劉長虎，胡 松，毛擁軍，邢 昂

·新進展·

老年人衰弱的研究進展

劉長虎，胡 松，毛擁軍，邢 昂*

衰弱指老年人所處的一種復雜的臨床狀態(tài)，其核心是老年人生理儲備及應激適應能力的下降，從一定程度上可以更確切、客觀地反映老年人慢性健康問題和醫(yī)療需求，還可以解釋疾病預后、康復效果和生活質(zhì)量的差異。但衰弱確切的發(fā)病機制目前尚不清楚，且其診斷和評估并沒有一個明確的“金標準”，本文通過系統(tǒng)整理近年來發(fā)表的國內(nèi)外文獻，主要從高危因素、病理生理過程、評估、預防及治療方面闡述老年人衰弱的研究進展，以期助力老年醫(yī)學的發(fā)展，并進一步推動老年醫(yī)學在國內(nèi)更快的普及、老年疾病的規(guī)范診療。

老年人；衰弱；危險因素；發(fā)病機制；評估工具；綜述

劉長虎，胡松，毛擁軍，等.老年人衰弱的研究進展[J].中國全科醫(yī)學，2017，20(16)：2025-2033.[www.chinagp.net]

LIU C H,HU S,MAO Y J,et al.Research progress of frailty[J].Chinese General Practice，2017，20(16)：2025-2033.

2010年我國第六次人口普查結(jié)果顯示，60歲及以上老年人口約占總?cè)丝诘?3.26%[1]，根據(jù)聯(lián)合國對老齡化社會的定義(65歲及以上老年人口占總?cè)丝诘?%以上[2])，我國已進入老齡化社會，未來將會面臨龐大的老年人群，然而對于這一特殊人群，實際年齡不足以預測疾病預后或死亡，而衰弱概念的引入，可以更確切、客觀地反映老年人慢性健康問題和醫(yī)療需求，還可以解釋疾病預后、康復效果和生活質(zhì)量的差異[3]。在國外已有大量關(guān)于老年人衰弱的危險因素、發(fā)病機制、評估、預防和治療的文獻，而國內(nèi)對于衰弱的研究還較少，大多參考于國外的評估和管理模式，本文通過系統(tǒng)整理既往發(fā)表的國內(nèi)外文獻，對老年人衰弱的定義、危險因素、病理生理過程、評估及防治管理進行較系統(tǒng)的闡述，以期助力老年醫(yī)學的發(fā)展，并進一步推動老年醫(yī)學在國內(nèi)更快的普及、老年疾病的規(guī)范診療。

1 老年人衰弱的定義

2004年，美國老年學會將衰弱定義為老年人因生理儲備的下降而導致的抗應激能力減退的非特異性狀態(tài)，涉及神經(jīng)肌肉、內(nèi)分泌、代謝及免疫等多系統(tǒng)的病理生理改變，由此將增加了老年人跌倒、認知功能減退、失能及死亡等負性事件的風險[4]。而衰弱是一個不斷進化發(fā)展的概念，其不是單一的某種疾病的發(fā)展過程或者結(jié)局，通常從生物醫(yī)學和社會心理學方面給予其定義，當漢斯·薛利提出的一般適應綜合征(GAS)耗竭，從而達到弗里德提出的衰弱診斷標準，其特征為多系統(tǒng)儲備功能的衰減，也就是意味著機體維持自身平衡功能的缺失，因此當老年人遭遇急性健康事件時，將會導致衰弱的發(fā)生發(fā)展[5]。雖然老年醫(yī)學已成為一個研究熱點，然而衰弱至今仍沒有一個標準的、完整的定義，但國內(nèi)外普遍認同的衰弱的一個核心都指向老年人生理儲備下降及抗應激能力的減退，外界較小刺激即可引起臨床事件的發(fā)生。

2 老年人衰弱的危險因素

通過對北京市683例社區(qū)老年居民的橫斷面調(diào)查表明，衰弱發(fā)生率為11.1%，性別、年齡、自評健康狀況、抑郁、認知、尿失禁、睡眠質(zhì)量是衰弱的主要影響因素[6]。綜合既往研究發(fā)現(xiàn)，高齡、女性、慢性病、抑郁、多重用藥、獨居、低教育水平等均是老年人衰弱的危險因素[4，6]。

2.1 性別及年齡 老年女性衰弱的發(fā)病率高于老年男性，提示女性是衰弱的一個危險因素，原因可能是老年女性絕經(jīng)以后，體內(nèi)雌激素水平下降，導致維生素D缺失而影響鈣離子的代謝，此外雌激素水平下降為導致肌容積減少的一個重要因素，從而進一步導致神經(jīng)-肌肉平衡系統(tǒng)及肌肉力量下降，最終導致衰弱[7]。還有一些研究提示可能是由于女性跟男性相比壽命長，即老年人群中女性人口的基數(shù)大，而導致的女性患病較高[8]，另外還可能與女性活動量及進食少相關(guān)[9]。

