喻凱，王思佳（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江杭州310014）

雙（2-硝基苯）二硒的一種合成新方法及工藝優(yōu)化

喻凱，王思佳（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江杭州310014）

以鄰硝基溴苯和硒粉為起始反應(yīng)物，通過偶聯(lián)反應(yīng)一步合成得到了雙（2-硝基苯）二硒；并在最佳反應(yīng)條件下，以氯化亞銅為催化劑，1，10-鄰二氮菲為配體，碳酸銫作為堿，1,4-二氧六環(huán)作為溶劑，反應(yīng)溫度120℃，反應(yīng)時(shí)間12 h，產(chǎn)物獲得了82%的高收率。該方法的優(yōu)點(diǎn)在于新穎、高效簡便、綠色環(huán)保。

二芳基二硒醚；有機(jī)合成；生物活性；綠色環(huán)保

0 前言

硒是人和動(dòng)物體內(nèi)維持正常的生理活動(dòng)所必需的有益的微量元素，具有十分重要的生物學(xué)功能。國內(nèi)外大量臨床試驗(yàn)表明，硒具有抗氧化、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、促進(jìn)代謝、增強(qiáng)視力、預(yù)防癌癥、增強(qiáng)生殖功能、拮抗有害重金屬元素等多種重要生理作用；缺硒會(huì)直接導(dǎo)致機(jī)體免疫力下降，癌癥、肝壞死、白內(nèi)障、糖尿病等40多種疾病的發(fā)生，間接影響400多種疾病的發(fā)生[1-4]。而有機(jī)硒化合物作為有機(jī)合成中的一類具有重要作用的試劑和中間體，在醫(yī)藥和添加劑等領(lǐng)域展示出了十分廣闊的應(yīng)用前景，相比較于無機(jī)硒化合物，有機(jī)硒化合物具有生物活性高、生物利用度高、吸收好、安全毒性低等優(yōu)點(diǎn)。常見的有機(jī)硒化合物包含硒醚、有機(jī)硒的氧化物和二硒醚等三類，由于二硒醚分子中含有一個(gè)硒硒單鍵，故在有機(jī)硒化學(xué)中關(guān)于二硒醚的研究最為廣泛。傳統(tǒng)的二硒醚的制備方法包括格氏試劑法[5]，金屬二硒醚法[6]，芳基重氮鹽法[7]，硒轉(zhuǎn)移試劑法[8]，羰基化合物法[9]等。這些方法有的反應(yīng)條件苛刻，有的反應(yīng)步驟繁瑣，有的反應(yīng)所需試劑昂貴且毒性較大，因此如何高效、綠色、安全地合成二硒醚仍然是一個(gè)值得探究的課題[10-12]?；诒菊n題組的研究基礎(chǔ)，探索出了一條以2-溴硝基苯和硒粉在氯化亞銅催化下加熱反應(yīng)合成雙（2-硝基苯）二硒的“一鍋法”的方法并優(yōu)化了工藝路線。該技術(shù)路線具有原料廉價(jià)易得、操作簡單、催化劑和溶劑低毒環(huán)保、產(chǎn)率高、無需相轉(zhuǎn)移催化劑等特點(diǎn)，具有潛在的工業(yè)化應(yīng)用前景，開辟了一條綠色合成二芳基二硒醚類化合物的新途徑。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

主要儀器：X-4顯微熔點(diǎn)測定儀，溫度計(jì)未校正；Bruker Model AvanceⅢ（500 M）核磁共振儀（TMS為內(nèi)標(biāo)，氘代氯仿為溶劑）；Varian 1200質(zhì)譜分析儀；柱層析200～300目硅膠（山東青島碩遠(yuǎn)化工有限公司）。

主要試劑：溶劑經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化無水處理；試劑為市售分析純商品試劑。

1.2 化合物的合成

雙（2-硝基苯）二硒的合成路線為：

在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，向配有回流冷凝管的50 mL二口圓底燒瓶中依次加入2-溴硝基苯1.0 mmol，硒粉3.0 mmol，氯化亞銅0.1 mmol，1，10-菲咯啉0.1 mmol，碳酸銫1.0 mmol，1，4-二氧六環(huán)10 mL。然后，在110℃回流攪拌下反應(yīng)24 h，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，用硅藻土過濾，除去未反應(yīng)完全的硒粉，濾液用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌一次，所得有機(jī)層再經(jīng)無水硫酸鎂干燥、過濾，應(yīng)用旋蒸濃縮后，獲得暗色稠狀液體。最后，用200～300目硅膠，以石油醚：乙酸乙酯=5∶1（v/v）為洗脫液對暗色稠狀液體進(jìn)行柱色譜分離，得褐色針狀結(jié)晶0.165 g，收率為82%，mp:210℃～212℃（lit. 206℃～208℃）。

結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)：1H NMR（500 MHz，DMSO）δ8.40（dd，J=8.2，1.3 Hz，2H，4-H，11-H），7.89（dd，J=8.1，1.1 Hz，2H，1-H，14-H），7.74～7.69（m，2H，2-H，13-H），7.62～7.57（m，2H，3-H，12-H）.MS-EI（m/z）：358[（M-NO2）+]，312[（M-2NO2）+]，251[（M-C6H4N2O3）+].

