婁 滿，高春燕，蘇 寧，胡曉英，英俊岐（衡水市哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院老年病一科，河北衡水 053000）

三聯(lián)降壓藥分時(shí)服用治療反杓型高血壓的臨床觀察Δ

婁 滿＊，高春燕，蘇 寧，胡曉英，英俊岐（衡水市哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院老年病一科，河北衡水 053000）

目的：觀察左旋氨氯地平、替米沙坦聯(lián)合氫氯噻嗪治療反杓型高血壓的療效和安全性。方法：150例反杓型高血壓患者隨機(jī)分為A、B、C組，每組50例。A組患者給予替米沙坦片40mg+氫氯噻嗪片10mg，每日1次，清晨口服；B組患者給予左旋氨氯地平片5mg，每日1次，晚間口服；C組患者給予替米沙坦片（用法用量同A組）+氫氯噻嗪片（用法用量同A組）+左旋氨氯地平片（用法用量同B組）。3組療程均為8周。觀察并比較3組患者治療前后電解質(zhì)水平、24 h動(dòng)態(tài)血壓變化情況及治療后反杓型節(jié)律逆轉(zhuǎn)為正常杓型節(jié)律的逆轉(zhuǎn)率，記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：3組患者治療前后電解質(zhì)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療前，3組患者24 h血壓比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，3組患者24 h血壓均顯著低于同組治療前，且C組均顯著低于A組和B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，C組反杓型節(jié)律逆轉(zhuǎn)率顯著高于A組和B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：左旋氨氯地平、替米沙坦聯(lián)合氫氯噻嗪分時(shí)服藥治療反杓型高血壓不僅可以降低患者24 h血壓，還能有效逆轉(zhuǎn)反杓型節(jié)律，安全性亦較好。

左旋氨氯地平；替米沙坦；氫氯噻嗪；反杓型高血壓；療效；安全性

原發(fā)性高血壓是危害人類健康的常見(jiàn)病，隨著動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)技術(shù)應(yīng)用于高血壓患者后，臨床上根據(jù)夜間血壓下降的程度，將血壓晝夜節(jié)律分為杓型（夜間血壓下降10%～20%，為正常節(jié)律）、非杓型（夜間血壓下降＜10%）、超杓型（夜間血壓下降＞20%）以及反杓型[1]（夜間血壓不下降，反而較日間血壓升高），其中尤以反杓型高血壓的危害最大。歐州大型研究觀察了高血壓患者血壓晝夜節(jié)律與發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)夜間與日間收縮壓（SBP）比值越高，發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)性越大[2]，提示反杓型高血壓對(duì)靶器官的損害可能更嚴(yán)重。有研究報(bào)道，原發(fā)性高血壓患者年齡增加10歲，發(fā)生反杓型高血壓的危險(xiǎn)性增加1.17倍，說(shuō)明隨著年齡的增長(zhǎng)，反杓型高血壓越來(lái)越常見(jiàn)[3]。而如何安全、有效地對(duì)反杓型高血壓患者降壓并逆轉(zhuǎn)其反杓型節(jié)律為正常杓型節(jié)律是目前臨床亟待解決的一個(gè)難題?！吨袊?guó)高血壓防治指南2010》[4]指出，在聯(lián)合用藥治療方案中，鈣離子拮抗藥（CCB）+血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥（ARB）+噻嗪類利尿藥最為常用，并指出應(yīng)遵循小劑量、長(zhǎng)效、聯(lián)合及個(gè)體化的原則。筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合并分時(shí)服藥對(duì)反杓型高血壓的治療能收到比較好的療效，但聯(lián)合并分時(shí)服藥的安全性及逆轉(zhuǎn)反杓型節(jié)律的效果如何尚不得而知。為此，本研究中筆者觀察了左旋氨氯地平、替米沙坦聯(lián)合氫氯噻嗪治療反杓型高血壓的療效和安全性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取我院2012年4月－2016年8月門診及住院反杓型高血壓患者150例。所有患者由計(jì)算機(jī)隨機(jī)分為A、B、C組，每組50例。3組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BM I）、高血壓病程、糖尿病患者占比、24 h SBP、24 h舒張壓（DBP）等基本資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1（表中1 mmHg＝0.133 kPa）。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

表1 3組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison ofgeneral information of patientsamong 3 groups（±s）

表1 3組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison ofgeneral information of patientsamong 3 groups（±s）