調(diào)查研究顯示，65～70歲老年人衰弱的患病率為13%～24%，而80歲以上老年人的患病率達50%以上，衰弱的發(fā)生隨著年齡的增長而增加，原因可能是伴隨著年齡的增長，機體各種生理功能逐漸降低，以老年人運動系統(tǒng)進行性退化最為明顯，特別是肌肉容積減少及骨質(zhì)疏松的發(fā)生[9]，將導致肌肉力量的降低、骨質(zhì)疏松所致的骨痛等均將限制老年人的日常軀體活動，并且日常生活活動能力(ADL)的減退是老年人衰弱的一個重要臨床表現(xiàn)，而這些勢必又會加重肌肉萎縮、失能的速度，由此而形成一個惡性循環(huán)，當生理儲備功能下降到一定程度，即可表現(xiàn)為衰弱。

2.2 認同危機 對老年衰弱的研究多集中于軀體障礙及功能受損等方面，而常常忽略精神心理因素對于衰弱發(fā)生的重要性，因此提出了“衰弱認同危機”的概念，被認為是心理綜合征的臨床表現(xiàn)或特征，并將伴隨著老年人由完全自理向衰弱的過渡，并且還有助于臨床醫(yī)師更好地幫助老年人認識這一過渡階段，由此達到一種自適應，而不是被動地去適應衰弱，而且研究顯示遺憾、悲傷、抑郁、焦躁等心理活動，均可加重或者導致衰弱，積極解決老年人的衰弱認同危機，將有益于衰弱的轉(zhuǎn)歸、改善生活質(zhì)量，甚至逆轉(zhuǎn)衰弱，但這些均有待于進一步的研究證實[10]。

2.3 多病共存 由于老年人多器官功能的退化及疾病易感性增加，多病共存目前已經(jīng)是老年人普遍存在的現(xiàn)象，調(diào)查顯示，74.20%的老年居民至少患有高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、腫瘤5種常見慢性病中的一種，≥75歲老年居民的5種常見慢性病患病率已高達80%[11]，并且多病共存也是導致老年人衰弱的一個至關(guān)重要的危險因素。慢性病和某些亞臨床問題與衰弱的患病率有強相關(guān)性，疾病引發(fā)的激素變化及病理生理改變均可能與衰弱有關(guān)，而且研究顯示，心血管系統(tǒng)疾病和血管異常與衰弱發(fā)生獨立相關(guān)，一項納入4萬老年女性(65～79歲)的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)慢性阻塞性肺疾病、冠心病、腦卒中、糖尿病等均與3年后衰弱的患病率相關(guān)[4]。但是，VETRANO等[12]提出不同疾病對衰弱發(fā)病風險的影響不盡相同，而且多病共存并不總是與衰弱老年人群數(shù)量增加相關(guān)聯(lián)。

2.4 營養(yǎng)不良和營養(yǎng)素攝入不足 由于老年人身體器官組織的老化(味覺、咀嚼力量、胃腸功能減退及酶活性降低等)、勤儉節(jié)約的心理狀態(tài)及慢性病或多病共存所導致的消耗增加等均將導致營養(yǎng)不良，并進一步引起體內(nèi)免疫系統(tǒng)功能降低、損傷各臟器功能[13]，最終導致衰弱。研究發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)評分較差和攝入營養(yǎng)素少于3種(包括蛋白質(zhì)、鋅、鈣、葉酸和維生素A、C、E)的老年人，衰弱發(fā)生率明顯增加[4]。

2.5 睡眠狀況 睡眠障礙是老年人十分常見的健康問題，包括自訴性睡眠質(zhì)量減低、睡眠延遲、睡眠呼吸障礙(SDB)等，與衰弱的發(fā)生存在獨立的相關(guān)性[14]，而SDB與衰弱的相關(guān)性更強，影響衰弱的發(fā)生發(fā)展，ENDESHAW等[15]對1 042例平均年齡77歲的老年人進行橫斷面研究，第1次發(fā)現(xiàn)SDB與步速減慢、低握力及日常生活能力減退存在獨立相關(guān)性，并可進一步導致衰弱。但是睡眠障礙與衰弱之間的相互作用機制并不是十分明確，推測睡眠障礙可引發(fā)一系列的軀體及精神心理疾病，最終導致衰弱。

2.6 激素水平 在機體逐漸衰老的過程中，生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)功能的減退及性激素水平的降低最為顯著[16]。BAYLIS等[17]對254例社區(qū)老年人隨訪10年的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，白細胞計數(shù)增多、硫酸脫氫表雄酮(DHEAS)水平降低、皮質(zhì)醇/ DHEAS比值增高的社區(qū)老年人患有衰弱的可能性大，原因可能是隨著年齡增長，體內(nèi)DHEAS與皮質(zhì)醇兩者的不平衡性加重，DHEAS水平從30歲開始逐漸降低，皮質(zhì)醇卻保持相對穩(wěn)定，皮質(zhì)醇抑制免疫反應，故導致衰弱的發(fā)生。值得注意的是，性別并不會影響DHEAS與衰弱的關(guān)聯(lián)強度，但是肥胖或者BMI>30 kg/m2將會減弱兩者之間的相關(guān)程度[18]。還有許多激素水平變化與衰弱相關(guān)，如女性絕經(jīng)以后雌激素水平下降，導致骨密度減低等改變，并進一步引發(fā)衰弱[9]。

除以上危險因素外，心理狀況、社會及家庭生活環(huán)境、認知功能、遺傳因素、文化程度等均是老年人衰弱的危險因素[19]，本文不再一一列舉，對這些危險因素的致病機制的研究，將有利于更好地預防、治療，甚至逆轉(zhuǎn)衰弱。

