王興童, 陳洪巖, 韓凌霞

(中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所 獸醫(yī)生物技術(shù)國家重點實驗室/黑龍江省實驗動物與比較醫(yī)學(xué)重點實驗室, 實驗動物與比較醫(yī)學(xué)創(chuàng)新團(tuán)隊, 哈爾濱150069)

抗原處理相關(guān)轉(zhuǎn)運體基因多態(tài)性與疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

王興童, 陳洪巖, 韓凌霞

(中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所 獸醫(yī)生物技術(shù)國家重點實驗室/黑龍江省實驗動物與比較醫(yī)學(xué)重點實驗室, 實驗動物與比較醫(yī)學(xué)創(chuàng)新團(tuán)隊, 哈爾濱150069)

抗原處理相關(guān)轉(zhuǎn)運體(TAP)是一種異二聚體跨膜轉(zhuǎn)運蛋白，具有高度多態(tài)性，主要功能是將胞質(zhì)中加工產(chǎn)生的抗原肽轉(zhuǎn)運到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔，與主要組織相容復(fù)合體(MHC) I 類分子組裝形成抗原肽—MHCI 復(fù)合物后轉(zhuǎn)運至細(xì)胞表面，被 CD8+ T 淋巴細(xì)胞識別，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞免疫應(yīng)答。某些特定的人類疾病同TAP的多態(tài)性相關(guān)，包括多種腫瘤疾病、自身免疫疾病和傳染性疾病等。本文就實驗動物的TAP基因在與疾病相關(guān)性方面的比較醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展做一綜述。

抗原處理相關(guān)轉(zhuǎn)運體(TAP); 多態(tài)性; 疾病; 相關(guān)性

抗原處理相關(guān)轉(zhuǎn)運體(antigen transfer associated process protein, TAP)是由TAP1和TAP2兩個亞基形成的異二聚體跨膜轉(zhuǎn)運蛋白, 其主要功能是將胞質(zhì)中加工產(chǎn)生的抗原肽轉(zhuǎn)運到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔, 與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中新合成的主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatility complex, MHC)I 類分子組裝形成抗原肽—MHCI 復(fù)合物后轉(zhuǎn)運至細(xì)胞表面，被 CD8+ T 淋巴細(xì)胞識別，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞免疫應(yīng)答[1]。TAP基因具有多態(tài)性，其基因組序列的突變及其調(diào)節(jié)機(jī)制的缺陷可以導(dǎo)致活性下降和表達(dá)下調(diào)，最終引起病毒性感染或腫瘤等疾病的發(fā)生[2]。世界衛(wèi)生組織人類白細(xì)胞抗原(HLA)委員會已經(jīng)命名了人類的7個TAP1和4個TAP2等位基因[3]。TAP在進(jìn)化過程中具有保守性, 人、豬、牛以及鼠科動物中的氨基酸同源性達(dá)到70%～80%[4]。哺乳動物尤其人類的TAP研究相對較成熟，而無特定病原體(SPF)雞和鴨是禽類實驗動物的代表，在TAP基因多態(tài)性與疫病的相關(guān)性研究中，具有獨特的比較醫(yī)學(xué)意義[5]。本文就TAP 的結(jié)構(gòu)和疾病相關(guān)性等方面的比較醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展做一綜述。

1 TAP蛋白

1.1 TAP蛋白的結(jié)構(gòu)

不同種屬動物的TAP基因均位于MHC 核心區(qū)域，但大小和在基因組中的位置各不相同。人類的TAP1 和 TAP2基因位于6p21.3，在MHCⅡ區(qū)域的 DQB1 和 DPB1 之間。TAP1 基因長 8.6 kb，TAP2 基因長 10.2 kb，二者相距約 70 kb[6]。TAP蛋白是一種異二聚體三磷酸腺苷(ATP)結(jié)合轉(zhuǎn)運復(fù)合物，TAP1 和TAP2兩個亞基的N端為跨膜區(qū)，C端有深入胞質(zhì)的核苷酸結(jié)合域 (NBD)[7]。TAP1和TAP2的跨膜區(qū)分別包含10個和9 個跨膜螺旋——TAP1 N端的4個跨膜螺旋和TAP2 N端的3個跨膜螺旋構(gòu)成核心跨膜區(qū)，每個TAP亞基的核心跨膜區(qū)可自主招募作為接頭蛋白的T A P相關(guān)蛋白(Tapasin)(圖1)[8]。TAP1和TAP2 C端的6個跨膜螺旋與NBD組成對抗原肽轉(zhuǎn)運十分必要的轉(zhuǎn)運體核心區(qū)。TAP1在C末端編碼區(qū)含有三個特征性基序: Walker A、Walker B和C-loop。Walker A和Walker B形成高度保守的ATP結(jié)合盒，三磷酸腺苷(ATP)和其它核苷酸結(jié)合到ATP結(jié)合盒上，并依賴Mg2+進(jìn)行水解[2]。Walker A和Walker B之間的6～8個氨基酸組成C-loop, 促進(jìn)抗原肽的轉(zhuǎn)運[9]。TAP優(yōu)先轉(zhuǎn)運8～16個氨基酸殘基的短肽, 但也可以容納長達(dá)40個氨基酸殘基的肽段, 只是轉(zhuǎn)運效率降低[10]。

