吳佳麗++吳斌++李延萍

【摘 要】 未分化關(guān)節(jié)炎是以晨僵、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性炎癥性自身免疫性疾病，是風(fēng)濕病的一種早期病變，可轉(zhuǎn)歸為某一確定性關(guān)節(jié)炎，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等。由于未分化關(guān)節(jié)炎的轉(zhuǎn)歸具有不確定性，致使本病的臨床危害不容小覷?，F(xiàn)對(duì)未分化關(guān)節(jié)炎的診斷、疾病轉(zhuǎn)歸及治療進(jìn)展概況進(jìn)行綜述，以期為臨床診療和科研提供有益的幫助。

【關(guān)鍵詞】 未分化關(guān)節(jié)炎；診斷；治療；轉(zhuǎn)歸；綜述

未分化關(guān)節(jié)炎（undifferentiated arthritis，UA）是一組未能明確分類診斷的炎性關(guān)節(jié)炎?；颊咂鸩》绞诫[匿，以晨僵、四肢關(guān)節(jié)腫痛為主要臨床表

現(xiàn)[1]。UA包括單關(guān)節(jié)炎、少關(guān)節(jié)炎或多關(guān)節(jié)炎，且可進(jìn)一步發(fā)展為某一具體關(guān)節(jié)炎[2]，然而臨床對(duì)本病的診斷重視程度不夠，甚至疏于治療，以致部分患者的生活質(zhì)量受到明顯的影響。故本文對(duì)UA的診療進(jìn)展進(jìn)行概述，為臨床提供參考。

1 UA的診斷研究進(jìn)展

至今對(duì)UA尚無一個(gè)公認(rèn)的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，UA是一類有明確關(guān)節(jié)炎癥狀，但不符合任何關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)驗(yàn)室檢查亦未達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)節(jié)炎；或者說是不明原因的關(guān)節(jié)炎，也可能是某個(gè)未分化的或者頓挫型的關(guān)節(jié)炎，還未發(fā)展成某個(gè)明確的風(fēng)濕性疾病，不能被診斷為某一具體的風(fēng)濕病[3]。關(guān)于UA的診斷，大多數(shù)專家一致認(rèn)為，出現(xiàn)外周關(guān)節(jié)炎，但不符合任何其他關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)，即在排除是否為某些結(jié)締組織病的早期表現(xiàn)后，可考慮為UA[1]。趙孟君等[4]將UA的納入標(biāo)準(zhǔn)定為有大小關(guān)節(jié)疼痛或（和）腫脹，不能完全符合1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）修訂的（rheumatoid arthritis，RA）診斷標(biāo)準(zhǔn)和其他風(fēng)濕病的常用診斷標(biāo)準(zhǔn)。梅永君等[5]報(bào)道了6例幼年起病的UA，特點(diǎn)為病情進(jìn)展緩慢，關(guān)節(jié)疼痛輕微，以雙側(cè)小指近端指間關(guān)節(jié)弓狀畸形為特征，具有與RA相似的特點(diǎn)，但不能確診為RA的病例。此外，Johansson等[6]通過對(duì)早期RA患者與健康人進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)了與早期RA相關(guān)的遺傳基因，提示基因表達(dá)和臨床數(shù)據(jù)相結(jié)合可作為UA確診依據(jù)[7]。目前，衣原體、細(xì)菌等感染引起的關(guān)節(jié)炎診斷和管理循證指南尚不完善，導(dǎo)致臨床上UA難以明確分類[8]。如膝關(guān)節(jié)滑液中檢出沙眼衣原體抗原陽性的患者可表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)受累的少關(guān)節(jié)炎[9]。

感染細(xì)小病毒B19的患者可呈現(xiàn)慢性關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn)[10]?？傊琔A的診斷主要依賴于排除診斷，其臨床表現(xiàn)較為多樣化，臨床上對(duì)其診斷較為困難，醫(yī)生需要詳細(xì)詢問病史、查體及選擇相應(yīng)的檢查，排除特定類型的關(guān)節(jié)炎及其他原因所致的關(guān)節(jié)腫脹和疼痛后才能確診UA。

