林輝，周飛虎

（1.中國(guó)人民解放軍第180醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，福建泉州362000；2.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，北京100853）

·短篇報(bào)道·

ECMO聯(lián)合CBP治療院內(nèi)尿路感染耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌致多器官功能衰竭一例

林輝1，周飛虎2

（1.中國(guó)人民解放軍第180醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，福建泉州362000；2.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，北京100853）

體外膜肺氧合；尿路感染；耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌

肺炎克雷伯菌(KPN)是常見的革蘭陰性腸桿菌科細(xì)菌，正常人的呼吸道和腸道常有寄生，是重要的條件致病菌，也是社區(qū)獲得性感染和院內(nèi)感染的重要致病菌，可引起下呼吸道、消化道、泌尿道、血液、手術(shù)切口、顱內(nèi)、皮膚軟組織等感染[1]。自碳青霉烯類抗生素上市以來，因其對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，因而碳青霉烯類抗生素是當(dāng)時(shí)治療肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細(xì)菌感染的最為有效的抗生素。然而，隨著碳青霉烯類抗生素在臨床上的大量使用，各地陸續(xù)出現(xiàn)了碳青霉烯類耐藥的肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP)感染的病例?，F(xiàn)報(bào)道解放軍總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科筆者參與搶救成功的1例因院內(nèi)尿路感染耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌導(dǎo)致多器官功能衰竭(multiple organ failure，MOF)病例，并進(jìn)行討論。

1 臨床資料

患者男，51歲，農(nóng)民，既往體健，因“車禍致頸部疼痛，四肢無力1周”入院。患者入院1周前被車撞傷致頸部疼痛，四肢無力、麻木，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行激素沖擊、頸部牽引、留置導(dǎo)尿治療，于2016年8月20日入我院骨科就診，入院查體：體溫：36.5℃，脈搏：78次/min，呼吸：18次/min，血壓：132/78 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，末梢血氧飽和度98%，神志清楚，頸項(xiàng)部壓痛，胸骨柄以下皮膚感覺減退，胸廓無畸形，胸骨無叩痛，腹式呼吸，雙肺未聞及濕性啰音，導(dǎo)尿管在位，尿液澄清。活動(dòng)：頸椎主動(dòng)活動(dòng)受限。四肢主動(dòng)活動(dòng)受限。四肢肌張力未見明顯異常。入院時(shí)輔助檢查：頸椎CT及MRI示：C4椎體骨折，C4～5不穩(wěn)，C4椎體平面脊髓損傷，C6～7棘突骨折。胸部CT未見異常。入院診斷：(1)頸椎骨折伴頸髓損傷；(2)不完全截癱。入院后行術(shù)前準(zhǔn)備，擇期頸椎手術(shù)。入院后次日患者發(fā)熱，最高體溫38.5℃，熱型不規(guī)則，尿管尿液澄清，血常規(guī)：白細(xì)胞8.57×109/L，中性粒細(xì)胞百分比78%，血小板計(jì)數(shù)220× 109/L，尿常規(guī)正常，降鈣素原0.3μg/mL，不考慮感染引起發(fā)熱。于8月25日行頸椎后路C4椎體次全切、椎間盤切除，人工納米骨植入、鋼板螺絲釘內(nèi)固定術(shù)。術(shù)后仍發(fā)熱，最高體溫38.3℃。9月1日手術(shù)切口甲級(jí)愈合順利拆線，復(fù)查胸片正常。9月2日出現(xiàn)尿管內(nèi)尿液渾濁，查尿常規(guī)尿白細(xì)胞1 493/μL，尿紅細(xì)胞55.7/μL，考慮尿路感染，給予頭孢曲松靜滴抗感染，9月3日出現(xiàn)咳嗽、咳白色稀痰，送檢痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)?；颊呷园l(fā)熱，9月7日最高體溫38.7℃，當(dāng)日血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、尿培養(yǎng)均回報(bào)為肺炎克雷伯菌，藥敏一致，對(duì)三代頭孢耐藥(MIC值≥64)、亞胺培南耐藥(MIC值≥16)，僅對(duì)復(fù)方新諾明敏感，具體藥敏結(jié)果見表1。9月7日復(fù)查胸片提示右肺中、下葉斑片影。9月7日下午出現(xiàn)呼吸困難、血壓下降，查體：體溫36.5℃，脈搏111次/min，呼吸40次/min，血壓95/60 mmHg，末梢血氧飽和度78%～94%，腹式呼吸；急查血?dú)夥治觯簆H 7.46，氧分壓：68.2 mmHg，二氧化碳分壓25.9 mmHg，剩余堿-4.7 mmHg，血乳酸2.6 mmol/L；血常規(guī)：白細(xì)胞5.28×109/L，中性粒細(xì)胞百分比95%，血紅蛋白98 g/L，血小板41×109/L，N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)813 pg/mL，肌鈣蛋白T 0.018 ng/mL，肌紅蛋白76.1 ng/mL。