圖1 TAP結(jié)構(gòu)[8]Figure 1 Structure of TAP

1.2 TAP蛋白的作用機(jī)制

MHC I類分子提呈的抗原大多是在胞核和胞質(zhì)中內(nèi)源性合成的肽, 包括腫瘤抗原、病毒編碼蛋白等?？乖f呈時, 腫瘤抗原在抗原遞呈細(xì)胞(APC)內(nèi)與泛素結(jié)合, 被蛋白酶復(fù)合物水解成8～10個氨基酸的短肽, 長度適合的抗原肽結(jié)合至位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的TAP胞質(zhì)側(cè)的抗原結(jié)合槽, 激活TAP上的ATP酶, ATP水解釋放能量促使TAP二聚體結(jié)構(gòu)發(fā)生改變, 跨膜通道開放, 抗原肽隨即被轉(zhuǎn)運于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi), 在Tapasin、鈣連接蛋白(calanexin)和鈣網(wǎng)蛋白(calreticulin)等分子伴侶的協(xié)同作用下與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中新合成組裝完整的MHCIa/b2m分子上的肽結(jié)合槽結(jié)合, 形成穩(wěn)定的MHCI-抗原肽復(fù)合物, 分泌至APC細(xì)胞表面, 被CD8+T細(xì)胞識別并引起免疫應(yīng)答[11]。TAP分子對HLAI類分子在細(xì)胞膜上表達(dá)的密度和穩(wěn)定性起重要作用, TAP分子缺陷或表達(dá)降低, 可導(dǎo)致HLA I類分子因沒有荷載抗原肽而無法穩(wěn)定地在細(xì)胞表面表達(dá)[12,13]。

2 TAP多態(tài)性與人類疾病的相關(guān)性

腫瘤是體內(nèi)外各種因素綜合作用的結(jié)果，是多原因、多階段、多次突變所致的一類疾病。腫瘤細(xì)胞在免疫系統(tǒng)持續(xù)選擇的壓力下，成功逃避了宿主的免疫識別。而主要的抗腫瘤效應(yīng)淋巴細(xì)胞—CD8+T淋巴細(xì)胞，不能識別單個的或整個的腫瘤抗原分子，只能識別由HLA I類分子提呈的抗原肽。因此，腫瘤細(xì)胞表面HLA I類分子表達(dá)異?？梢詫?dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫原性低下，從而逃避機(jī)體的免疫殺傷，這是腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的重要機(jī)制之一。在腫瘤發(fā)生和病毒性感染同時發(fā)生時，抗原遞呈相關(guān)基因的表達(dá)和功能都有可能受到影響，包括TAP1和TAP2、Tapasin、MHCI類分子等。人為給瘤細(xì)胞直接轉(zhuǎn)導(dǎo)/轉(zhuǎn)染MHCI重鏈基因，結(jié)果盡管胞內(nèi)MHCI重鏈的mRNA含量增加，細(xì)胞表面I類分子的表達(dá)并不能逆轉(zhuǎn)[14]。

TAP基因的缺失或突變可能導(dǎo)致TAP表達(dá)下降或功能障礙，而TAP功能障礙或表達(dá)下降都將導(dǎo)致腫瘤抗原不能被有效地轉(zhuǎn)運，致使腫瘤逃逸免疫監(jiān)視[15]。人類鼻咽癌與種族易感性(黃種人較白種人患病多)、遺傳因素及EB病毒感染等有關(guān)。鼻咽癌標(biāo)本中的TAP1、TAP2和HLAI的表達(dá)低于健康標(biāo)本[16]。鼻咽癌組織中TAP1的陽性表達(dá)率為44.83%(26/58)，極顯著(P<0.01)低于慢性鼻咽炎組織中的70.00%(14/20)[12]。原發(fā)性黑色素瘤切除標(biāo)本中，抗原處理相關(guān)分子中僅有TAP1(P=0.026)和TAP2(P=0.42)的下調(diào)與腫瘤轉(zhuǎn)移進(jìn)程高度相關(guān)[17]。而且，TAP表達(dá)與腫瘤低分化程度和惡性呈正相關(guān)，如對53例乳腺癌樣本HLA I和TAP表達(dá)檢測表明，16例低度惡性期(G1)切片TAP1、TAP2、HLA I染色均呈強陽性，而37例高度惡性期(G2/3)標(biāo)本中僅有12例(32%)染色陽性[18]。

