李 祥，胡 超，王太武，張 耀，李亞斐

(第三軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)院軍隊(duì)流行病學(xué)教研室,重慶 400038 )

論著·臨床研究

HBV宮內(nèi)感染危險(xiǎn)因素的病例對(duì)照研究

李 祥，胡 超，王太武，張 耀，李亞斐△

(第三軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)院軍隊(duì)流行病學(xué)教研室,重慶 400038 )

目的 探索乙型肝炎病毒(HBV)宮內(nèi)感染的危險(xiǎn)因素，為預(yù)防HBV宮內(nèi)感染提供科學(xué)依據(jù)。方法 將2013年4月至2015年5月妊娠后經(jīng)篩選HBsAg陽性312例孕婦作為研究對(duì)象，觀察至嬰兒出生后6個(gè)月，以HBsAg和(或)HBV DNA檢測陽性嬰兒的母親為宮內(nèi)感染病例組，其余嬰兒的母親為對(duì)照組，采用Logistic回歸分析法對(duì)HBV宮內(nèi)感染危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。采用問卷調(diào)查法收集基本資料，時(shí)間分辨免疫熒光分析法檢測HBsAg，PCR方法檢測HBV DNA的水平，自動(dòng)生化分析儀檢測ALT、AST、三酰甘油、膽固醇等肝功能指標(biāo)。結(jié)果 單因素分析結(jié)果顯示HBeAg、HBV DNA、羊水污染、孕期性行為與HBV宮內(nèi)感染有關(guān)(P<0.05)。多因素Logistic回歸結(jié)果顯示：孕婦HBeAg陽性(OR=2.76，95%CI=1.19～7.94)、孕婦HBV DNA陽性(OR=9.62，95%CI=2.58～35.33)、孕期性行為(OR=1.53，95%CI=1.07～6.40)是宮內(nèi)感染的危險(xiǎn)因素。結(jié)論 孕婦HBeAg和HBV DNA陽性、孕期性行為可能是新生兒HBV宮內(nèi)感染的高危因素。

肝炎病毒，乙型；宮內(nèi)感染；危險(xiǎn)因素；巢式病例對(duì)照研究

全球大約有2.4億人感染乙型肝炎病毒(HBV)[1]。在中國，HBsAg陽性率為總?cè)丝诘?0%～15%[2-3]。據(jù)報(bào)道，中國孕婦的血清HBsAg陽性率在5.9%～21.3%[4-5]。胎兒或嬰兒感染HBV后有90%的可能性發(fā)展為慢性乙肝，而其他人群的則不超過5%[6]。母嬰傳播的途徑很多，如宮內(nèi)感染、分娩、喂養(yǎng)、日常接觸及免疫接種失敗[7-8]。從1992年在全民推薦使用乙肝疫苗后，HBsAg陽性率明顯下降。然而由于疫苗接種效果有限等各種原因[9-10]，HBV宮內(nèi)感染依然不能完全被阻斷，依然有大約20%的嬰兒在聯(lián)合免疫接種后依然被感染[4,11-12]。關(guān)于HBV宮內(nèi)感染的影響因素和機(jī)制尚不完全清楚，因此探索HBV宮內(nèi)感染的危險(xiǎn)因素對(duì)于預(yù)防和控制HBV宮內(nèi)感染具有重要意義。本文采用了病例對(duì)照研究的方法對(duì)HBV宮內(nèi)感染危險(xiǎn)因素進(jìn)行研究，為預(yù)防HBV宮內(nèi)感染提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年4月至2015年5月在重慶市婦幼保健院和瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院定期做產(chǎn)檢，經(jīng)篩選HBsAg陽性的孕婦作為研究對(duì)象納入研究隊(duì)列，隨訪至分娩后6個(gè)月。收集孕婦分娩前的靜脈血、臍帶血以及嬰兒出生6個(gè)月后的靜脈血，收集孕婦產(chǎn)前、產(chǎn)中、產(chǎn)后及其新生兒的臨床流行病學(xué)資料。主要調(diào)查內(nèi)容包括孕婦和新生兒基本信息、孕婦HBV感染情況、本次妊娠情況、生產(chǎn)及新生兒健康情況等。通過研究和檢測各種指標(biāo)，進(jìn)行HBV宮內(nèi)感染研究。

