朱立成

【摘要】 目的：探討較大劑量N-乙酰半胱氨酸對(duì)慢阻肺急性加重（AECOPD）合并肺動(dòng)脈高壓（PAH）患者血中氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響。方法：將60例慢阻肺急性加重合并肺動(dòng)脈高壓患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，對(duì)照組常規(guī)治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用大劑量N-乙酰半胱氨酸。治療組及對(duì)照組均給藥2周后評(píng)價(jià)療效，及治療前后血清中8-iso-PG、ET-1（血管內(nèi)皮素）的水平，對(duì)兩組治療前后FEV1、FVC、PASP、PO2、PCO2、6MWD的指標(biāo)也做了相應(yīng)的比較。結(jié)果：臨床療效上治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療組和對(duì)照組治療前血清中8-iso-PG、ET-1比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組血清中8-iso-PG、ET-1均明顯降低（P<0.05），兩組治療后的FEV1、FVC、PASP、PO2、PCO2、6MWD均較治療前水平得到改善（P<0.05），且治療組的改善結(jié)果要優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：較大劑量N-乙酰半胱氨酸可能過(guò)改善慢阻肺急發(fā)合并肺動(dòng)脈高壓患者的氧化應(yīng)激水平，抑制低氧誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓及血管重塑情況，改善肺動(dòng)脈壓力，8-iso-PG是一個(gè)較好的慢阻肺合并PAH氧化應(yīng)激評(píng)價(jià)指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】 N-乙酰半胱氨酸； 慢性阻塞性肺疾??； 肺動(dòng)脈高壓； 氧化應(yīng)激

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.17.011 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2017）17-0024-03

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是呼吸科常見(jiàn)的慢性反復(fù)發(fā)作性疾病，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量，使其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重[1]。據(jù)預(yù)測(cè)到2030年慢性阻塞性肺病將成為全球第三大首要死亡的原因[2]。COPD發(fā)病機(jī)制的一些環(huán)節(jié)仍不十分明確，氧化、抗氧化失衡理論日益受到重視，成為研究的關(guān)注熱點(diǎn)，8-iso-PG（8-異前列腺素）僅在氧化應(yīng)激水平升高時(shí)大量生成，是一種能夠準(zhǔn)確穩(wěn)定反映慢阻肺患者體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)的特異性標(biāo)記物[3]，肺血管重塑導(dǎo)致COPD患者肺動(dòng)脈高壓（PAH），肺動(dòng)脈內(nèi)皮損傷又是導(dǎo)致PAH血管重構(gòu)的重要機(jī)制之一，血管內(nèi)皮素在低氧性肺血管收縮、肺血管重構(gòu)中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用；動(dòng)物試驗(yàn)證明抑制氧化應(yīng)激能夠改善肺血管重塑或者阻止肺動(dòng)脈高壓的發(fā)展[4-6]，本研究旨在探討大劑量N-乙酰半胱氨酸對(duì)慢阻肺合并肺動(dòng)脈高壓患者血中氧化應(yīng)激指標(biāo)8-iso-PG及血管內(nèi)皮素ET-1的影響如何，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年12月-2016年5月筆者所在醫(yī)院呼吸科住院慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）合并PAH（肺動(dòng)脈高壓）患者60例，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[1]《慢性阻塞性肺疾病診治指南》（2013年修訂版）制定；年齡18～85歲；肺動(dòng)脈高壓診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[7] 2009年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）指南，肺動(dòng)脈壓力水平以心超檢查中的PASP值分四組：正常PAH組：PASP<35 mm Hg；

輕度PAH組：35 mm Hg≤PASP<50 mm Hg；中度PAH組：50 mm Hg≤PASP<70 mm Hg；重度PAH組：PASP≥70 mm Hg。排除合并其他慢性呼吸系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重的心血管疾病、肝腎疾病、精神異常者、內(nèi)分泌及代謝系統(tǒng)疾病、孕婦、哺乳期婦女、過(guò)敏體質(zhì)者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組各

30例，其中治療組30例，男21例、女9例，年齡52～82歲，平均（72.87±7.31）歲，病程4～16年，平均（8.12±3.12）年；對(duì)照組30例，男22例，女8例，年齡53～81歲，平均（73.02±6.93）歲，病程3～15年，平均（7.92±2.86）年。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有入選患者均按文獻(xiàn)[1]《慢性阻塞性肺疾病診治指南》，并按照衛(wèi)生部慢性阻塞性肺疾病臨床路徑管理方案給予吸氧、抗生素使用、抗炎解痙平喘、止咳化痰及糾正酸堿水電解質(zhì)紊亂等常規(guī)治療之外，治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，使用較大劑量乙酰半胱氨酸泡騰片（富露施）600 mg/次，3次/d口服；對(duì)照組僅給予常規(guī)治療，不給予乙酰半胱氨酸泡騰片。療程：14 d。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 一般性觀察項(xiàng)目 記錄患者年齡、性別等基本信息資料，治療前后常規(guī)檢查如血常規(guī)、肝腎功能、CRP、CRPH、PCT、凝血功能、pro-BNP化驗(yàn)指標(biāo)，血?dú)夥治鲋笜?biāo)，如氧分壓（PO2）、二氧化碳分壓（PCO2）測(cè)定，行胸部CT、心電圖檢查，肺功能指標(biāo)如一秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC），心超，6 min步行距離測(cè)定（6MWD）等輔助檢查。