TAP2基因的多態(tài)性也與漢族食管癌存在相關(guān)性[19]。例如TAP2基因的G379A突變是哈薩克族食管癌的危險因素(P<0.05)，雜合型(G/A)及突變型(A/A)是野生型(G/G)個體患病風(fēng)險的1.57倍[20]。宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)是宮頸癌前病變，由于持續(xù)感染人乳頭瘤病毒所致，單倍型為mut-wt-wt-wt-wt (TAP多態(tài)位點t1135-t1341-t1693-t1993-t2254) 的女性，感染CIN的風(fēng)險極顯著低于單倍型為wt-wtwt-wt-wt的女性[21]。

由于TAP的結(jié)構(gòu)和功能特點, 有可能成為某些疾病的易感因子[11]。TAP基因可能影響強直性脊柱炎(AS)的易感性。Feng等[22]調(diào)查了中國AS患者TAP1和TAP2基因多態(tài)性, 結(jié)果表明TAP1第1910位等位基因G的基因型為AG，和TAP2第1693位的基因型AA，能增加b27陰性患AS的風(fēng)險(P<0.05)。TAP1* 020101的GGGGG和TAP1 *0101-TAP2 * 0102的GGAGG-GAG增加GGGGG-GAG(TAP1 * 020101-TAP2 *0102)患AS風(fēng)險(P<0.05)。而GGAGG-GGG型(TAP1 * 0301-TAP2×0101)的患者較少，分析原因可能改變抗原肽的選擇和運輸是AS的一個潛在發(fā)病機(jī)制。還有很多自身免疫疾病也同TAP相關(guān)，如急性細(xì)胞排斥反應(yīng)等[23]，研究TAP對了解這些疾病的發(fā)生機(jī)制有很大幫助。

肺結(jié)核(PTB)患者中TAP1-2 出現(xiàn)GG純合子和AG雜合子的頻率(3.94, P=0.001)高于對照組的(2.87, P=0.000 1), TAP1-2 突變極顯著增加了對結(jié)核病(PTB)的易感性, 而野生型A(A/A)可能抗結(jié)核感染[24]。TAP基因多態(tài)性還可能同伊朗東南部扎黑丹PTB患者具有相關(guān)性[25]。TAP與斑禿[26]和麻風(fēng)病[27]等未知病因的疾病也存在聯(lián)系。

3 TAP多態(tài)性在比較醫(yī)學(xué)研究中的進(jìn)展

不同種屬動物的TAP氨基酸產(chǎn)物呈現(xiàn)高度的同源性，可以用于比較醫(yī)學(xué)研究。例如，犬TAP1和TAP2基因的啟動區(qū)和編碼區(qū)也存在多態(tài)性，但功能區(qū)比其他物種保守。將犬TAP2基因轉(zhuǎn)移到鼠TAP2缺陷細(xì)胞系中，檢測到MHCI分子表達(dá)。為研究犬TAP缺失或等位基因突變與內(nèi)源性疫病和癌癥的關(guān)系提供了數(shù)據(jù)[28]。

火雞的TAP基因還沒有明確鑒定，但是已通過序列分析獲得了功能和序列類似的 MDR/TAP基因。雞TAP2基因與優(yōu)勢表達(dá)的MHC經(jīng)典I類分子a鏈編碼基因BF2緊密相連[1]。鵪鶉TAP基因結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜，與經(jīng)典I類分子4個拷貝基因相鄰[9]。鴨有TAP1和TAP2兩個反向轉(zhuǎn)錄的拷貝基因，其中TAP2與MHCI類分子優(yōu)勢表達(dá)基因UAA毗鄰[29]。

潘章源表明TAP1基因表達(dá)量的上調(diào)可能與斷奶仔豬F18大腸桿菌抗性和免疫應(yīng)答有關(guān)。TAP1基因外顯子2 G729A變異位點3種基因型個體的表達(dá)結(jié)果分析顯示: BB基因型個體表達(dá)普遍髙于AA型和AB型，在脾、肺、腎、胸腺、淋巴結(jié)、十二指腸和空腸組織中，BB基因型TAP1的表達(dá)顯著高于AA型和AB型(P<0.05)，位點G729A對表達(dá)有明顯的調(diào)控作用，有可能作為一個重要的抗性分子標(biāo)記[30]。