2 結(jié)果與討論

在雙（2-硝基苯）二硒的合成中，催化劑、配體、堿，溫度和時(shí)間對反應(yīng)的影響比較大。因此，研究以2-溴硝基苯和硒粉為反應(yīng)物，從催化劑、配體、堿、催化劑的量、溶劑、反應(yīng)溫度和時(shí)間等方面對反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化。

2.1 催化劑的種類對目標(biāo)化合物合成的影響

以2-溴硝基苯和硒粉為起始反應(yīng)物，0.1 mmol 1，10-菲咯啉為配體，1.0 mmol碳酸銫為堿，1，4-二氧六環(huán)為反應(yīng)溶劑，于120℃反應(yīng)24 h的條件下，考察銅及不同銅無機(jī)鹽作催化劑對雙（2-硝基苯）二硒合成的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。

由表1可以看出，在加入銅鹽作為催化劑的情況下，均能得到不同產(chǎn)率的目標(biāo)化合物；但是不加入催化劑時(shí)，反應(yīng)幾乎不發(fā)生。而當(dāng)使用氯化亞銅為催化劑時(shí)，獲得了目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率最高，達(dá)82%，因此以下反應(yīng)條件的優(yōu)化，均采用CuCl為催化劑進(jìn)行。

表1 催化劑對雙（2-硝基苯）二硒合成的影響（1）Table 1 Effect of catalysts on synthesis of bis（2-nitrophenyl）diselenide

2.2 配體的種類對目標(biāo)化合物合成的影響

確定了反應(yīng)的催化劑后，以2-溴硝基苯和硒粉為起始原料反應(yīng)，0.1 mmol的CuCl為催化劑，0.1 mmol不同含氮化合物為配體，1.0 mmol碳酸銫為堿，1，4-二氧六環(huán)為反應(yīng)溶劑，于120℃反應(yīng)24 h的條件下，考察不同配體對雙（2-硝基苯）二硒合成的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。

表2 配體對雙（2-硝基苯）二硒合成的影響（1）Table 2 Effect of ligands on synthesis of bis（2-nitrophenyl）diselenide

由表2可以看出，在不加入配體的情況下幾乎不發(fā)生反應(yīng)。加入配體以后目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率有明顯變化，尤其以1，10-菲咯啉為配體時(shí)，產(chǎn)率增加最為顯著，達(dá)82%。因此選用1，10-菲咯啉作為該反應(yīng)的配體。

2.3 堿對目標(biāo)化合物合成的影響

通過文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)：以往合成雙（2-硝基苯）二硒大多數(shù)需要堿的參與，并且對于堿的選擇也是多種多樣的。因此，研究以2-溴硝基苯和硒粉為初始原料，0.1 mmol的CuCl為催化劑，0.1 mmol 1，10-菲咯啉為配體，1，4-二氧六環(huán)為反應(yīng)溶劑，于120℃反應(yīng)24 h的條件下，考察了不同的堿以及改變堿的用量對雙（2-硝基苯）二硒合成的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。

表3 堿對雙（2-硝基苯）二硒合成的影響（1）Table 3Effect of bases on synthesis of bis（2-nitrophenyl）diselenide

從表3可以看出：不加堿或加入三乙胺時(shí)，目標(biāo)物產(chǎn)率非常低，反應(yīng)基本不發(fā)生。當(dāng)逐步加入碳酸銫時(shí)，產(chǎn)率明顯增加，最高達(dá)83%，當(dāng)加入與原料2-溴硝基苯等當(dāng)量時(shí)，在考察范圍內(nèi)，相比較于碳酸鉀、磷酸鉀、三乙胺，以加入碳酸銫效果最佳。由于加入1當(dāng)量和2當(dāng)量碳酸銫時(shí)，產(chǎn)率只差1%，所以，選擇加入1當(dāng)量碳酸銫為進(jìn)一步的反應(yīng)優(yōu)化條件。

2.4 催化劑用量對目標(biāo)化合物合成的影響

以2-溴硝基苯和硒粉為起始原料，氯化亞銅為催化劑，0.1 mmol 1，10-菲咯啉為配體，1.0 mmol碳酸銫為堿，1，4-二氧六環(huán)為反應(yīng)溶劑，于120℃反應(yīng)24 h的條件下考察了催化劑氯化亞銅的用量對雙（2-硝基苯）二硒合成的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4。

