張勇 任光學(xué) 馮變喜 李銳

膽囊癌手術(shù)方式選擇及預(yù)后因素探討(附92例報(bào)道)

張勇 任光學(xué) 馮變喜 李銳

目的 分析原發(fā)性膽囊癌的外科治療效果及預(yù)后因素。方法 原發(fā)性膽囊癌患者92例，采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗(yàn)，通過Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析多因素對(duì)預(yù)后的影響。結(jié)果 92例患者術(shù)后平均生存期15.49個(gè)月，中位生存期10.54個(gè)月；1年生存率45%，3年生存率37%，5年生存率13%。單因素分析顯示，病理分級(jí)、腫瘤浸潤(rùn)深度、CA19-9、癌胚抗原、TNM分期、治療方式與預(yù)后有關(guān)(P均<0.05)。通過Cox模型分析多因素顯示，TNM分期(HR=9.779，95%可信區(qū)間：2.262～42.276，P<0.05)，病理分級(jí)(HR=3.015，95%可信區(qū)間：1.145～7.938，P<0.05)，治療方式(HR=2.213，95%可信區(qū)間：1.513～3.238，P<0.05)為影響膽囊癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論 膽囊癌的早期診斷率低，臨床更多見中晚期患者。及時(shí)合理的手術(shù)可改善膽囊癌患者預(yù)后，本組Ⅰ、Ⅱ期患者行膽囊癌根治后生存率高于單純的膽囊切除；Ⅲ、Ⅳ期患者行膽囊癌根治后生存率仍高于姑息手術(shù)；TNM分期越高，預(yù)后越差；腫瘤分化程度影響膽囊癌的預(yù)后，分化程度越低，預(yù)后越差。

原發(fā)性膽囊癌； 根治性切除； 預(yù)后； 多因素分析

膽囊癌是膽道系統(tǒng)較為常見的惡性腫瘤，惡性程度高且早期診斷困難，患者常缺乏特異性癥狀。目前膽囊癌的發(fā)病率有逐漸增多的趨勢(shì)，且膽囊癌患者的手術(shù)切除率和生存率均不理想，預(yù)后差。根治性切除術(shù)仍是其目前治療的有效手段。我們對(duì)92例原發(fā)性膽囊癌患者的臨床資料進(jìn)行分析?，F(xiàn)報(bào)道如下。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

1.一般資料：山西醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院和湖北省宜昌市夷陵醫(yī)院普外科2009年1月～2014年12月收治的原發(fā)性膽囊癌患者186例，剔除未手術(shù)治療、重復(fù)入院、資料不完整的患者，入選92例。92例患者中，男37例(40.2%)，女55例(59.8%)；男∶女=1∶1.5。年齡47～87歲，平均年齡(67.0±9.6)歲。合并膽囊結(jié)石61例(66.3%)。單純右上腹痛51例(55.4%)，腹痛伴黃疸24例(26%)，無痛性黃疸9例(9.8%)，腹部包塊2例(2.2%)，無臨床癥狀6例(6.5%)。選取外周血清腫瘤標(biāo)志物CA19-9、癌胚抗原(CEA)為觀測(cè)指標(biāo)。CA19-9陽性率57.6%，CEA陽性率28.3%。

2.影像學(xué)診斷：92例患者術(shù)前B超檢查87例，診斷53例，診斷率61.0%；CT檢查56例，診斷35例，診斷率62.5%；核磁共振檢查82例，診斷54例，診斷率66.0%；7例行腹腔鏡膽囊切除時(shí)意外發(fā)現(xiàn)。影像學(xué)分型：根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)并根據(jù)腫瘤形態(tài)特點(diǎn)對(duì)92例患者進(jìn)行分型：(1)膽囊壁增厚型24例(26.1%)；(2)膽囊腔內(nèi)腫塊型16例(17.4%)；(3)膽囊窩區(qū)腫塊型12例(13%)；(4)肝方葉受侵型7例(7.6%) ；(5)肝門部梗阻型11例(12.0%)；(6)胰頭部腫塊型7例(7.6%)；(7)混合型(兩種類型以上)15例(16.3%)。