組別A組B組n 50 50男性/女性，例32/18 34/16年齡，歲63.87±8.05 63.20±7.43 BMI，kg/m225.31±1.13 25.58±1.07高血壓病程，年14.64±5.69 13.83±6.41糖尿病患者占比，% 36 34 24hSBP，mmHg 160.76±6.42 161.64±7.09 24hDBP，mmHg 97.68±3.60 98.42±4.41

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合《中國(guó)高血壓防治指南2010》中的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，即SBP≥140mmHg和/或DBP≥90mmHg，或者24 h動(dòng)態(tài)血壓≥130/80mmHg，白天≥135/85mmHg，夜間≥120/70mmHg。符合該診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者入組前停止服用降壓藥1～2周進(jìn)行24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果判定是否為反杓型高血壓節(jié)律。②反杓型高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：夜間血壓較白天血壓不降反升（SBP和DBP不一致時(shí)，以SBP為準(zhǔn)）。③SBP＜180mmHg，DBP為91～109mmHg。④年齡＞45歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：非反杓型高血壓患者；繼發(fā)性高血壓、心肌病、心臟瓣膜病、左心室肥厚者；伴有腦、腎、肺嚴(yán)重疾患者。

1.3 治療方法

A組患者給予替米沙坦片（浙江金立源藥業(yè)有限公司，規(guī)格：20 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20041252）40 mg+氫氯噻嗪片（山西云鵬制藥有限公司，規(guī)格：10mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20058629）10mg，每日1次，清晨口服；B組患者給予左旋氨氯地平片（施慧達(dá)藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格：2.5 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19991083）5mg，每日1次，晚間口服；C組患者給予替米沙坦片（用法用量同A組）+氫氯噻嗪片（用法用量同A組）+左旋氨氯地平片（用法用量同B組）。3組療程均為8周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 電解質(zhì)水平 觀察3組患者治療前后電解質(zhì)鉀、鈉、氯離子水平。采用上海申能德賽診斷系統(tǒng)有限公司提供的試劑盒，嚴(yán)格按照說(shuō)明書操作。

1.4.2 24 h動(dòng)態(tài)血壓變化情況 監(jiān)測(cè)3組患者治療前后24 h平均收縮壓（24 h SBP）、日間平均收縮壓（dSBP）、夜間平均收縮壓（nSBP）、24 h平均舒張壓（24 h DBP）、日間平均舒張壓（dDBP）、夜間平均舒張壓（nDBP）。采用90217型無(wú)創(chuàng)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀（無(wú)錫市中健科儀有限公司提供）進(jìn)行監(jiān)測(cè)。袖帶束縛在患者的左上臂，休息15～30min后進(jìn)行晝（6∶00－22∶00）夜（22∶00－6∶00）24 h監(jiān)測(cè)，設(shè)置時(shí)間間隔為30m in/次，不影響正常工作和生活，測(cè)量時(shí)需保持安靜。確保所有結(jié)果24 h內(nèi)有效數(shù)據(jù)所占比例超過(guò)85%，每小時(shí)都有有效數(shù)據(jù)。

1.4.3 其他 觀察3組患者治療后反杓型節(jié)律逆轉(zhuǎn)為正常杓型節(jié)律的逆轉(zhuǎn)率和治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以±s表示，3組差異性比較采用方差分析，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療前后電解質(zhì)水平比較

3組患者治療前后鉀離子、鈉離子、氯離子水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表2。

表2 3組患者治療前后電解質(zhì)水平比較（±s，mmol/L）Tab 2 Comparison of electrolyte among 3 groupsbefore and after treatment（±s，mmol/L）

表2 3組患者治療前后電解質(zhì)水平比較（±s，mmol/L）Tab 2 Comparison of electrolyte among 3 groupsbefore and after treatment（±s，mmol/L）

組別A組n 50 B組50 C組50時(shí)段治療前治療后治療前治療后治療前治療后鉀離子4.46±0.61 4.61±0.51 4.51±0.58 4.47±0.60 4.56±0.53 4.53±0.50鈉離子141.73±2.89 142.02±2.99 142.26±3.00 141.97±2.94 141.85±2.65 141.03±2.51氯離子105.24±2.94 105.39±2.82 104.40±2.27 105.22±2.01 105.69±2.49 104.62±2.71

2.2 3組患者治療前后24 h動(dòng)態(tài)血壓變化情況比較

治療前，3組患者24 h血壓比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，3組患者24 h血壓均顯著低于同組治療前，且C組均顯著低于A組和B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表3。