3 老年人衰弱的病理生理過程

衰弱是一種全身性、多系統(tǒng)的、多方位的改變，主要表現(xiàn)為多臟器生理儲備功能、應激適應能力的衰退，并且衰弱的發(fā)展是一個動態(tài)的不斷演變的過程，主要表現(xiàn)在炎性遞質(zhì)的過度釋放所致的長期慢性炎癥、免疫系統(tǒng)功能失調(diào)及神經(jīng)內(nèi)分泌、代謝功能異常等多系統(tǒng)的功能障礙。根據(jù)漢斯·薛利提出的GAS的概念，將其分為3個階段：應激階段、抵抗階段、衰竭階段，即應激原入侵機體，首先進入應激準備階段，隨之機體進行抵抗應激原帶來的衰弱效應，若應激原長期存在或持續(xù)強度大，機體將會因資源消耗而進入衰竭期[5]。截至目前衰弱的發(fā)病機制并不十分明確，多數(shù)研究認為衰弱是由多因素導致，其中慢性炎癥所引起的炎性衰老是衰弱發(fā)病的最可能的病理生理過程[20]。

3.1 慢性炎癥與炎性衰弱 炎性衰弱目前仍沒有一個標準的、明確的描述，其是一種慢性的、低度的，以促炎性因子、炎性標志物升高為主要特征的非特異性的炎性狀態(tài)[20]，在多種因素的作用下，如持續(xù)的或低強度的刺激(如巨細胞病毒長期慢性感染)、靶組織處于長期或過度反應，導致炎癥無法從抗感染、阻止組織損傷模式下轉(zhuǎn)變?yōu)槠胶夥€(wěn)定的狀態(tài)，導致炎性反應的持續(xù)存在，并以炎性細胞及細胞因子水平升高為標志[21]。

白介素是1979年開始命名，由淋巴細胞、單核細胞或其他單個核細胞產(chǎn)生的細胞因子，并在炎癥及免疫調(diào)節(jié)等過程中起重要的調(diào)節(jié)作用，早在1993年，ERSHLER[22]就提出白介素6(IL-6)是最主要的調(diào)控老化和慢性病發(fā)病率的信號通道。并且IL-6在機體病理生理中扮演的角色日益重要，其與老年人軀體功能減退及老年慢性病的病理生理過程有很強的相關(guān)性，IL-6調(diào)節(jié)失調(diào)被認為是衰弱進展的第一步，并且是增齡型生理儲備減退的主要原因，此外IL-6水平升高還與動脈粥樣硬化、骨密度減低及肌容積減少等多種疾病改變相關(guān)[23]。

C反應蛋白(CRP)是1930年發(fā)現(xiàn)的一種重要的反映全身炎性反應的非特異性分子標志物，與眾多疾病具有相關(guān)性，尤其是超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平的升高將會增加老年人衰弱的風險[24]。WALSTON等[25]研究發(fā)現(xiàn)，在對人口學基本特征進行了校正并排除了心血管、糖尿病等疾病后發(fā)現(xiàn)CRP水平升高與衰弱具有相關(guān)性。除了IL-6、CRP外，研究發(fā)現(xiàn)低血紅蛋白及血細胞比容等也與衰弱的發(fā)病相關(guān)，但并沒有發(fā)現(xiàn)平均紅細胞體積、紅細胞分布寬度、血小板及白細胞計數(shù)與衰弱存在有意義的相關(guān)性[26]。

在炎性衰老的病理變化過程中，促炎性因子等作為分子遞質(zhì)通過氧化應激、細胞周期阻滯、細胞凋亡等途徑誘導細胞衰老，進而引起慢性的局部組織或多個器官、系統(tǒng)的損傷，如中樞系統(tǒng)的炎性反應可導致認知功能障礙、累及肌肉骨骼可能會引起肌容積減少和骨質(zhì)疏松，特別是基因多態(tài)性與表觀遺傳學的改變不相協(xié)調(diào)時，將會使得衰弱或者年齡相關(guān)性的慢性病的發(fā)病風險大大增加[20]。

同時循環(huán)中的促炎性因子除可引起肌少癥、骨質(zhì)疏松、臨床或亞臨床心血管疾病，還可累及內(nèi)分泌系統(tǒng)如胰島素樣生長因子-1(IGF-1)下降、DHEAS減少等。除此之外，衰弱老年人循環(huán)中IL-6水平與血紅蛋白、IGF-l水平呈負相關(guān)，并且血紅蛋白及IGF-1水平與衰弱獨立相關(guān)；微量元素和維生素(包括鋅)的減少與衰弱的發(fā)生相關(guān)，并且這些營養(yǎng)物質(zhì)的缺乏除了與攝入不足相關(guān)外，慢性炎癥導致的營養(yǎng)紊亂也是原因之一。因此，慢性炎癥可以直接或間接影響器官衰弱的進程[21]。

3.2 免疫系統(tǒng)紊亂與免疫衰老 免疫系統(tǒng)本身是機體執(zhí)行免疫應答及免疫功能的重要組織(由免疫器官、免疫細胞、免疫物質(zhì)組成)，是保護機體防止病原體入侵的重要武器，其能發(fā)現(xiàn)并清除異物、外來病原微生物等引起內(nèi)環(huán)境波動的因素，然而隨著年齡的增長，免疫系統(tǒng)逐步改建，且是一個動態(tài)的重建過程，并且沒有明確的規(guī)律可循，以及慢性的、持續(xù)的抗原過載，終將導致免疫系統(tǒng)功能紊亂，敵我不分，并對自身器官及組織產(chǎn)生嚴重傷害，結(jié)局可能就是衰弱，此即為“免疫衰老”的基本概念[20]。