1.3.2 8-iso-PG、ET-1的測(cè)定 取清晨空腹肘靜脈血3 ml，室溫靜置1 h后2000 r/min離心15 min，吸取血清于Ependof管中，-80 ℃冰箱保存待測(cè)。采用ELISA法測(cè)定血清中8-iso-PG和血管內(nèi)皮素ET-1濃度。所有標(biāo)本嚴(yán)格按照ELISA 試劑盒說(shuō)明書(shū)測(cè)定方法操作。

1.3.3 心臟彩超的測(cè)定 采用彩色多普勒心超機(jī)測(cè)定三尖瓣最大返流速度（V），據(jù)簡(jiǎn)化伯努利公式肺動(dòng)脈收縮壓（PASP）=4V2+右心房壓。右心房增大時(shí)PASP=4V2+10，右心房正常時(shí)PASP=4V2+5。

1.4 呼吸困難程度測(cè)定

采用文獻(xiàn)[8]英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸困難量表分5個(gè)等級(jí)：0級(jí)無(wú)明顯呼吸困難（劇烈活動(dòng)除外）；Ⅰ級(jí)快走或上緩坡時(shí)有氣短；Ⅱ級(jí)由于呼吸困難比同齡人走得慢或者以自己的速度在平地上行走時(shí)需要停下來(lái)呼吸；Ⅲ級(jí)在平地上步行或數(shù)分鐘后需要停下來(lái)呼吸100 m；Ⅳ級(jí)明顯呼吸困難而不能離開(kāi)房屋或者換衣服時(shí)氣短。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

（1）顯效：肺動(dòng)脈高壓降低≥15%，PaO2無(wú)下降，呼吸困難評(píng)分由原級(jí)別達(dá)0級(jí)或下降2個(gè)等級(jí)；（2）有效：肺動(dòng)脈高壓降低5%～14%，PaO2無(wú)明顯下降，呼吸困難評(píng)分由原級(jí)別下降1個(gè)等級(jí)；（3）無(wú)效：肺動(dòng)脈高壓下<5%或上升，PaO2下降，呼吸困難評(píng)分等級(jí)無(wú)改變或反而提高?？傆行?顯效+有效。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

治療組顯效16例，有效11例，無(wú)效3例，總有效率90.0%；對(duì)照組臨床顯效14例，有效10例，無(wú)效6例，總有效率80.0%。治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 兩組治療前后血清中8-iso-PG、ET-1水平比較

兩組治療前血清中8-iso-PG、ET-1比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；經(jīng)治療后，兩組血清中8-iso-PG、ET-1水平均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組治療前后FEV1、FVC、PASP的比較

兩組治療前FEV1、FVC、PASP比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），經(jīng)治療后兩組的FEV1、FVC、PASP均較治療前得到改善（P<0.05），且治療組的改善結(jié)果要優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組治療前后6MWD、PO2、PCO2的比較

兩組治療前PO2、PCO2、6MWD比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），經(jīng)治療后兩組的PO2、PCO2、6MWD均較治療前水平上升得到改善（P<0.05），且治療組的改善結(jié)果要優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表4。

2.5 不良反應(yīng)