3.病理診斷：92例患者腺癌79例(85.9%)，腺鱗癌4例(4.3%)，黏液腺癌3例(3.3%)，腺瘤癌變5例(5.4%)，小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例(1.1%)。組織病理學(xué)分級(jí)高分化16例(17.4%)，中分化45例(48.9%)，低分化31例(33.7%)。TNM分期(AJCC，2010)：Ⅰ期26例(28.3%)，Ⅱ期7例(7.6%)，ⅢA期8例(8.7%)，ⅢB期15例(16.3%)，ⅣA期11例(11.9%)，ⅣB期25例(27.2%)。11例侵犯淺肌層(11.9%)，16例侵犯深肌層(17.4%)，65例侵犯漿膜層及以外(70.7%)(其中56例位于膽囊游離面，7例靠近膽囊床面)。

圖1 92例膽囊癌患者總體生存曲線

圖2 TNM分期，Ⅰ、Ⅱ期與Ⅲ、Ⅳ生存率比較

4.治療方式：本組92例行腹腔鏡膽囊切除術(shù)10例，開腹膽囊切除7例，膽囊癌根治38例，膽囊癌擴(kuò)大根治術(shù)3例，姑息手術(shù)34例(剖腹或腹腔鏡下探查加活檢4例，單純病灶切除術(shù)25例，病灶切除加膽腸吻合5例)。

5.隨訪：對(duì)92例患者進(jìn)行電話隨訪，最短隨訪時(shí)間3個(gè)月，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間69個(gè)月；最后一次隨訪時(shí)間為2015年8月，生存時(shí)間用月表示。

二、方法

采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗(yàn)，通過Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析多因素對(duì)預(yù)后的影響

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，生存率組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)，多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析膽囊癌臨床病理因素與預(yù)后的關(guān)系。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.生存情況：92例患者86例獲得隨訪，其中12例仍帶瘤生存；失訪6例，失訪率6.5%。術(shù)后平均生存期15.5個(gè)月，中位生存期10.5個(gè)月。1年生存率45.0%，3年生存率37.0%，5年生存率13.0%。生存函數(shù)見圖1。

2.單因素分析：采用Kaplan-Meier法研究與膽囊癌預(yù)后有關(guān)的因素，包括年齡、性別、是否合并膽囊結(jié)石、病理分級(jí)、腫瘤浸潤(rùn)深度、CA19-9、CEA、手術(shù)方式、TNM分期9個(gè)因素(表1)。組間比較用Log-rank檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，病理分級(jí)、腫瘤浸潤(rùn)深度、CA19-9、CEA、TNM分期、治療方式與患者預(yù)后有關(guān)(P均<0.05)。其中，Ⅰ、Ⅱ期與Ⅲ、Ⅳ生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05(圖2)；腫瘤不同分化程度生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，分化程度越低，預(yù)后越差。患者性別、年齡、是否合并結(jié)石、病理分型與膽囊癌預(yù)后無相關(guān)性。

本組研究中Ⅰ、Ⅱ期患者單純膽囊切除組與膽囊癌根治組生存率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；為排除其他混雜因素(年齡、性別、CA19-9、CEA)的影響，進(jìn)一步用Cox模型多因素分析，結(jié)果顯示，年齡(P=0.074)性別(P=0.134)、CA19-9(P=0.075)、CEA(P=0.084)與患者的預(yù)后無相關(guān)性，說明Ⅰ、Ⅱ期患者行膽囊癌根治性切除5年生存率高于單純性膽囊切除。

Ⅲ、Ⅳ患者膽囊癌根治組與姑息手術(shù)生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，進(jìn)一步用Cox模型多因素分析結(jié)顯示，性別(P=0.254)、CA19-9(P=0.081)、CEA(P=0.098)、年齡(P=0.246)與患者的預(yù)后無相關(guān)性，說明Ⅲ、Ⅳ期患者行膽囊癌根治性切除5年生存率高于姑息性切除。

3.多因素分析：通過Cox模型分析多因素結(jié)果顯示TNM分期、病理分級(jí)、治療方式為影響膽囊癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