2 UA的轉(zhuǎn)歸研究概況

UA臨床表現(xiàn)具有明顯的異質(zhì)性，并可能會(huì)發(fā)展為某一特定關(guān)節(jié)炎，如RA、強(qiáng)直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、骨關(guān)節(jié)炎等[1]，部分患者可自發(fā)緩解或持續(xù)未分化狀態(tài)。目前，UA的轉(zhuǎn)歸已成為研究熱點(diǎn)，一項(xiàng)經(jīng)2年隨訪的研究提示，4.4%的UA患者可自行緩解，60.3%可持續(xù)未分化，29.4%進(jìn)展為RA，5.9%進(jìn)展為其他明確疾病[11]。

2.1 UA轉(zhuǎn)歸的預(yù)判因素研究 當(dāng)前，UA的轉(zhuǎn)歸已經(jīng)成為研究的熱點(diǎn)，在臨床實(shí)踐中常采用血清標(biāo)志物、影像學(xué)及人體白細(xì)胞抗原（HLA）作為UA的轉(zhuǎn)歸預(yù)判因子。

血清標(biāo)志物以CCP抗體為主。如Bizzaro等[12]對(duì)192例UA患者連續(xù)測(cè)量抗CCP抗體，隨訪2年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗CCP抗體濃度水平與UA向RA轉(zhuǎn)歸有顯著相關(guān)性。Yiannopoulos等[13]回顧性研究了192例UA患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕因子（RF）和（或）抗CCP抗體陽性的患者會(huì)增加發(fā)展為RA的風(fēng)險(xiǎn)，提出定期對(duì)UA患者進(jìn)行抗體檢測(cè)，有助于RA的早期診斷。劉慶中等[14]對(duì)112例UA患者進(jìn)行抗CCP抗體、RF、C-反應(yīng)蛋白（CRP）檢測(cè)及隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗CCP抗體預(yù)測(cè)UA向RA發(fā)展的敏感性為73.3%，特異性為92.6%。上述研究表明，抗CCP抗體對(duì)于UA轉(zhuǎn)歸RA有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。另外有研究表明，抗CCP抗體與其他多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)可提高UA轉(zhuǎn)歸預(yù)判的敏感性與特異性。如與RF、抗角蛋白抗體（AKA）、抗核周因子（APF）等的聯(lián)合運(yùn)用，一項(xiàng)對(duì)218例UA患者隨訪2年后的回顧性研究提示，抗CCP抗體的滴度、觸痛關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵持續(xù)時(shí)間可以預(yù)測(cè)RA的發(fā)展，且抗CCP抗體與IgM-RF組合檢測(cè)可提高診斷性能[15]。趙孟君等[4]也發(fā)現(xiàn)單一抗體陽性預(yù)測(cè)RA發(fā)病以抗CCP抗體最好，RF、AKA、抗CCP抗體、APF 4種抗體陽性的UA患者轉(zhuǎn)化為RA的陽性率為100%。丁慶[16]對(duì)80例UA患者隨訪1年發(fā)現(xiàn)，這4種抗體陽性的UA患者轉(zhuǎn)化為RA的陽性率達(dá)到99%。另外研究者還對(duì)抗突變瓜氨酸化波狀蛋白（MCV）抗體、抗瓜氨酸化纖維蛋白原抗體（AhFibA）、抗免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白（BIP）抗體進(jìn)行了研究。李海婷等[17]對(duì)62例UA患者隨訪8個(gè)月，探討這些抗體在UA進(jìn)展為RA的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MCV、BIP高滴度UA患者進(jìn)展為RA可能性明顯增加。Nicaise-Roland等[18]也報(bào)道，AhFibA、MCV和抗CCP抗體能預(yù)測(cè)早期關(guān)節(jié)炎向RA轉(zhuǎn)化，且具有很高的靈敏度和特異性。此外，骨橋蛋白（PON）也被應(yīng)用于轉(zhuǎn)歸預(yù)判研究中。蘇娜等[19]研究表明，PON和自身抗體聯(lián)合檢測(cè)可提高RA早期診斷的特異性，陽性抗體越多，UA越容易發(fā)展為RA。

