， 還有線粒體E3泛素連接酶復(fù)合物， 另一個新的線粒體自噬機制涉及缺氧誘導(dǎo)線粒體外膜上的FUNDC1蛋白與FUNDC1上通過一個保守的LIR序列上的LC3自噬的相互作用[18]。類似的自噬接頭分子NBR1， 有酪氨酸殘基位于FUNDDC1上較常見的色氨酸的LIR序上的關(guān)鍵一號位。這使得FUNDC1-LC1的相互作用受其致瘤基因SRC1激酶活性的負(fù)性調(diào)控從而使得Y18上的FUNDC1磷酸化[18]。相反， 通過對絲氨酸上17的ULK-1磷酸化， 緊鄰Y18在FUNDdC1上LIR序列可促進FUNDC1與LC1的相互作用以及線粒體的更新。FUNDC1與NIX都可被缺氧誘導(dǎo)的microRNA抑制， 從而限制在缺氧條件下的線粒體自噬[19]?？傊?， 上述針對不同的壓力進行協(xié)同調(diào)節(jié)的機制以及它們?nèi)绾卧诎┌Y中調(diào)節(jié)的作用還需進一步研究。

4 小結(jié)

線粒體自噬是自噬過程中一種明顯不同的形式， 它涉及到在自噬小體中線粒體的選擇性降解。線粒體自噬中特異性的缺陷和人類腫瘤有著密切的關(guān)聯(lián)， 比如說通過關(guān)鍵性調(diào)控分子Parkin和BNIP3的缺失。另外， 小鼠模型已經(jīng)表明， 相比于普通的自噬過程抑制， 線粒體被抑制的同時小鼠能表現(xiàn)出明顯不同的顯型。靶定了線粒體自噬可能會更有可能選擇性地抑制腫瘤往惡性方向進展。當(dāng)臨床聯(lián)合其他藥物或者應(yīng)激的情況下， 可以利用腫瘤細(xì)胞對線粒體自噬的急性易感性這個優(yōu)勢。

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