表1 影響膽囊癌患者預(yù)后的單因素分析

表2 影響原發(fā)性膽囊的預(yù)后多因素Cox回歸分析結(jié)果

討 論

膽囊癌患者獲得治愈的唯一方法是早期及時(shí)根治性手術(shù)[1]。膽囊癌缺乏特征性表現(xiàn)，早期診斷困難。石景森等[2]報(bào)道早期診斷率僅16.68%。本組92例術(shù)前診斷率僅10.87%。本研究結(jié)果顯示，病理分級(jí)、腫瘤浸潤(rùn)深度、CA19-9、CEA、TNM分期、手術(shù)方式與預(yù)后有關(guān)。通過Cox模型分析多因素結(jié)果顯示TNM分期、病理分級(jí)、治療方式為影響膽囊癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示如何提高膽囊癌的早期診斷率、及時(shí)選擇合理的手術(shù)方式是改善膽囊癌患者預(yù)后的重要環(huán)節(jié)。

Tis或T1a期膽囊癌單純膽囊切除術(shù)5年生存率可達(dá)100%[3]。由于膽囊床側(cè)膽囊壁沒有漿膜層，同時(shí)膽囊淋巴系統(tǒng)存在于肌層與漿膜之間，腫瘤細(xì)胞可通過膽囊靜脈回流造成肝床的微轉(zhuǎn)移，因此，膽囊床側(cè)膽囊癌可能有極早的淋巴轉(zhuǎn)移。本組資料中發(fā)現(xiàn)1例類似病例，盡管術(shù)后病理分期為T1a期低分化腺癌，然而行單純膽囊切除術(shù)后3個(gè)月即出現(xiàn)肝臟、腹腔廣泛轉(zhuǎn)移。Fong等[4]分析1989～1996年美國(guó)腫瘤數(shù)據(jù)庫10705例膽囊癌資料發(fā)現(xiàn)，也有T1a期膽囊癌早期發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移的情況。因此，對(duì)于T1a期膽囊床側(cè)膽囊癌也應(yīng)與T1b期膽囊癌處理方式一樣，選擇包括肝楔形切除術(shù)在內(nèi)的膽囊癌根治術(shù)。對(duì)于Ⅱ期患者，若胰頭后上方(13a組)淋巴結(jié)陰性，則行膽囊連同肝S4b+S5整塊切除+肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)清掃。若13a組淋巴結(jié)活檢陽性，則需行膽囊連同肝S4b+S5整塊切除+擴(kuò)大的淋巴結(jié)清掃[4]。本組26例Ⅰ期患者中，17例行單純膽囊切除術(shù)，另外9例患者因病理檢查顯示腫瘤侵犯淺肌層，加行肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)清掃(8組、12組)，除去上述1例早期轉(zhuǎn)移并死亡外，其余均達(dá)到5年生存。本研究結(jié)果顯示，Ⅱ期患者膽囊癌根治組生存率高于單純膽囊切除組。因此，對(duì)于Ⅱ期患者，必須行根治性手術(shù)。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)膽道外科學(xué)組《膽囊癌診斷和治療指南》，膽囊癌的根治手術(shù)方式需根據(jù)術(shù)中快速冰凍切片、淋巴結(jié)活檢查結(jié)果進(jìn)行TNM分期，以指導(dǎo)手術(shù)方式的選擇[5]?，F(xiàn)在一致認(rèn)為，術(shù)中應(yīng)常規(guī)行胰頭后上方(13a組)、腹主動(dòng)脈旁(16組)淋巴結(jié)活組織檢查，以準(zhǔn)確判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及決定淋巴結(jié)清掃范圍。