表1 肺炎克雷伯菌藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2 治療與轉(zhuǎn)歸

立即給予氣管插管后轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科治療，給予呼吸機(jī)輔助呼吸、升血壓、抗感染(復(fù)方新諾明片、注射用替加環(huán)素)、連續(xù)性血液凈化(continuous blood purification，CBP)等治療，纖支鏡吸痰，脈搏指示連續(xù)心排量監(jiān)測(cè)(PiCCO)提示高排低阻型休克?；颊呙咳漳蛄繙p少，復(fù)查胸片提示肺部斑片影進(jìn)行性加重，左肺也出現(xiàn)斑片影，血壓需要去甲腎上腺素聯(lián)合多巴胺維持。9月10～11日血液、痰液、尿液培養(yǎng)又回報(bào)均為肺炎克雷伯菌，與之前的藥敏結(jié)果均一致?；颊哐鹾现笖?shù)逐漸惡化，在呼吸機(jī)給予純氧吸入下最低氧合指數(shù)為52 mmHg，9月12日復(fù)查胸片提示“白肺”并右側(cè)氣胸(見圖1)。血NT-proBNP升高至3 032μg/L、血膽固醇降至1.50 mmol/L、血小板降低至26×109/L，血乳酸升高至10.3 mmol/L，給予積極提高血小板含量，增強(qiáng)免疫力，清除炎性介質(zhì)，并行體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)、右側(cè)胸腔穿刺置管引流術(shù)，每日纖支鏡吸痰，動(dòng)脈血乳酸漸下降，升壓藥物用量逐漸減少并撤離，ECMO治療20 d后撤除，復(fù)查胸片提示“白肺”明顯好轉(zhuǎn)(見圖2)，尿量恢復(fù)，血小板回升，為拔除導(dǎo)尿管，行恥骨上膀胱穿刺造瘺術(shù)，并轉(zhuǎn)康復(fù)醫(yī)學(xué)科康復(fù)治療。

圖1 胸片提示“白肺”并右側(cè)氣胸（ECMO治療前）

圖2 胸片提示“白肺”明顯好轉(zhuǎn)，右側(cè)氣胸消失(ECMO治療20 d后)

3 討論

近些年來，醫(yī)院感染中肺炎克雷伯菌導(dǎo)致的血流感染不斷出現(xiàn)，患者常死于感染性休克或急性呼吸衰竭[2]。臨床上，人們常使用第三、四代頭孢菌素、碳青霉烯類及氟喹諾酮類藥物等來治療肺炎克雷伯菌感染，但隨著這些藥物被廣泛使用，肺炎克雷伯菌對(duì)上述抗菌素的耐藥性逐年增加。2014年全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告顯示全國(guó)肺炎克雷伯菌對(duì)第三代頭孢菌素的耐藥率為36.9%，各地區(qū)肺炎克雷伯菌對(duì)第三代頭孢菌素耐藥率范圍為14.8%～54.6%[3]。其耐藥機(jī)制主要與肺炎克雷伯菌產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)和頭孢菌素水解酶(AmpC)有關(guān)。因此，碳青霉烯類抗生素成為治療耐第三、四代頭孢菌素的肺炎克雷伯菌感染的最后一道防線。但耐藥率監(jiān)測(cè)顯示全國(guó)肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥率正逐年上升，至2014年已經(jīng)接近40%[4]。耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(CRKP)主要是通過產(chǎn)生一種質(zhì)粒介導(dǎo)的碳青霉烯酶(KPC酶)，該酶能水解碳青霉烯類藥物而產(chǎn)生耐藥，而且KPC酶能水解幾乎所有的β-內(nèi)酰胺酶和碳青霉烯類藥物[5]。產(chǎn)KPC酶肺炎克雷伯菌在ICU和普通病房均可被檢出。治療CRKP感染的措施非常有限，雖然有報(bào)道稱部分分離株對(duì)頭霉素類及頭孢吡肟敏感，MIC值接近但尚未突破藥敏折點(diǎn)，但事實(shí)上無論是廣譜頭孢菌素或是碳青霉烯類抗生素都不能有效治療產(chǎn)KPC酶的細(xì)菌引起的全身性感染[6]。我國(guó)《2015年抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》提出：治療耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌時(shí)，可使用替加環(huán)素，但針對(duì)該藥的療效，目前國(guó)內(nèi)尚未有大樣本的臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。替加環(huán)素是一種甘氨酰環(huán)素類抗生素，對(duì)多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌具有廣譜抗菌活性。一項(xiàng)研究顯示替加環(huán)素在體外對(duì)產(chǎn)KPC酶和金屬酶的腸桿菌科細(xì)菌具有100%的抗菌活性[7]，但已有該治療方案失敗的案例出現(xiàn)[8]。多重耐藥甚至泛耐藥的CRKP感染是導(dǎo)致治療失敗和患者死亡的重要原因。目前治療CRKP感染尚缺少療效確切的治療藥物，尤其嚴(yán)重的是在未來數(shù)年內(nèi)，新型抗菌藥物從研發(fā)到投入臨床使用的周期延長(zhǎng)。因此，針對(duì)CRKP感染患者的抗生素使用，目前國(guó)內(nèi)基本上無藥可用，如何治療CRKP感染患者成為臨床的一大難題。