先天性免疫(固有免疫)是生物在長期進化過程中形成的，是機體抵御病原體入侵的第一道防線，也是機體受到損傷和感染時最先做出反應的防御屏障，其可通過一類模式識別受體(PRR)去識別病原生物表達的稱為病原體相關(guān)模式分子(PAMP)的結(jié)構(gòu)，如許多革蘭陰性菌細胞壁成分脂多糖(LPS)，可被單核/巨噬細胞和樹突狀細胞等細胞表面的Toll樣受體4(TLR-4)識別，從而產(chǎn)生固有免疫。然而對于衰弱老年人，單核/巨噬細胞系統(tǒng)激活，并以血清中新喋呤的水平為標志，將導致慢性炎癥，此外衰弱老年人LPS誘導的外周血單核細胞的增殖水平下降，因為脫敏導致先天性免疫激活通路缺陷所致，故先天性免疫功能紊亂與衰弱的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[27]。

適應性免疫是后天逐漸形成的一種抵御病原體入侵的防御屏障，通過T、B淋巴細胞受到“非己”物質(zhì)刺激后，自身活化、增殖、分化為效應細胞，產(chǎn)生一系列生物學效應，以清除入侵病原體，其具有特異性、耐受性、記憶性3大特點。而增齡相關(guān)性的免疫功能衰退對適應性免疫功能的影響包括CD28表達缺失、T細胞克隆擴增、自身免疫抗體生成增加及細胞因子表達的改變等，老年人的炎性衰老、疫苗接種后的抗體反應遲鈍及免疫功能低下可用上述的免疫衰退機制進行解釋[28]。有研究提示衰弱與T淋巴細胞產(chǎn)生的白介素4受體以及CC趨化因子7、CC趨化因子1存在相關(guān)性，表明衰弱的病程中存在獲得性免疫系統(tǒng)的激活[29]。

免疫衰老是一個不精確的術(shù)語，用以描述哺乳類的年齡相關(guān)性免疫指標的不良改變，并有證據(jù)證明免疫衰老為導致老年人不良事件、嚴重傳染病增多的首要因素，瑞典的一項針對于老年人群的奧克托/睡眠病研究(OCTO/NONA)研究第1次涵蓋了免疫指標的界限，提出了“免疫風險預測(IRP)”的概念，即利用特定的免疫指標來預測老年人2、4、6年死亡率，以適應性免疫指標為基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)以高CD8細胞計數(shù)、CD4∶CD8比值倒置以及低T細胞擴增為特點的群體具有較高的死亡率，其中以CD4∶CD8比值倒置最具特征性，但僅適用于65歲及以上的老年人[19,30]。此外免疫衰老的細胞學基礎(chǔ)主要表現(xiàn)為免疫活性細胞的功能減退，包括免疫活性細胞數(shù)目的減少、敏感性降低及各細胞亞型比例的變化等，并發(fā)現(xiàn)胸腺萎縮和慢性抗原負擔是導致T淋巴細胞計數(shù)下降及終末分化富集、克隆老化的原因，這些改變將持續(xù)誘導IL-6及其他細胞因子產(chǎn)生，進一步導致慢性炎癥與多器官功能的衰退[27]。另外一項以免疫球蛋白CDR3區(qū)光譜分析法為基礎(chǔ)開展的研究提示衰弱與B淋巴細胞多態(tài)性減少相關(guān)，即衰弱患者體內(nèi)B細胞計數(shù)下降[28]。綜上可發(fā)現(xiàn)，免疫功能失調(diào)在衰弱發(fā)病機制中起著至關(guān)重要的作用。

3.3 內(nèi)分泌系統(tǒng) 性激素與IGF-1是骨骼肌代謝所必需的，特別是閉經(jīng)后女性雌激素下降及老年男性睪酮水平降低可導致肌容積減少和肌力下降，并且研究發(fā)現(xiàn)衰弱人群血中的DHEAS和IGF-1水平明顯低于健康老年人，而且夜間皮質(zhì)醇、24 h皮質(zhì)醇平均值的升高及晝夜節(jié)律遲鈍與衰弱發(fā)病風險呈正相關(guān)[21]?？傊L激素-IGF-1促生長軸異常、下丘腦-垂體-腎上腺軸及其他激素均可能參與了衰弱發(fā)生發(fā)展的病理生理過程[31]。

此外，血脂代謝異常、高血壓及血管內(nèi)皮功能減退使得老年人動脈粥樣硬化的風險大大增加，并且動脈粥樣硬化作為一種持續(xù)的慢性炎癥，導致機體長期處于分解狀態(tài)，將會引起系統(tǒng)性損傷，最終造成衰弱[32]。在衰弱與高齡老年人群中，血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平與全因死亡率呈負相關(guān)，這可能是由于其能促進內(nèi)皮細胞膽固醇逆向轉(zhuǎn)運、抗凝、抗氧化及抗感染等功能，HDL-C水平偏低的老年人往往多伴有多器官功能損傷或者慢性病[33]。