兩組均未見(jiàn)血、大小便常規(guī)及心電圖、肝、腎功能檢查結(jié)果明顯異常，未發(fā)生特殊不良反應(yīng)。

3 討論

氧化應(yīng)激是COPD重要的發(fā)病機(jī)制，多種類型肺動(dòng)脈高壓中也都存在著氧化應(yīng)激狀態(tài)[9]，與肺血管重塑、肺血管調(diào)節(jié)失常均相關(guān)[3，10]，伴隨著氧化應(yīng)激的增加，ROS相應(yīng)增加激活相關(guān)炎癥細(xì)胞，巨噬細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，促進(jìn)氣道上皮細(xì)胞損傷或平滑肌細(xì)胞增殖，這些影響最終可能形成氣流限制、氣道狹窄和血管重建，最終形成PH的發(fā)生發(fā)展[11]。Demarco等[4]做了氧化應(yīng)激的動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)抑制氧化應(yīng)激可以控制肺動(dòng)脈高壓的發(fā)展。8-iso-PG僅在氧化應(yīng)激加重時(shí)大量生成，與肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，肺血管重塑又可導(dǎo)致COPD肺動(dòng)脈高壓，血漿內(nèi)皮素水平與肺動(dòng)脈高壓呈正相關(guān)，氧化應(yīng)激又是低壓缺氧性肺動(dòng)脈高壓及血管重塑的重要機(jī)制之一[5]。在選擇治療藥物方面，N-乙酰半胱氨酸（NAC）隨著其在臨床中越來(lái)越廣泛的使用和研究，不僅具有溶解痰液作用，還有較強(qiáng)的抗氧化特性和細(xì)胞保護(hù)作用，動(dòng)物試驗(yàn)中能降低缺氧后大鼠平均肺動(dòng)脈壓及右心室收縮壓及改善肺血管重塑[5]，利用新生羊PAH模型，Teng等[6]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸可有效降低羊肺動(dòng)脈高壓內(nèi)皮細(xì)胞凋亡數(shù)量，故理論上N-乙酰半胱氨酸有可能干預(yù)慢阻肺急性發(fā)作合并肺動(dòng)脈高壓患者的肺動(dòng)脈壓水平。

本研究中表明經(jīng)乙酰半胱氨酸泡騰片治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組各治療前血清中8-iso-PG、ET-1比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組血清中8-iso-PG、ET-1均明顯降低（P<0.05），治療后相關(guān)指標(biāo)得到明顯改善。兩組治療后的FEV1、FVC、PASP、PO2、PCO2、6MWD也均得到有效改善，且治療組的改善結(jié)果要優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)合以上結(jié)果筆者認(rèn)為8-異前列腺素可作為AECOPD合并PAH病情程度的監(jiān)測(cè)及治療評(píng)估的生物標(biāo)志物，N-乙酰半胱氨酸泡騰片可以改善患者8-iso-PG、ET-1水平，表明可以通過(guò)AECOPD合并PAH患者氧化應(yīng)激水平，從而控制或改善患者的肺血管重構(gòu)指標(biāo)，從而改善此類患者肺動(dòng)脈壓高壓的進(jìn)展，似乎提示且劑量大效果更佳，目前乙酰半胱氨酸泡騰片已廣泛應(yīng)用于臨床，具有高效而安全的特點(diǎn)，本試驗(yàn)中經(jīng)乙酰半胱氨酸泡騰片治療期間未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的肝腎功能損害等不良反應(yīng)。由于樣本量偏小對(duì)此還需進(jìn)一步進(jìn)行臨床驗(yàn)證，氧化應(yīng)激在低壓缺氧性肺動(dòng)脈高壓中的作用倍受關(guān)注，但其分子機(jī)制仍未完全明了，有待進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2013，36（4）：255-264.

[2] Vestbo J，Hurd S S，Agusti A G，et al.Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease： GOLD executive summary[J].Am J Respir Crit Care Med，2013，187（4）：347-365.

[3]陶學(xué)芳，楊金榮，鄭曉燕，等.慢性阻塞性肺疾病患者氧化應(yīng)激與血清基質(zhì)金屬蛋白酶9的關(guān)系及其在并發(fā)肺動(dòng)脈高壓中的作用[J].浙江醫(yī)學(xué)，2010，32（12）：1795-1797.

[4] Demarco V G，Habibi J，Whaley-Connel A T，et al.Oxidative Stress contributes to pulmonary hypertension in the transgenic （mRen2）27 rat[J].Am J Heart Circ Mol Physiol，2008，294（6）：2659-2668.

[5]曾群麗，李振華，胡振紅，等.氧化應(yīng)激在低壓缺氧性肺動(dòng)脈高壓形成中的作用 [J].臨床軍醫(yī)雜志，2012，40（4）：762-764.

[6] Teng R J，Eis A，Bakhutashvili I，et al.Increased superoxide production contributes to the impaired angiogenesis of fetal pulmonary arteries with in utero pulmonary hypertension[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2009，297（1）：l84-195.

[7]徐凌，柴晶晶，蔡柏薔.2009年歐洲呼吸學(xué)會(huì)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)肺動(dòng)脈高壓指南解讀[J].國(guó)際呼吸雜志，2013，30（8）：449-457.

[8]武偉華，陳冉，孟玲，等.6分鐘步行試驗(yàn)、BMI及MMRC對(duì)評(píng)價(jià)COPD病情嚴(yán)重程度的意義[J].泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，34（10）：740-743.

[9] Peterson K M，Aly A，Lerman A，et al.Improved survival of mesenchymal strom al cell after hypoxia preconditioning：role of oxidative stress[J].Life Sei，2011，88（1-2）：65-73.

[10] Doruk S，Ozyurt H，Inonu H，et al.Oxidative status in the lungs associated with tobacco smoke exposure[J].Clin Chem Lab Med，2011，49（12）：2007-2012.

[11]馬航，何海艷，邱海艷，等.阿托伐他汀對(duì)慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓患者的臨床作用及其機(jī)制[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，45（3）：204-208.