1.2 方法

1.2.1 病例對(duì)照研究方法 本文采用病例對(duì)照研究。妊娠后經(jīng)篩選HBsAg陽性孕婦作為研究隊(duì)列，收集每一個(gè)孕婦的相關(guān)信息和生物標(biāo)本，隨訪到嬰兒滿6個(gè)月為止，發(fā)生HBV宮內(nèi)感染嬰兒媽媽為病例組，未發(fā)生HBV宮內(nèi)感染嬰兒媽媽為對(duì)照組，然后對(duì)已收集到的兩組媽媽懷孕期間相關(guān)信息和生物標(biāo)本檢測結(jié)果進(jìn)行分析找出HBV宮內(nèi)感染危險(xiǎn)因素。研究遵從赫爾辛基宣言。研究方案經(jīng)第三軍醫(yī)大學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2.2 HBV宮內(nèi)感染診斷標(biāo)準(zhǔn) 新生兒出生時(shí)經(jīng)過常規(guī)乙肝疫苗接種及乙肝免疫球蛋白注射接種后，6個(gè)月查靜脈血為HBsAg和(或)HBV DNA陽性者診斷為HBV宮內(nèi)感染[13]。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢測 采用時(shí)間分辨免疫熒光分析法檢測乙肝標(biāo)志物，PCR方法檢測HBV DNA的水平。采用Siemens ADVIA2400自動(dòng)分析儀進(jìn)行ALT、AST、三酰甘油、膽固醇等肝功能檢測。

2 結(jié) 果

2.1 基本情況 總共有312對(duì)孕婦和嬰兒納入研究，其中190例來自重慶婦幼保健院，122例來自瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院。在納入的研究對(duì)象中，38例嬰兒被確定為宮內(nèi)感染(26例來自重慶婦幼保健院，12例來自瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院)，總感染率為12.18%，38例HBsAg陽性，26例HBsAg和HBV DNA均是陽性。

2.2 基線資料 對(duì)納入的研究對(duì)象分組進(jìn)行基線資料分析，結(jié)果顯示兩組研究對(duì)象在母親年齡、母親教育水平、分娩時(shí)長、嬰兒出生體質(zhì)量、身高及Apgar評(píng)分等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 病例組與對(duì)照組基線資料比較

表2 HBV宮內(nèi)感染單因素Logistic回歸分析

表3 HBV宮內(nèi)感染單因素Logistic回歸分析

2.3 單因素Logistic回歸分析結(jié)果 對(duì)納入研究的所有可疑因素作為自變量，以是否有HBV宮內(nèi)感染作為因變量，進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示僅有母體HBeAg陽性、HBV DNA陽性、孕期性行為以及羊水污染與宮內(nèi)HBV感染有關(guān)(P<0.05)，而其他因素如HBsAg、HBeAb、 HBcAb、總膽固醇、三酰甘油、ALT、AST、先兆流產(chǎn)以及懷孕、分娩次數(shù)無關(guān)(P>0.05)。見表2。

2.4 多因素回歸分析 為排除混雜因素、比較各因素在宮內(nèi)感染中的獨(dú)立作用，將單因素分析中P<0.10的因素作為自變量，以是否有HBV宮內(nèi)感染作為因變量，進(jìn)行Logistic回歸。結(jié)果顯示：HBeAg陽性、HBV DNA陽性、孕期性行為是HBV宮內(nèi)感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

3 討 論

HBV宮內(nèi)感染是導(dǎo)致人群中眾多HBV感染形成的重要原因。母體HBV DNA水平是研究最多的宮內(nèi)感染因素，本研究和大多數(shù)研究一樣獲得陽性結(jié)果，OR為9.26。然而不同文獻(xiàn)結(jié)果差異較大，在文獻(xiàn)[14-16]研究中是陽性結(jié)果，而在Guo等[17]卻差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。即使同樣是陽性研究結(jié)果，母體HBV DNA水平與HBV宮內(nèi)感染的結(jié)果也是差異各異。如在Wiseman等[14]研究中，在HBV DNA水平低于108copy/mL時(shí)不存在宮內(nèi)感染，而在Lv等[15]中，在HBV DNA水平高于107copy/mL時(shí)顯示存在顯著性差異，以及利用建模的方式發(fā)現(xiàn)大于156 copy/mL時(shí)就存在宮內(nèi)感染的危險(xiǎn)[18]。

在本研究中也發(fā)現(xiàn)HBeAg與宮內(nèi)感染存在顯著關(guān)系，單因素與多因素分析OR值分別是5.269和2.76。HBeAg陽性是病毒復(fù)制活躍、傳染性強(qiáng)的標(biāo)志。導(dǎo)致宮內(nèi)感染的原因可能是HBeAg的可溶性和小顆粒[19]，其可通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)。對(duì)HBeAg陽性的育齡婦女加強(qiáng)健康教育，抗病毒治療，盡量使其HBeAg轉(zhuǎn)陰后才妊娠，從而減少HBV宮內(nèi)感染。