4 老年人衰弱的評估

衰弱的發(fā)展是一個動態(tài)過程，衰弱早期處于健康和功能的維持與缺損的平衡階段，其表現(xiàn)不典型且不易被發(fā)覺，在此階段提供合適有效的干預，可以增強老年人機體的儲備能力，減少不良事件，而衰弱評估正是致力于早期階段識別可能的衰弱人群，以盡早采取防治措施，衰弱的評估工具大致可分為四大類(見表1)[34]。而中醫(yī)認為衰弱的基本病機為機體陰陽、氣血津液、臟腑虧虛，形體衰弱，功能失用。故其辨證多為臟腑陰陽虧虛、氣血津液虧虛[35]。衰弱的診斷和評估并沒有一個明確的“金標準”，目前臨床評估和科學研究中普遍采用的是美國學者Fried的衰弱診斷標準和加拿大學者Rockwood的衰弱指數(shù)(FI)。

表1 衰弱的評估工具分類

4.1 衰弱評估的對象及意義 衰弱評估的對象是所有70歲以上老年人或是最近1年內(nèi)因慢性病導致體質(zhì)量明顯下降(≥5%)的人群，但是其受益對象是患有多種慢性病、老年問題和/或老年綜合征，伴有不同程度的功能殘障、衰弱的老年患者；重病或慢性病終末期(如腫瘤晚期、完全功能喪失)臥床患者不能從評估中獲益；健康老年人通過評估可以盡早發(fā)現(xiàn)潛在的問題，進行有針對性的疾病篩查[36]。

衰弱作為老年人臨床危險事件的前期狀態(tài)，與實際年齡相比，不僅可以更真實、客觀地反映老年人慢性健康問題和醫(yī)療需求，而且還可以預測疾病合并癥、跌倒、保健服務(wù)的使用、健康狀況、心理狀況、腦卒中、心血管疾病、日常生活能力受損程度、住院率、急診就診率甚至死亡率，特別是對公共健康相關(guān)領(lǐng)域的研究，以及解釋疾病預后、康復效果和生活質(zhì)量的差異，衰弱作為一種即將發(fā)生失能等臨床事件的危險狀態(tài)，及時準確地識別并給予適度干預將改善老年人的生活狀況，甚至逆轉(zhuǎn)衰弱[3,21,37]。因此，對衰弱的評估具有重要的臨床及實用價值。

4.2 Fried衰弱診斷標準和Rockwood FI 衰弱是緩慢、逐漸發(fā)展的過程，其早期主要表現(xiàn)為疲勞和步速慢，一旦發(fā)生就意味著有更多的相關(guān)表現(xiàn)。FRIED等[8]在2001年針對衰弱老年人的研究中，提出了衰弱的5項主要臨床表現(xiàn)：不明原因的體質(zhì)量下降、自訴疲勞感、握力下降、步速減慢、體能下降(符合3項以上，診斷為衰弱；1～2項，為衰弱前期；符合0項為非衰弱)，其中，不明原因的體質(zhì)量下降是指1年內(nèi)無明顯誘因的體質(zhì)量下降>10磅(1磅≈0.454 kg)或>5%體質(zhì)量；疲勞感應用流調(diào)用抑郁自評量表(CES-D)進行評估；握力測定以正常握力20%為基線，并根據(jù)不同性別及BMI進行調(diào)整；步速是步行15英尺所需時間，并根據(jù)性別及身高進行調(diào)整；體能下降為男性<383 kcal/周、女性<270 kcal/周。另外，疲勞感是失能和死亡強有力的獨立預測因子；步速慢是反映預后不良的最佳預測指標，步速每提高0.1 m/s，衰弱的風險下降、死亡率降低、功能提高；握力差的老年人發(fā)生衰弱的風險比握力正常的老年人高6倍。

Fried衰弱診斷標準主要是從生理層面上對衰弱做出相應的診斷，以其數(shù)據(jù)量化可在短時間內(nèi)即可進行多維度的預測衰弱老年人不良結(jié)局，評估老年人的生理儲備[38]，還可以獨立預測3年內(nèi)的跌倒發(fā)生率、行走能力下降、日常生活能力受損情況、住院率以及死亡等，目前已被廣泛應用[3]。

ROCKWOOD等[39]將認知狀態(tài)、情緒、自理能力、營養(yǎng)狀況及社交功能等指標作為老年人衰弱綜合征評估的內(nèi)容，并且強調(diào)從老年人的生理、心理、功能狀態(tài)3個層次進行系統(tǒng)評估，并稱之為FI，其采取的是累及計算的方法，通過對軀體及認知功能受損程度、多病共存、心理危險因素以及其他衰弱的高危因素的存在與否綜合評價，并計算異?；蛩ネ说脑u估項數(shù)目占全部評估項數(shù)目的比例，即FI是指個體在某一時點存在的所有異常測量指標占所有測量指標的比例[40]。在MA等[37]針對老年人的隊列研究中，F(xiàn)I量表涵蓋了6個變量的68個可能的缺陷指標，包括人口學特征、體質(zhì)健康、軀體功能、生活行為、社交功能、心理狀況及認知功能，每個問題可能是二分類或是三分類，最后將存在健康缺陷的數(shù)目除以被視為健康缺陷項目的總數(shù)目。通常認為FI≥0.25提示該老年人衰弱；0.08

