王劍，俞傳明

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院長三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江杭州310014）

替格瑞洛環(huán)丙胺中間體的合成研究進展

王劍，俞傳明*

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院長三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江杭州310014）

替格瑞洛是市場上最有效的治療急性冠脈綜合征（ACS）的藥物之一，（1R，2S）-2-（3，4-二氟苯基）環(huán)丙胺是其關(guān)鍵中間體，在合成上的難度主要在于手性中心的構(gòu)建和環(huán)丙烷的形成。

替格瑞洛；環(huán)丙胺；合成；綜述

0 前言

替格瑞洛（圖1）是由阿斯利康（Astra Zeneca）公司研發(fā)的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥。該藥能可逆性地作用于血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）上的嘌呤2受體（purinoceptor 2，P2）亞型P2Y12，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠脈綜合征（ACS）患者的癥狀，尤其適用于需進行冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）的患者[1]。開展替格瑞洛的關(guān)鍵中間體（1R，2S）-2-（3，4-二氟苯基）環(huán)丙胺（圖2）的合成方法及其合成工藝的研究，具有重要的現(xiàn)實意義[2-5]。

1 以3，4-二氟苯甲醛為原料

阿斯利康公司于2001年公布了以3，4-二氟苯甲醛為起始原料合成（1R，2S）-2-（3，4-二氟苯基）環(huán)丙胺的方法（Scheme 1）。根據(jù)該方法[6]，在哌啶以及吡啶存在下，3，4-二氟苯甲醛（2）與丙二酸（3）發(fā)生羥醛縮合，再經(jīng)過?；?、酯化、Corey-Chaykov-sky環(huán)丙烷化、水解、?；B氮化，再經(jīng)柯提斯重排反應(yīng)后脫去CO2得到目標(biāo)產(chǎn)物（1）。反應(yīng)步驟冗長，所用試劑如SOCl2，對環(huán)境污染大；NaN3劇毒，不適合工業(yè)應(yīng)用。

Scheme 1

美國Auspex公司于2011年發(fā)布了原研路線WO2001092263A2的改進路線[7]（Scheme 2），主要是將一些對環(huán)境污染大，毒性大的試劑進行替換。如以乙二酰氯替代二氯亞砜為氯化試劑，以（1S，2R）-（-）-2，10-樟腦內(nèi)磺酰胺替代L-薄荷醇，從而提高產(chǎn)物ee值，以化合物8及醋酸鉛的反應(yīng)體系替代硫葉立德、NaH和NaI的反應(yīng)體系進行環(huán)丙烷化，以二苯氧基磷?；B氮和三乙胺替代四丁基溴化銨和疊氮化鈉，進行柯提斯重排反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物1。反應(yīng)過程較原研路線更綠色、更環(huán)保，并提高了反應(yīng)ee值，但路線還是相對冗長，試劑價格昂貴，收率不高。

Scheme 2

冰島Actavis公司于2012年發(fā)布了以3，4-二氟苯甲醛為原料[8]（Scheme 3），與三苯基甲基磷及DBU（1，8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯）于甲苯中回流反應(yīng)6 h，得到產(chǎn)物3；產(chǎn)物3與化合物4、手性輔劑2，6-雙[（4S）-（-）-異丙基-2-惡唑啉-2-基]吡啶在催化劑二氯雙（4-甲基異丙基苯基）釕（II）作用下，卡賓與碳-碳雙鍵之間的三中心反應(yīng)環(huán)丙烷化，再經(jīng)水解，異丁酰氯酰化后與羥胺反應(yīng)，而后在吡啶下與醋酸酐反應(yīng)，再經(jīng)DBU作用下通過Lossen反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物1。該路線所用到的重氮乙酸乙酯易爆炸，工業(yè)使用較危險；且用到的手性輔劑2，6-雙[（4S）-（-）-異丙基-2-惡唑啉-2-基]吡啶及催化劑二氯雙（4-甲基異丙基苯基）釕（II）價格都十分昂貴，工業(yè)應(yīng)用成本太高。

Scheme 3

2 以鄰二氟苯為原料

阿斯利康公司于2008年改進路線[9]（Scheme 4），以鄰二氟苯2為原料，經(jīng)傅克酰基化，CBS手性還原，環(huán)丙烷化，氨解，霍夫曼降解，得到目標(biāo)產(chǎn)物1。反應(yīng)路線較原研路線步驟縮短，應(yīng)用硼酸三甲酯、硼烷二甲硫醚絡(luò)合物手性還原體系保證了產(chǎn)物4的ee值，利用磷?；宜崛阴キh(huán)丙烷化反應(yīng)過程簡單且收率提高，氨解和霍夫曼降解同樣操作簡便。整條反應(yīng)路線反應(yīng)步驟簡單，反應(yīng)收率高，但硼酸三甲酯、硼烷二甲硫醚絡(luò)合物還原體系有惡臭，使用起來不方便，需要加以改進。

Scheme 4

同樣是冰島Actavis公司，于2011年發(fā)布[10]（Scheme 5）以鄰二氟苯為原料與氯丙酰氯進行傅克?；磻?yīng)，再經(jīng)氯代，而后在還原劑硼烷N，N-二乙基苯基苯胺及手性輔劑（s）-（-）-α，α-二苯基-2-吡咯烷甲醇下進行手性還原得到R構(gòu)型產(chǎn)物6；產(chǎn)物6在三苯基膦及偶氮二甲酸二乙酯作用下進行環(huán)丙烷化再經(jīng)鈀碳催化加氫還原得到目標(biāo)化合物1。反應(yīng)路線比較簡便，以鈀碳催化加氫還原得到目標(biāo)產(chǎn)物的步驟中反應(yīng)專一性高，操作簡便，收率高，但以硝基取代氯的步驟中反應(yīng)復(fù)雜，容易產(chǎn)生副反應(yīng)，收率低，不適合工業(yè)化大量生產(chǎn)，以及用到偶氮二甲酸二乙酯易爆炸，同樣不適合工業(yè)應(yīng)用。

Scheme 5

3 總結(jié)

從本文可以看出：（1R，2S）-2-（3，4-二氟苯基）環(huán)丙胺的合成主要難點在于環(huán)丙烷的形成以及兩個手性中心的產(chǎn)生，對于環(huán)丙烷的合成主要方法有Corey-Chaykov-sky反應(yīng)、重氮化合物在手性金屬絡(luò)合物催化下卡賓與碳-碳雙鍵之間的三中心反應(yīng)以及Simmons-Smith環(huán)丙烷化[11]等。而手性中心的形成主要是利用不同的手性輔劑甚至酶催化。

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Review of the Synthesis of(1R,2S)-2-(3,4-difluorophenyl)-cyclopropanamine

WANG Jian，YU Chuan-ming*
(Collaborative Innovation Center of Yangtze River Delta Region Green Pharmaceuticals,College of Pharmaceutical Science,Zhejiang University of Technology,Hangzhou，Zhejiang 310014，China)

Ticagrelor is one of the most potent drugs on the market for the treatment of acute coronary syndrome.The（1R，2S）-2-（3，4-difluorophenyl）cyclopropanamine is the key intermediate of ticagrelor. The difficulty in the synthesis is mainly due to the construction of chiral center and the formation of cyclopropane.

Ticagrelor；cyclopropyl；synthesis；overview

1006-4184（2017）6-0017-03

2017-02-06

王劍（1991-），男，碩士研究生，主要從事藥物及中間體的合成。

*通訊作者:俞傳明，E-mail：ycm@zjut.edu.cn。