X線片和MRI常被運(yùn)用于UA轉(zhuǎn)歸的影像學(xué)研究。de Rooy等[20]通過對(duì)517例UA患者的手部X線片研究及隨訪發(fā)現(xiàn)，掌骨密度的損失可預(yù)測(cè)RA發(fā)展。張志田等[21]發(fā)現(xiàn)，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI在早期發(fā)現(xiàn)患者的骨髓水腫、滑膜增厚對(duì)于預(yù)判UA向RA轉(zhuǎn)化具有一定的效果。李會(huì)俠等[22]對(duì)33例UA患者的手動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振滑膜的最大強(qiáng)化斜率（WASHIN）與CRP資料進(jìn)行回顧分析發(fā)現(xiàn)，滑膜WASHIN對(duì)預(yù)測(cè)UA轉(zhuǎn)歸為RA具有很高的臨床價(jià)值，對(duì)早期診斷及治療具有重要的指導(dǎo)意義。通常X線片出現(xiàn)異常，提示UA轉(zhuǎn)歸為RA的可能性大。磁共振檢測(cè)骨侵蝕比平片敏感，可以觀察到滑膜炎、血流分布和骨髓水腫，有利于協(xié)助識(shí)別早期RA。

HLA與UA的轉(zhuǎn)歸也有密切的關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)，10.1%的UA患者可出現(xiàn)HLA-B27陽性，提示UA可能轉(zhuǎn)歸為外周型脊柱關(guān)節(jié)炎（PsA）[23]。且HLA-DR與HLA-DQ3及DQ5協(xié)同可能會(huì)使發(fā)展為RA的風(fēng)險(xiǎn)增加[24]。

2.2 UA轉(zhuǎn)歸的預(yù)判規(guī)則研究 荷蘭萊頓大學(xué)UA研究者創(chuàng)立了預(yù)測(cè)規(guī)則（LPR）用以輔助判斷UA患者轉(zhuǎn)歸RA的風(fēng)險(xiǎn)，包括性別、年齡、癥狀部位、晨僵、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、CRP、RF和抗CCP抗體9個(gè)變量，得分越高轉(zhuǎn)歸的風(fēng)險(xiǎn)越高[25]。針對(duì)LPR的預(yù)判效果，McNally等[26]對(duì)2007年至2013年的文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LPR得分≥9是確定進(jìn)展為RA的最佳切割點(diǎn)，但提示有必要對(duì)LPR做進(jìn)一步驗(yàn)證。Arana-Guajardo等[27]研究的47例UA轉(zhuǎn)歸為RA患者中，56%的患者在LPR中得分低于6分，提示LPR可能不適用于某些群體。此外，預(yù)測(cè)UA的轉(zhuǎn)歸還受到不同RA診斷標(biāo)準(zhǔn)的影響。Burgers等[28]對(duì)1502例UA患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用2010年ACR/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）標(biāo)準(zhǔn)比1987年ACR標(biāo)準(zhǔn)診斷的RA具有更溫和的病程，提示了不同診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)UA的轉(zhuǎn)歸具有明顯的影響，可見要實(shí)現(xiàn)對(duì)UA轉(zhuǎn)歸的準(zhǔn)確預(yù)判還有很多工作要做。