Rockwood FI可以對老年人長期的預后進行評估，但也受性別、年齡及生活環(huán)境的影響，因為其對危險因素進行了分級，而且涵蓋了器官功能缺陷與臨床結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)性，所以能更敏感地預測患者的預后，此外該方法不是單單關(guān)注某一項健康缺陷，而是從整體多角度進行衰弱評估，健康缺陷累積的越多，則個體越衰弱，出現(xiàn)健康危險的可能性就越大，但是FI并不能用于鑒別衰弱與失能、共病，而且需評估的項目繁瑣眾多，耗時較長，因此在臨床上未能普遍使用[37,41]。

2013年美國及歐洲老年醫(yī)學專家達成的老年衰弱共識中提倡對70歲以上或過去1年體質(zhì)量減輕≥5%的老年人進行常規(guī)衰弱篩查，并指出臨床醫(yī)師應熟練應用簡單的衰弱篩查工具及時客觀地識別衰弱的老年人，因此發(fā)展了一些更為簡易的篩查方法，包括FRAIL問卷[42]、Cardiovascular Health Study Frailty篩查量表[8]、臨床衰弱表型[43]和Gérontople衰弱篩查工具[44]，這些簡易、方便的篩查工具將有利于內(nèi)科醫(yī)生快速客觀地識別衰弱或者衰弱前期患者，并對可疑的衰弱患者做進一步復雜的評估[45]。

5 老年人衰弱的預防和治療

研究證實年齡、遺傳學、表觀遺傳學(營養(yǎng)、體能鍛練)及環(huán)境在衰弱的發(fā)病過程中扮演著至關(guān)重要的角色，而通過干預可控因素(如鍛煉、營養(yǎng)、環(huán)境)或多學科綜合治療可以延遲甚至逆轉(zhuǎn)衰弱與運動系統(tǒng)傷殘，其中體能鍛煉最為重要，并已有研究顯示適度鍛煉及補充營養(yǎng)可以改善甚至逆轉(zhuǎn)肌少癥，因此衰弱的早期篩查，及時給予有針對性的干預措施，被認為是優(yōu)化衰弱老年人保健醫(yī)療的關(guān)鍵，并推廣應用于整個老齡化人口[46-47]。此外，在衰弱的管理策略上，衰弱的預防和治療應該區(qū)別對待，干預措施針對衰弱潛在的病理生理過程，不同在于老年人個體的支持和指導[48]。

我國中醫(yī)認為人的衰老和體質(zhì)的衰弱是生命發(fā)展的必然規(guī)律，陰陽虧虛、氣血津液虧虛、臟腑虛衰、形體衰弱是老年人衰弱的主要病機。因此，中醫(yī)認為老年衰弱綜合征的治療，以其病因病機為基礎(chǔ)，辨證審因，故其治療原則應以扶正補虛為主，具體治則當隨辨證，以補益腎精、調(diào)理脾胃、益氣升清、益氣溫陽、益氣養(yǎng)陰、滋陰補血為常用治法[35]。

5.1 預防

5.1.1 適量、規(guī)律的鍛煉 至今為止，鍛煉被證實是衰弱最有效的干預方式，包括抗阻力訓練和有氧運動[14]。通過對1 635例平均年齡為76.8歲的社區(qū)老年人進行隨機臨床試驗發(fā)現(xiàn)，在適度體能鍛煉組的衰弱發(fā)病率(10.0%)低于對照組的衰弱發(fā)病率(19.1%)；而且堅持中度體能鍛煉組與健康教育組相比，存在失能風險老年人群發(fā)生失能的時間延遲2.6年[49]。故運動鍛煉可以改善機體軀體功能，如步速提高、平衡能力增強、日常生活能力改善、跌倒發(fā)生減少等，但沒有證據(jù)顯示不同的鍛煉形式會產(chǎn)生不同的效果[46]。THEOU等[50]在系統(tǒng)回顧中指出一周3次鍛煉，每次45～60 min，有利于老年人衰弱狀態(tài)的改善，并廣泛用于衰弱的管理。

5.1.2 科學的飲食 通過對205例60歲以上農(nóng)村留守老年人進行現(xiàn)況調(diào)查發(fā)現(xiàn)，衰弱老年人明顯存在營養(yǎng)問題，膳食結(jié)構(gòu)合理性欠佳[8]，營養(yǎng)支持可以有效緩解體質(zhì)量減輕，特別是蛋白補充可以減少并發(fā)癥、提高握力、增加體質(zhì)量和肌容積，并且與運動鍛煉有協(xié)同作用[51]。臨床研究提示老年人體內(nèi)缺乏25-羥維生素D，并且有證據(jù)支持補充維生素D能夠減少跌倒、髖部骨折、死亡率及改善肌肉功能，雖然目前缺乏大型的臨床試驗證實單用維生素D可以干預或者治療衰弱，但是已有大量試驗數(shù)據(jù)顯示，在維生素D缺乏的老年人群中，補充維生素D可以被利用，并發(fā)揮上述功效[45]。

5.1.3 培養(yǎng)積極良好的心態(tài) 通過對683例60歲及以上北京市社區(qū)老年人進行橫斷面調(diào)查顯示，衰弱狀況與抑郁癥狀呈正相關(guān)(P<0.01)，排除混雜因素后，衰弱前期和衰弱的社區(qū)老年人發(fā)生抑郁癥狀的風險高于其他老年人(P<0.01)[52]。因此，老年人要對生活充滿信心，積極尋找生活中的樂趣；根據(jù)身體條件，培養(yǎng)廣泛的興趣愛好；學會遠離煩惱，保持心胸開闊、情緒樂觀；同時家人也應給予老年人更多的關(guān)心和照顧等。