表3 3組患者治療前后24 h動(dòng)態(tài)血壓變化情況比較（±s，mmHg）Tab 3 Comparison of24 h ambulatory blood pressure among 3 groupsbefore and after treatment（±s，mmHg）

表3 3組患者治療前后24 h動(dòng)態(tài)血壓變化情況比較（±s，mmHg）Tab 3 Comparison of24 h ambulatory blood pressure among 3 groupsbefore and after treatment（±s，mmHg）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與C組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.group C，#P＜0.05

組別A組B組C組dSBP 156.66±3.42 138.28±2.58＊#157.21±3.58 136.54±2.55＊#156.31±4.18 132.07±3.17＊時(shí)段治療前治療后治療前治療后治療前治療后24h SBP 160.76±6.42 140.19±3.05＊#161.64±7.09 136.73±3.96＊#162.31±7.11 129.14±2.16＊24hDBP 97.68±3.60 87.11±3.42＊#98.42±4.41 84.23±2.24＊#97.29±3.85 82.37±1.74＊dDBP 93.51±1.32 85.53±2.42＊#93.34±1.04 84.05±2.57＊#93.89±1.07 83.11±1.58＊nSBP 163.13±4.10 142.30±3.49＊#164.77±4.61 137.02±3.55＊#163.07±4.51 126.65±2.42＊nDBP 99.39±1.36 89.44±3.02＊#99.87±2.12 84.95±3.52＊#99.59±1.21 81.56±1.74＊

2.3 3組患者治療后反杓型節(jié)律逆轉(zhuǎn)率比較

C組反杓型節(jié)律逆轉(zhuǎn)率顯著高于A組和B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表4。

表4 3組患者治療后反杓型節(jié)律逆轉(zhuǎn)率比較（例）Tab 4 Comparison of anti-dipper reversal rate amo-ng3 groupsafter treatment（case）

2.4 不良反應(yīng)

A組出現(xiàn)輕微咳嗽1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為2%；B組出現(xiàn)下肢輕微水腫1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為2%；C組未見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生，不良反應(yīng)發(fā)生率為0。3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

反杓型高血壓是較非杓型高血壓對(duì)靶器官損害更嚴(yán)重的類型[2]，與其他類型高血壓比較，其夜間血壓明顯增高，血壓節(jié)律顯著改變。形成反杓型血壓節(jié)律的原因有：（1）年齡及高血壓的病史[3]。隨著年齡的增長(zhǎng)和高血壓病史的延長(zhǎng)，老年高血壓患者的主要臟器與內(nèi)分泌功能減弱，迷走神經(jīng)活性、壓力感受器的敏感性、動(dòng)脈順應(yīng)性均降低，導(dǎo)致血壓波動(dòng)大，晝夜節(jié)律消失。（2）糖尿病。糖尿病患者的自主神經(jīng)功能紊亂較為嚴(yán)重，交感-迷走神經(jīng)平衡的節(jié)律變化失調(diào)，夜間交感神經(jīng)興奮性相對(duì)較高，導(dǎo)致夜間血壓過(guò)高[6]；另胰島素抵抗可能通過(guò)持續(xù)激活交感神經(jīng)尤其是夜間交感神經(jīng)的活性而破壞血壓晝夜節(jié)律[7]。（3）多種繼發(fā)性高血壓引起[8-10]。如何在平穩(wěn)降壓的同時(shí)逆轉(zhuǎn)反杓型節(jié)律為正常杓型節(jié)律為其治療的關(guān)鍵。

左旋氨氯地平是長(zhǎng)效二氫吡啶類CCB，口服吸收慢，谷峰比值高，對(duì)全天血壓控制較好[11]，針對(duì)反杓型高血壓夜間血壓較高的情況，患者晚間服用左旋氨氯地平能提高夜間血壓達(dá)標(biāo)率。替米沙坦是高選擇性非肽類ARB，半衰期長(zhǎng)，起效平穩(wěn)，生物利用度高，有獨(dú)特的改善代謝綜合征的作用，對(duì)血糖、血脂無(wú)影響，對(duì)多器官有保護(hù)作用，但可輕度升高血鉀[12-15]。氫氯噻嗪屬噻嗪類利尿藥，其通過(guò)利鈉排尿降低高血壓容量負(fù)荷，發(fā)揮降壓作用，可以明顯降低夜間血壓，使血壓晝夜節(jié)律恢復(fù)為正常的杓型[16]。小劑量氫氯噻嗪對(duì)代謝影響很小，與其他降壓藥物聯(lián)用可顯著增加后者的降壓作用，但長(zhǎng)期服用可引起低血鉀[16]。