在本研究中發(fā)現(xiàn)孕期性行為是另一個(gè)重要的HBV宮內(nèi)感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在 Shao等[20]的研究中也發(fā)現(xiàn)孕中期性行為和HBV宮內(nèi)感染具有顯著的相關(guān)關(guān)系。同時(shí)有研究報(bào)道孕期性行為采用避孕措施能夠降低HBV宮內(nèi)感染的危險(xiǎn)[21]。因此為了降低宮內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)，孕期，無論是孕早期和孕晚期性行為，還是孕中期性行為，對(duì)于孕婦HBsAg陽性人群都應(yīng)當(dāng)盡量避免。孕期性行為可通過健康教育等手段容易改變，通過進(jìn)一步研究后，可考慮在孕婦HBsAg陽性人群中進(jìn)行健康教育，可避免不必要的宮內(nèi)感染。

本研究還探索了羊水污染與宮內(nèi)感染的關(guān)系，其僅在單因素分析中存在差異。然而，在文獻(xiàn)[17]中，發(fā)現(xiàn)羊水污染與宮內(nèi)感染存在顯著聯(lián)系。羊水是胎兒在母體內(nèi)的生長環(huán)境，因此在HBsAg陽性的母親，HBV有可能通過胎盤或者臍血傳播而造成宮內(nèi)感染[16,22]。同時(shí)本文還分析了一系列其他因素，如母親HBsAg、HBeAb、HBcAb、總膽固醇、三酰甘油、ALT、AST、先兆流產(chǎn)、孕次和產(chǎn)次等，均顯示和宮內(nèi)感染差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在其他研究中發(fā)現(xiàn)具有陽性結(jié)果的因素如月經(jīng)不規(guī)則、早孕反應(yīng)[17]、胎膜早破[23]等，以及沒有顯著聯(lián)系或者結(jié)果不穩(wěn)定的因素等沒有納入本研究進(jìn)行進(jìn)一步探討。本研究采用病例對(duì)照研究的方法顯示HBeAg、HBV DNA和孕期性行為是HBV宮內(nèi)感染的高危險(xiǎn)因素。針對(duì)HBeAg陽性、HBV DNA水平較高的育齡婦女，孕前應(yīng)該加強(qiáng)健康教育，指導(dǎo)其正確認(rèn)識(shí)宮內(nèi)感染的危害，并采取正確的預(yù)防阻斷措施，通過加強(qiáng)乙型肝炎病毒血清學(xué)指標(biāo)監(jiān)測，積極進(jìn)行科學(xué)系統(tǒng)的治療，新生兒免疫等手段，能有效阻斷HBV宮內(nèi)感染，早日實(shí)現(xiàn)中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)與肝病學(xué)分會(huì)共同提出的“乙型肝炎母嬰零傳播”目標(biāo)。

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A case-control study on risk factors for intrauterine HBV infection*

LiXiang,HuChao,WangTaiwu,ZhangYao,LiYafei△

(TeachingandResearchSectionofEpidemiology,CollegeofPreventiveMedicine,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400038,China)

Objective To explore the risk factors for hepatitis B virus (HBV) intrauterine infection to provide a scientific evidence for its prevention.Methods Three hundred and twelve pregnant women of HBsAg positive screened from April 2013 to May 2015 served as the research subjects and were followed up until 6 months after birth.The infantile mothers of HBsAg and/or HBV DNA positive were selected as the intrauterine infection case group,while other mothers served as the control group.The Logistic regression analysis was adopted to analyze the risk factors for intrauterine HBV infection.The questionnaire survey method was used to collect the basic data and time-resolved immunofluorescence assay was used to detect HBsAg.PCR was adopted to measure level of HBV DNA and automatic biochemistry analyzer was used to measure the hepatic functional parameters including ALT,AST,triglyceride and cholesterol.Results The single factor analysis results indicated that HBeAg,HBV DNA,contamination of amniotic fluid and sexual behavior during pregnancy were related to HBV intrauterine infection(P<0.05).The multiple variate Logistic regression results showed that positive HBeAg(OR=2.76,95%CI=1.19-7.94),positive HBV DNA(OR=9.62,95%CI=2.58-35.33),and sexual behaviors during pregnancy(OR=1.53,95%CI=1.07-6.40) were the risk factors for intrauterine HBV infection.Conclusion Pregnant women with positive HBeAg,positive HBV DNA and sexual behavior during pregnancy may be the high risk factors for neonatal intrauterine HBV infection.

hepatitis B virus;intrauterine infection;risk factor;a case-control study

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.16.008

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81202220)。 作者簡介：李祥(1976-)，在讀碩士，副教授，主要從事傳染病分子流行病學(xué)研究?！?/p>

，E-mail:liyafei2008@hotmail.com。

R512.6+2

A

1671-8348(2017)16-2187-03

2017-02-06

2017-04-08)