5.1.4 有效控制慢性病 在衰弱的危險因素中已講述慢性病和某些亞臨床問題與衰弱的患病率有強相關(guān)性，而且多病共存是老年人接受家庭健康護理的最常見的危險因素，約占接受家庭健康護理老年人群的75%[53]。特別是高血壓的管理是預防衰弱的重要措施，并可減少心腦血管疾病的發(fā)病率，一旦衰弱發(fā)生再去過度控制高血壓則會導致不良事件[54]。此外，還有一些慢性病如慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、心血管疾病、惡性腫瘤等，可導致老年人長期處于高炎性或免疫系統(tǒng)功能紊亂狀態(tài)，最終均可導致老年人衰弱的發(fā)生，因此，有效控制老年人自身的慢性病，也是防治衰弱的重要措施。

5.1.5 減少多重用藥 在我國老年人群中，慢性病患病率高、多病共存情況較嚴重[55]，由此帶來的是多種藥物聯(lián)合應用，雖然2012年第3次修訂的Beers標準再次規(guī)范了醫(yī)務(wù)工作者針對于老年人的用藥原則，以避免不良用藥帶來的傷害，但是多重用藥仍然被認為是衰弱發(fā)病的主要危險因素之一，因此減少多重用藥不僅可以減少醫(yī)療費用，而且可以降低多重用藥帶來的藥物不良反應[56]。除了Beers標準外，STOPP和START用藥審核已在歐洲、北美等多地使用，并可以篩查出大量的潛在的不適當用藥處方，這些藥物審核工具的引入，可以為規(guī)范我國老年人群用藥、提高用藥的合理性、建立適合我國老年人群的用藥標準奠定基礎(chǔ)[57]，并進一步減少多重用藥帶來的多種不良反應以及衰弱的發(fā)病風險。

5.1.6 減少醫(yī)療傷害 隨著醫(yī)療技術(shù)的進步，各種檢查措施越來越多，但對衰弱老年人來說，由于其生理儲備的減少、應激能力及機體修復功能的減退，過度或者侵入性的檢查和治療可能會帶來更多的并發(fā)癥，甚至有時會增加患者的負擔并損害其生活質(zhì)量。因此，對中重度衰弱的老年人應該仔細評估患者的情況，避免過度醫(yī)療行為[4]。

5.2 治療 通過對241例70歲以上社區(qū)老年人(平均年齡83.3歲)，隨機分為2組(衰弱綜合治療組與常規(guī)處理組)進行觀察，觀察期為1年，約90%老年人完成研究，研究結(jié)果提示衰弱是可以治療并可以被逆轉(zhuǎn)的，尤其是處于衰弱前期的老年患者[58]。當上述預防措施不能阻止衰弱的進展時，就要及時在預防措施的基礎(chǔ)上給予適當?shù)闹委?，以盡快控制或逆轉(zhuǎn)衰弱。

5.2.1 去除誘因，治療基礎(chǔ)病 衰弱的危險因素眾多，對于可控的危險因素，如營養(yǎng)不良、睡眠狀況、多重用藥、跌倒等，即使無任何臨床癥狀，也要最大限度地去糾正或遠離可導致衰弱的危險因素；多病共存已成為老年人群的隱形殺手，特別是那些潛在的、未控制或控制不良的、終末期疾病繼發(fā)的衰弱，從多種疾病中及時識別主要導致衰弱的疾病，給予積極處理，即針對于老年衰弱人群的多病共存，應該去偽存真、分清主次，最大限度、及時地控制衰弱的進展。

5.2.2 康復治療 康復醫(yī)療已不再是一個新鮮名詞，其貫穿于疾病的始終，包括物理治療、言語治療和康復工程等，而老年病的醫(yī)學康復包括視聽感知、運動、認知功能及心肺功能等障礙的康復，其目的是使傷病老年人達到“病而不殘、傷而不殘、殘而不廢”，因此，制定適合衰弱老年人的專業(yè)康復護理計劃是改善老年人衰弱狀態(tài)及預防不良事件顯著有效的措施，并且提倡在疾病急性早期就及時開展康復治療，以最大限度提高患者的生存質(zhì)量及減少不必要的醫(yī)療消費[59-60]。而且老年人健康綜合評估量表的引入，將采取多學科方法對老年人的軀體健康及功能狀態(tài)、心理健康和社會環(huán)境狀況進行綜合評估，以給予老年人最合適康復治療方案，從而最大限度地改善衰弱狀態(tài)、減少失能的發(fā)病[61]。此外，衰弱前期和早期患者是防失能的最大獲益人群。

5.2.3 藥物治療 目前，尚無針對性治療藥物，正在研究中的藥物有：激素類似物，性激素受體調(diào)節(jié)劑，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)，中藥，抗氧化物，維生素E、D，多不飽和脂肪酸等。在此簡單介紹ACEI及激素對衰弱的治療作用。