長(zhǎng)期以來，對(duì)于頸髓損傷患者，我們更關(guān)注患者的肺部感染的預(yù)防，但尿路感染的預(yù)防也需要引起我們的足夠重視。據(jù)美國(guó)疾控中心(CDC)的數(shù)據(jù)，留置導(dǎo)尿管的患者10%～30%可引起尿路感染，導(dǎo)尿管留置時(shí)間越長(zhǎng)，尿路感染發(fā)生的概率將越大，其中1%～4%的患者可引起血流感染。該例患者入院第2天即出現(xiàn)發(fā)熱，頸髓損傷后發(fā)熱與體溫調(diào)節(jié)功能、發(fā)汗功能受損有關(guān)，因?yàn)榛颊哐?、降鈣素原不高，尿常規(guī)正常，胸部CT未見感染征象，因此不考慮感染引起發(fā)熱。最早出現(xiàn)感染征象的為9月2日出現(xiàn)導(dǎo)尿管內(nèi)尿液渾濁，此時(shí)患者已留置導(dǎo)尿管20 d，有報(bào)道稱泌尿道感染病例中留置尿管＞14 d感染發(fā)生率為100%[9]，患者尿常規(guī)進(jìn)一步證實(shí)出現(xiàn)尿路感染，因此考慮尿路感染進(jìn)一步引起了血流感染，導(dǎo)致多器官功能衰竭、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，故減少尿管留置時(shí)間是減少尿路感染的重要措施。但對(duì)于頸髓損傷患者，留置導(dǎo)尿十分常見，如何預(yù)防尿路感染發(fā)生，通過早期行恥骨上膀胱穿刺造瘺術(shù)，從而使患者及早脫離尿管留置，可能對(duì)預(yù)防尿路感染有益，這還需要大樣本的臨床研究。

雖然患者早期使用僅存的兩種敏感抗生素復(fù)方新諾明片和注射用替加環(huán)素抗感染，但復(fù)方新諾明為片劑，不利于嚴(yán)重感染的控制，而替加環(huán)素血濃度及尿濃度低，治療血流感染及尿路感染效果欠佳，NT-proBNP水平升高、膽固醇及血小板水平降低，提示患者感染嚴(yán)重，死亡風(fēng)險(xiǎn)大[10]。得益于及時(shí)行ECMO治療使患者心肺得到充分休息，以及行CBP治療清除炎性介質(zhì)，患者才轉(zhuǎn)危為安。

通過該病例，我們更清晰地認(rèn)識(shí)到有效的感染預(yù)防控制措施和嚴(yán)格的抗生素管理才能有效防止CRKP進(jìn)一步流行。當(dāng)抗生素對(duì)CRKP作用不佳的時(shí)候，ECMO聯(lián)合CBP將是這類重癥感染最有力的反擊。

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R378.99+6

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1003—6350（2017）11—1874—03

2016-12-17)

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.11.055

林輝。E-mail：bigb93@sohu.com