表4 催化劑（CuCl）的用量對雙（2-硝基苯）二硒合成的影響（1）Table 4 Effect of catalyst's quantity on synthesis of bis（2-nitrophenyl）diselenide

從表4可以看出，催化劑的用量為5%時(shí)，產(chǎn)率只有35%。當(dāng)催化劑用量增加到10%時(shí)，產(chǎn)率增加至82%。繼續(xù)加大催化劑的用量時(shí)，對催化效果沒有太大的影響，反而產(chǎn)率有略微的降低趨勢。因此，研究確定催化劑的用量為10%。

2.5 溶劑的種類對目標(biāo)化合物合成的影響

以2-溴硝基苯和硒粉為起始原料，0.1 mmol的CuCl為催化劑，0.1 mmol 1，10-菲咯啉為配體，1.0 mmol碳酸銫為堿，于120℃反應(yīng)24 h的條件下考察了不同的溶劑對雙（2-硝基苯）二硒合成的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表5。

表5 溶劑對雙（2-硝基苯）二硒合成的影響（1）Table 5 Effect of solvents on synthesis of bis（2-nitrophenyl）diselenide

表5的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：該反應(yīng)在1，4-二氧六環(huán)中具有較高收率，因此以下的條件優(yōu)化采用1，4-二氧六環(huán)為反應(yīng)溶劑。

2.6 溫度、時(shí)間等對目標(biāo)化合物合成的影響

以2-溴硝基苯和硒粉為起始原料，于0.1 mmol的CuCl為催化劑，0.1 mmol 1，10-菲咯啉為配體，1.0 mmol碳酸銫為堿，1，4-二氧六環(huán)為反應(yīng)溶劑的條件下，考察了溫度、時(shí)間等對雙（2-硝基苯）二硒合成的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表6。

表6 溫度、時(shí)間等對雙（2-硝基苯）二硒合成的影響（1）Table 6Effect of reaction temperature and time on synthesis of bis（2-nitrophenyl）diselenide

從表6實(shí)驗(yàn)結(jié)果得出：當(dāng)反應(yīng)溫度由100℃升高至120℃，目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率有明顯的增加，在120℃時(shí)，產(chǎn)率達(dá)到最大值，繼續(xù)升高溫度反而使產(chǎn)率略微下降。從反應(yīng)后的產(chǎn)品TLC檢測結(jié)果推斷：可能是由于該反應(yīng)溫度過高會(huì)導(dǎo)致過多的副反應(yīng)發(fā)生，因而目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率反而下降，反應(yīng)結(jié)果表明：最佳反應(yīng)溫度為120℃。從序號(hào)6、7、3、8中可以看出，在一定范圍內(nèi)隨著反應(yīng)時(shí)間的增加，目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率也逐漸提高。當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行到24 h時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率高達(dá)82%；但當(dāng)反應(yīng)時(shí)間增加到30 h時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率保持不變。因此，最佳反應(yīng)時(shí)間為24 h。

3 結(jié)論與展望

開發(fā)了一種以2-溴硝基苯和硒粉為起始原料，以氯化亞銅為催化劑，1，10-菲咯啉為配體，1，4-二氧六環(huán)為反應(yīng)溶劑，直接合成雙（2-硝基苯）二硒的新方法。該方法的優(yōu)點(diǎn)在于簡單、經(jīng)濟(jì)、化學(xué)選擇性好，不使用相轉(zhuǎn)移催化劑，并能獲得較好產(chǎn)率。此外，反應(yīng)中所用的起始原料、催化劑、配體和溶劑廉價(jià)易得，低毒環(huán)保；同時(shí)該工藝具有潛在的工業(yè)化應(yīng)用價(jià)值。

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A New Synthetic Method and Process Optimization of Bis（2-nitrophenyl）diselenide

YU Kai，WANG Si-jia
（College of Pharmaceutical Sciences，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

In this study，we can synthesize target compound bis（2-nitrophenyl）diselenide using 1-bromo-2-nitrobenzene and selenium powder as starting materials in 82%yield under such optimized reaction conditions:using cuprous chloride as a catalyst，1，10-phenanthroline as a ligand，Cs2CO3as a base，1，4-dioxane as a solvent，and reaction temperature being 120℃and reaction time being 12 h.The advantage of this method lies in the innovative，simple，efficient and environmentally friendly.

diaryl diselenide；organic synthesis；bioactivity；environmentally friendly

1006-4184（2017）6-0013-05

2017-01-21

喻凱(1991-)，男，江西新余人，碩士研究生在讀，研究方向?yàn)樗幬锘瘜W(xué)生物學(xué)。E-mail:731131090@qq.com。