SPF雞和鴨是禽類實驗動物的代表，其進(jìn)化程度低于哺乳動物，其TAP基因多態(tài)性與疫病的相關(guān)性研究，具有更深遠(yuǎn)的比較醫(yī)學(xué)意義。

中國國家禽類實驗動物種子中心根據(jù)SPF紹興麻鴨TAP1和TAP2基因組序列的多態(tài)性，已選育成功4個MHC單倍型鴨品系，各品系鴨的TAP1和TAP2基因組序列完全純合, 分別命名為HBW-B1、B2、B3和B4。

利用鴨疫里默氏桿菌感染B1、B2、B3系和B2/B4雜系鴨，死亡率分別為40%、25%、20%和33.3%; 利用I型鴨病毒性肝炎人工感染，結(jié)果表明B2單倍型鴨死亡率(36 %)明顯低于其他單倍型(73%～93%)[31]。

利用表達(dá) H5N1亞型禽流感病毒HA基因重組鴨瘟活載體疫苗免疫HBK-SPF雛鴨，免疫后連續(xù)9周的觀察中，B3系SPF 鴨的血凝抑制(HI)抗體效價始終顯著高于其它3個品系[32]。將不同濃度的鴨瘟病毒(DEV)和抗血清混合接種于B3系和B1系鴨原代鴨胚成纖維細(xì)胞(DEF)，結(jié)果血清抗體和病毒相同濃度時, B3系DEF出現(xiàn)的CPE比B1的嚴(yán)重，且被檢孔的平均病毒拷貝數(shù)(8.38×105)大于B1(1.89 ×105)品系。被相同濃度血清抗體中和時，B3系的病毒含量更高，增殖更快(數(shù)據(jù)未發(fā)表)。表明鴨的TAP基因型影響鴨腸炎病毒的復(fù)制能力，并且B3系HBK鴨比B1系更敏感。

4 小結(jié)與展望

TAP蛋白的進(jìn)化保守和基因組序列的多態(tài)性，以及在免疫應(yīng)答方面的重要作用，使其在研究腫瘤疾病、自身免疫病和傳染性疾病的發(fā)病機(jī)制等具有不容忽視的地位，利用TAP缺陷小鼠研究腫瘤的免疫逃避機(jī)制已得到廣泛應(yīng)用[32]，而較低等的禽類實驗動物有可能將為利用TAP基因進(jìn)行遺傳學(xué)分型[33]、TAP結(jié)構(gòu)和功能的研究[34]，疫病免疫遺傳相關(guān)性等方面提供比較醫(yī)學(xué)研究意義。

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Advances in Research on Relationship between Transporter Associate with Antigen Processing Gene Polymorphism and Diseases

WANG Xing-tong, CHEN Hong-yan, HAN Ling-xia
(Division of Laboratory Animal and Comparative Medicine, State Key Laboratory of Veterinary Biotechnology/Heilongjiang Provincial Key Laboratory of Laboratory Animal and Comparative Medicine, Harbin Veterinary Research Institute, Chinese Academy of Agricultural Sciences, Harbin 150069, China)

Transporter associate with antigen processing (TAP) is a heterodimer which plays a crucial role in antigen presenting process by transporting endogenous antigen peptide from the cytoplasm to the endoplasmic reticulum where can be bound by the major histocompatibility complex (MHC) class I molecules and further be recognized by CD8+T lymphocyte. Polymorphisms of TAP gene and the expression level of TAP protein are associated with susceptibility to certain specific diseases including tumor, autoimmune disease, viral disease and infectious diseases. Here, some similar comparative medicine researches of TAPs in laboratory animals to diseases associations are reviewed.

Transporter associate with antigen processing (TAP); Polymorphism; Diseases; Association

Q95-33

A

1674-5817(2017)03-0252-05

10.3969/j.issn.1674-5817.2017.03.017

2016-11-30

國家科技支撐計劃(2015BAI07B02-02), 中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院基本科研業(yè)務(wù)費專項(Y2016PT41), 中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院基本科研業(yè)務(wù)費專項(302016013)

王興童(1991-), 女, 碩士研究生, 主要從事獸醫(yī)微生物和免疫學(xué)方面的研究。E-mail: 827203295@qq.com

韓凌霞。E-mail: hanlingxia@caas.cn