三藥聯(lián)合使用，氫氯噻嗪可增加替米沙坦的降壓效果，互相抵消對(duì)血鉀的影響；清晨服藥還能避免晚間服用氫氯噻嗪所致夜尿增多，進(jìn)而造成夜間血壓波動(dòng)。有研究報(bào)道，氫氯噻嗪與左旋氨氯地平聯(lián)用可減少卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[17]。而替米沙坦可部分阻斷左旋氨氯地平引起的交感神經(jīng)興奮及心率加快的作用[18]，增加協(xié)同降壓效果。

本研究結(jié)果顯示，3組患者治療前后電解質(zhì)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，3組患者24 h血壓顯著低于同組治療前，且C組均顯著低于A組和B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。C組患者反杓型節(jié)律逆轉(zhuǎn)率均顯著高于A組和B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明左旋氨氯地平、替米沙坦聯(lián)合氫氯噻嗪分時(shí)服藥治療反杓型高血壓降壓效果較好，可以有效逆轉(zhuǎn)反杓型高血壓的非正常血壓節(jié)律，且對(duì)電解質(zhì)水平無(wú)明顯影響。安全性方面，3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明左旋氨氯地平、替米沙坦聯(lián)合氫氯噻嗪分時(shí)服藥治療反杓型高血壓不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性較好。

綜上所述，左旋氨氯地平、替米沙坦聯(lián)合氫氯噻嗪分時(shí)服藥治療反杓型高血壓不僅能有效降低反杓型高血壓患者24 h血壓，還能有效逆轉(zhuǎn)反杓型節(jié)律，從而更好地保護(hù)心、腦、腎等靶器官，且安全性亦較好。由于本研究樣本量偏小，觀察時(shí)間較短，所得結(jié)論還需大樣本、高質(zhì)量的研究加以驗(yàn)證。

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Clinical Observation of 3 Anti-hypertensive Drugs Combination Time-share Medication in the Treatment of Anti-dipper Hypertension

LOU M an，GAO Chunyan，SU N ing，HU Xiaoying，YING Junqi（Dept.One of Geriatrics，Hengshui Harrison International Peace Hospital，HebeiHengshui053000，China）

OBJECTIVE：To investigate therapeutic efficacy and safety of levam lodipine and telmisartan combined w ith hydrochlorothiazide in the treatment of anti-dipper hypertension.METHODS：Totally 150 patients w ith anti-dipper hypertension were random ly divided into group A，B，C，w ith 50 cases in each group.Group A was given Telmisartan tablet 40mg+Hydrochlorothiazide tablet 10 mg，once a day，in themorning.Group B was given Levam lodipine tablet 5 mg，once a day，in the night.Group C was given Telmisartan tablet（usage and dosage same as group A）+Hydrochlorothiazide tablet（usage and dosage same as group A）+Levam lodipine tablet（usage and dosage same as group B）.Treatment courses of 3 groups lasted for 8 weeks.The changes of electrolyte and 24 h ambulatory blood pressure were observed and compared among 3 groups before and after treatment.The incidence of adverse reactionswas recorded.RESULTS：There was no statistical significance in the electrolyte indexes in 3 groups before and after treatment（P＞0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in 24 h blood pressure among 3 groups（P＞0.05）.A fter treatment，the 24 h blood pressure of the patients in the 3 groups after treatmentwas lower than before treatment，and group Cwas lower than that of the group A and group B（P＜0.05）.After treatment，the rate of anti-dipper rhythm reversal in group C was significantly higher than group A and B，w ith statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR among 3 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Levam lodipine and telm isartan combined w ith hydrochlorothiazide show good therapeutic efficacy for anti-dipper hypertension，and can reduce 24 h blood pressure and effectively reverse anti-dipper rhythm w ith good safety.

Levam lodipine；Telm isartan；Hydrochlorothiazide；Anti-dipper hypertension；Efficacy；Safety

R544.1

A

1001-0408（2017）15-2039-04

2016-10-26

2017-04-06）

（編輯：申琳琳）

衡水市科技計(jì)劃自籌經(jīng)費(fèi)項(xiàng)目（No.2016014091Z）

＊主治醫(yī)師，碩士研究生。研究方向：老年心腦血管病。E-mail：afengtian666@163.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.15.07