3 UA的治療研究進(jìn)展

UA的自然病程通常較為溫和，早期治療可獲得很好的療效。現(xiàn)今臨床上尚無有效措施逆轉(zhuǎn)已經(jīng)發(fā)生的關(guān)節(jié)破壞，故早期診斷出可能發(fā)展為RA的UA患者，有助于減少其向RA分化，降低致殘率[29]。有研究表明，對(duì)這類UA患者采用更強(qiáng)化的治療策略可帶來更高的緩解率[30]。目前，主要使用的藥物是以甲氨蝶呤（MTX）為核心的改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs），其治療目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)病情緩解。此外，合理使用低劑量糖皮質(zhì)激素作為臨時(shí)輔助治療，可延緩影像學(xué)進(jìn)展及阻止關(guān)節(jié)功能喪失[31]?？傊瑢?duì)于UA的治療需要具體情況具體分析，以緩解病情為主，不能盲目追求目標(biāo)治療。

關(guān)于MTX治療UA，Kudo-Tanaka等[32]研究表明，MTX的早期治療性干預(yù)可以預(yù)防近期發(fā)病的UA患者向RA進(jìn)展。有關(guān)MTX治療的預(yù)后，一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)5年的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)MTX 1年初始治療與安慰劑相比沒有持續(xù)效益，沒有抑制UA進(jìn)展為RA，MTX組與安慰劑組均無緩解，影像學(xué)進(jìn)展相似[33]。關(guān)于UA患者使用MTX治療的遠(yuǎn)期療效仍有待進(jìn)一步的驗(yàn)證。MTX聯(lián)合激素治療UA，Wevers-de等[34]研究發(fā)現(xiàn)，RA和UA患者經(jīng)4個(gè)月聯(lián)合治療后產(chǎn)生類似的高緩解百分比，且非疾病活動(dòng)期進(jìn)行治療會(huì)有更多受益。Heimans等[35]也在610例UA患者的研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)MTX和潑尼松聯(lián)合治療的患者中有375例（61%）得到早期緩解，且1年后68%的患者緩解，32%的患者無緩解?？傮w而言，所有患者的疾病活動(dòng)和影像學(xué)進(jìn)展被良好抑制。

近年來，白芍總苷也作為UA治療的藥物選擇。劉磊等[36]對(duì)39例UA患者給予白芍總苷治療發(fā)現(xiàn)，治療1年后患者關(guān)節(jié)炎和（或）關(guān)節(jié)痛癥狀有明顯緩解，ESR、RF陽性率較治療前明顯下降，研究表明，白芍總苷治療UA的療效明顯，不良反應(yīng)少。李燕等[37]對(duì)100例UA患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照6個(gè)月的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，口服白芍總苷膠囊組總有效率（90%）與口服MTX組總有效率（94%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。但白芍總苷的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于MTX組，表明白芍總苷可作為治療UA的理想藥物?？傊坏┐_診為UA，應(yīng)高度重視是否具有持續(xù)性和（或）侵蝕性疾病的危險(xiǎn)因素，包括自身抗體陽性、不明原因關(guān)節(jié)腫脹、影像學(xué)表現(xiàn)等，應(yīng)將這些因素綜合考慮到治療方案中。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，UA是風(fēng)濕病的早期表現(xiàn)，超過30%的患者可轉(zhuǎn)歸為某一具體關(guān)節(jié)炎。在UA的轉(zhuǎn)歸預(yù)判上，抗CCP抗體等有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，但還需進(jìn)行大量研究以提高預(yù)判的準(zhǔn)確率。隨著科技的進(jìn)步，未來完全有可能從UA中分類出新的疾病種類。目前，臨床上對(duì)UA的治療缺乏經(jīng)驗(yàn)，MTX、激素仍是治療的主要選擇，其遠(yuǎn)期療效，尤其對(duì)UA向RA的轉(zhuǎn)歸是否具有阻止作用，仍需大量的長(zhǎng)期隨訪研究。

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收稿日期：2017-01-22；修回日期：2017-05-09