目前普遍認(rèn)為，對(duì)于T3和T4期無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者，可根據(jù)術(shù)前影像學(xué)檢查結(jié)果作出臨床分期，若患者一般情況良好、肝臟及其他臟器功能可以耐受，應(yīng)盡可能行根治性切除，可明顯改善患者5年生存率[6]。然而，對(duì)于有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(包括16組淋巴結(jié)陽性)的膽囊癌患者是否手術(shù)目前尚有爭(zhēng)議，一般不提倡手術(shù)[7]。也有學(xué)者認(rèn)為針對(duì)ⅣA期患者，若可以達(dá)到R0切除，可改善患者的預(yù)后[8]。對(duì)于無法達(dá)到R0切除的患者，在患者全身狀況允許的情況下，也盡量做到R1切除[9]。本組T3期患者23例，行膽囊連同肝S4b+S5整塊切除+擴(kuò)大的淋巴結(jié)清掃15例；膽囊連同右半肝切除+擴(kuò)大的淋巴結(jié)清掃5例；Ⅳ期患者36例中2例ⅣA期行膽囊連同右三肝整塊切除+擴(kuò)大的淋巴結(jié)清掃+聯(lián)合受累臟器切除，術(shù)后總體3年生存率、5年生存率明顯優(yōu)于姑息手術(shù)組。因此，對(duì)于Ⅲ、ⅣA期膽囊癌患者即或是有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移只要患者全身狀況允許，還是應(yīng)積極手術(shù)治療。對(duì)于ⅣB期不建議手術(shù)治療。

由于膽囊管的特殊解剖位置和淋巴引流的復(fù)雜性，膽囊管癌與膽囊體部、底部腫瘤相比，其更易經(jīng)肝十二指腸韌帶轉(zhuǎn)移至胰頭、主動(dòng)脈旁淋巴組織及Glission鞘；與膽囊體部、底部腫瘤比較，膽囊管癌的3、5年生存率更低[10]。王劍明等[11]提出膽囊管癌要比同分期的膽囊癌手術(shù)范圍更大，一般參照肝門部膽管癌選擇合理的手術(shù)方式。

膽囊癌因缺乏特異性表現(xiàn)，故早期診斷率低。提高膽囊癌預(yù)后的關(guān)鍵是早期診斷并行根治性切除。臨床上應(yīng)提高對(duì)膽囊癌生物學(xué)特性的認(rèn)識(shí)，增強(qiáng)對(duì)高危人群的重視并根據(jù)臨床分期、患者身體條件選擇合適治療方案。對(duì)于早期患者，應(yīng)采取以根治手術(shù)為主的綜合治療，提高生存率，而對(duì)于晚期患者，應(yīng)采取姑息手術(shù)或輔助治療以提高患者生存時(shí)間和生存質(zhì)量。

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(本文編輯：楊澤平)

Choice of surgical approach and analysis of prognostic factors for gallbladder carcinoma：a report of 92 cases

ZHANGYong，RENGuangxue，F(xiàn)ENGBianxi，etal.

(DepartmentofGeneralSurgery，YichangYilingHospital，Yichang443100，China)

Objective To investigate the surgical results and the factors influencing the prognosis of primary carcinoma of the gallbladder(PCG).Methods A retrospective clinical analysis was made in 92 cases of PCG.The data were processed with statistical methods including Kaplan-Meier model，Log-rank test in univariate analyses and COX regression model in multivariate analyses.Results The mean survival time was 15.49 months.The median survival time of the full group was 10.54 month.The survival rates at 1-year，3-year，5-year were 45%，37%，13%.Kaplan-Meier analysis showed that pathological grade，tumor infiltration，CA19-9，CEA，TNM stage and surgical treatment were the factors affecting prognosis(allP<0.05).Cox regression analysis revealed that TNM stage(HR=9.779，the confidence interval of 95%：2.262～42.276，P<0.05)，pathological grade(HR=3.015，the confidence interval of 95%：1.145～7.938，P<0.05)，surgical treatment(HR=2.213，the confidence interval of 95%：1.513～3.238，P<0.05)were the independent prognostic factors.Conclusion The early diagnosis rate of gallbladder carcinoma is low，and it is more advanced in the middle and late stage.Radical resection could improve the prognosis patients.In this study，the survival rate of patients with stage Ⅰ and Ⅱafter radical resection was higher than that of simple cholecystectomy；The survival rate of patients with stage Ⅲ and Ⅳ after radical resection of gallbladder carcinoma is still higher than that of palliative surgery.TNM staging，the differentiation of tumor affects the prognosis of gallbladder cancer.

primary carcinoma of the gallbladder； radical resection； prognosis； multivariate analysis

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.06.012

443100 湖北省宜昌市夷陵醫(yī)院普外科(張勇、 任光學(xué)、李銳)；山西省人民醫(yī)院肝膽外科 (馮變喜)

任光學(xué)，Email：rgx3@sina.com

2017-01-01)