ACEI：一項針對于641例女性健康狀態(tài)和衰老的縱向研究顯示，對于無心力衰竭的高血壓老年女性患者給予ACEI控制血壓，能夠阻止軀體活動能力減退及肌肉肌力的下降[62]；另一項針對130例65歲以上存在活動能力受損老年人的臨床隨機對照試驗，將受試者隨機分成兩組，分別服用培哚普利和安慰劑，測量其服藥前及服藥20周后6 min步行試驗結(jié)果的差異，結(jié)果顯示服用培哚普利的老年人6 min步行距離改善明顯優(yōu)于對照組(P=0.003)[63]。并且有研究顯示，培哚普利不僅可以通過增加活動耐量來改善軀體功能，而且還可以阻止有軀體功能損傷的老年人健康相關(guān)的生活質(zhì)量的下降[64]。雖然，ACEI可能成為治療衰弱很有前景的藥物，但是一項針對于27 000例65～79歲老年女性健康的隨訪3年的臨床試驗結(jié)果提示服用ACEI與衰弱事件的發(fā)生率之間并無相關(guān)性[65]，因此，對于ACEI改善老年人衰弱的作用機制及其有效性、安全性需要進一步的研究與評估。

激素治療：隨著年齡的增長，體內(nèi)激素水平逐漸下降，如睪酮、脫氫表雄酮(DHEA)、生長激素等，故激素替代治療成為老年衰弱治療的一大亮點。既往研究發(fā)現(xiàn)給予睪酮替代治療僅僅可改善老年人群肌肉質(zhì)量、減少身體脂肪含量，而不能改善老年人肌肉力量下降的現(xiàn)狀[66-67]；給予DHEA替代治療存在很大的爭議，有研究顯示給予DHEA治療可以減低身體脂肪含量、增加膝關(guān)節(jié)及腰背部肌肉力量[68]，但是較多的研究提示試驗組與對照組之間并沒有差異[69-70]；此外生長激素替代治療可以增加肌容積及增加肌肉力量一直存在爭議，而且試驗數(shù)據(jù)顯示其不良反應遠遠大于對照組，如高血糖、男性乳房發(fā)育、液體儲留、關(guān)節(jié)痛及腕管綜合征等，因此激素替代治療雖然符合老年人的病理生理變化狀況，但是其臨床效果及其不良反應的防治有待于進一步研究，以期安全、有效、迅速改善老年人群的衰弱現(xiàn)狀[60]。另外，IGF-1的減少是肌少癥的發(fā)病危險因素之一，但是臨床研究發(fā)現(xiàn)補充IGF-1并沒有對改善老年衰弱產(chǎn)生積極、有效、顯著的臨床效果[71]。

6 展望

近年來，老年衰弱在國際老年醫(yī)學領(lǐng)域成為熱點，衰弱不僅可以更好地預測高危老年人群的不良結(jié)局，而且可以比實際年齡更好地揭示老年人群藥物動力學的改變[72]，因此，為了更好地評估及逆轉(zhuǎn)衰弱，需要了解其更多的誘因病因、發(fā)病機制及老年人藥物動力學的改變，如某些功能及生物學因素可作為衰弱的強預測因素及年齡相關(guān)性藥物吸收、分布、代謝和排泄的變異，不僅可用于評估分級、及早發(fā)現(xiàn)老年人衰弱狀態(tài)，還可用于制定適合老年人群的用藥標準，使醫(yī)護人員能夠及時、更好地開展有效的干預措施，來推遲或阻止衰弱發(fā)生發(fā)展，降低多臟器衰竭、失能、住院、死亡等不良結(jié)局，對于老年人虛弱的預防和治療方案奠定基礎(chǔ)，對探索實現(xiàn)我國健康老齡化具有較大社會意義。

作者貢獻：劉長虎進行文章的構(gòu)思與設(shè)計、文獻/資料收集與整理、撰寫論文；邢昂進行文章的可行性分析，負責文章的質(zhì)量控制及審校；胡松進行文章的中英文修訂；毛擁軍對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔沙沙)

Research Progress of Frailty

LIUChang-hu,HUSong,MAOYong-jun,XINGAng*

DepartmentofGeriatricMedicine，theAffiliatedHospitalofQingdaoUniversity，Qingdao266003，China*Correspondingauthor:XINGAng，Professor，Chiefphysician，Mastersupervisor；E-mail：xingang2005@sina.com

Frailty refers to a complex clinical condition of the elderly,and the core of it is the decline of the physiological reserve and stress adaptability of the elderly.To a certain extent,frailty can reflect the chronic health problems and medical needs of the elderly more accurately and objectively,and it also can explain the differences of the disease prognosis,rehabilitation and quality of life before and after frailty.However,the exact pathogenesis of frailty is unclear and there is no definite gold standard of its diagnosis and evaluation.Through the systematic review of domestic and foreign literature published in recent years,this paper described the progress of research on the frailty of the elderly mainly from the aspects of risk factors,pathophysiology,evaluation,prevention and treatment in order to help the development and spread of geriatric medicine in China and further promote the standardized treatment of geriatric diseases.

Aged;Frailty;Risk factors;Pathogenesis;Assessment tool;Review

國家自然科學基金面上項目(31571829)；2015山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計劃保健項目(2015WSC02012)

R 592

A DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2017.16.024

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2017-01-15；

2017-04-23)

266003山東省青島市，青島大學附屬醫(yī)院老年醫(yī)學科

*通信作者：邢昂，教授，主任醫(yī)師，碩士生導師；E-mail：xingang2005@sina.com