符開(kāi)伙，張劍權(quán)，蔣明（.海南西部中心醫(yī)院普外科，海南儋州57700；.海口市人民醫(yī)院肝膽外科，?？?7000）

替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑輔助射頻消融術(shù)治療直腸癌根治術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的臨床觀察

符開(kāi)伙1＊，張劍權(quán)2，蔣明1（1.海南西部中心醫(yī)院普外科，海南儋州571700；2.?？谑腥嗣襻t(yī)院肝膽外科，?？?70100）

目的：觀察替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑輔助射頻消融（RFA）術(shù)治療直腸癌根治術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的療效和安全性。方法：130例直腸癌根治術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)分為對(duì)照組（65例）和觀察組（65例）。RFA術(shù)后1周，對(duì)照組患者給予奧沙利鉑注射液130mg/m2，d1；觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予替吉奧膠囊，連用14 d后停藥7 d為1個(gè)周期。兩組均以3周為1個(gè)周期，共治療2個(gè)周期。觀察兩組患者的近期療效，完全消融率、局部復(fù)發(fā)率、生存率及毒性反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者總緩解率、疾病控制率、完全消融率及隨訪1、2、3年生存率均顯著高于對(duì)照組，局部復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者毒性反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑輔助RFA術(shù)治療直腸癌根治術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的療效顯著，可延緩病情進(jìn)展，降低局部復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)生存時(shí)間，且未增加毒性反應(yīng)的發(fā)生。

替吉奧；奧沙利鉑；射頻消融術(shù)；直腸癌；肝轉(zhuǎn)移；療效；安全性

直腸癌是臨床常見(jiàn)消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一。隨著人口老齡化加重、生活飲食習(xí)慣改變，我國(guó)直腸癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)；已有研究顯示，肝臟是直腸癌患者常見(jiàn)轉(zhuǎn)移器官之一，超過(guò)20%直腸癌患者初診時(shí)已發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，晚期轉(zhuǎn)移率可達(dá)34%～40%[1]。目前，臨床對(duì)于直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者多采用綜合療法，但尚無(wú)統(tǒng)一治療方案[2]。近年來(lái)，射頻消融（RFA）術(shù)已得到廣泛應(yīng)用，但有研究顯示單純采用RFA術(shù)療效欠佳，中位總生存時(shí)間僅為10～12個(gè)月[3]。因此，RFA術(shù)后輔助化療亦開(kāi)始逐漸受到關(guān)注，但具體化療方案仍存在一定爭(zhēng)議。為此，在本研究中筆者觀察了替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑輔助RFA術(shù)治療直腸癌根治術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的療效和安全性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2011年6月－2013年6月?？谑腥嗣襻t(yī)院收治的130例直腸癌根治術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者，按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組（65例）和觀察組（65例）。兩組患者性別、年齡等基本資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有患者均簽署了知情同意書(shū)。

表1 兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Com parison of general data between 2 groups（±s）

表1 兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Com parison of general data between 2 groups（±s）

項(xiàng)目男性/女性，例年齡，歲病理類(lèi)型，例中分化腺癌低分化腺癌黏液腺癌病灶數(shù)目，個(gè)對(duì)照組（65例）37/28 58.74±6.23觀察組（65例）40/25 58.81±6.28 19 31 15 21 33 11 123 40 14 11 38 16 11病灶直徑，cm≤3＜3～6 39 26 36 29

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①直腸癌根治術(shù)后經(jīng)影像學(xué)及穿刺病理活檢確診為肝轉(zhuǎn)移；②單個(gè)病灶直徑≤6 cm，多個(gè)病灶直徑≤3 cm；③功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分≥80分；④預(yù)測(cè)生存時(shí)間＞3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前行放化療者；②合并化療及RFA術(shù)禁忌癥者；③血液系統(tǒng)疾病者；④精神系統(tǒng)疾病者；⑤對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；⑥其他系統(tǒng)惡性腫瘤者；⑦其他重要臟器功能障礙者；⑧臨床資料不全者。

1.3 治療方法

所有患者均行RFA術(shù)[仰臥位下行CT平掃確定穿刺進(jìn)針點(diǎn)及方向，將連單級(jí)冷循環(huán)射頻針經(jīng)皮膚刺破點(diǎn)置入病灶內(nèi)部，再行CT平掃確定射頻針位置；待確認(rèn)穿刺成功后逐漸增加功率至100W（初始功率為0W），每個(gè)病灶15m in，消融組織范圍為腫瘤病灶及外擴(kuò)0.5～1.0 cm]。RFA術(shù)后1周，對(duì)照組患者給予奧沙利鉑注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：100m L∶0.1 g，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050962）130mg/m2，d1，靜脈滴注時(shí)間＞3 h；觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予替吉奧膠囊（齊魯制藥有限公司，規(guī)格：每粒含替加氟20 mg、吉美嘧啶5.8mg、奧替拉西鉀19.6mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20100150）（體表面積＜1.25m2，40mg；體表面積1.25～1.5m2；50mg，體表面積＞1.5m2，60mg），連用14 d后停藥7 d為1個(gè)周期。兩組均以3周為1個(gè)周期，共治療2個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 完全消融率完全消融標(biāo)準(zhǔn)：三期增強(qiáng)CT掃描肝臟區(qū)無(wú)強(qiáng)化病灶影像[4]。

1.4.2 局部復(fù)發(fā)率隨訪3年，記錄兩組患者局部復(fù)發(fā)情況。復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤消融區(qū)及周?chē)鷧^(qū)域出現(xiàn)新發(fā)強(qiáng)化病灶影像[4]。

1.4.3 生存率記錄兩組患者術(shù)后1、2、3年的生存率。

1.5 毒性反應(yīng)

按美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（NC-CTC 3.0版）分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)[5]。毒性反應(yīng)包括白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、惡心嘔吐、口腔黏膜炎、周?chē)窠?jīng)炎和手足綜合癥。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按WHO實(shí)體瘤治療效果判定標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1版）分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）[5]?？偩徑饴剩∣RR）＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。疾病控制率（DCR）＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)+ SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較

觀察組患者ORR、DCR均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者近期療效比較（例）Tab 2 Com parison of short-term efficacy between 2 groups（case）

2.2 兩組患者完全消融率和局部復(fù)發(fā)率比較

觀察組患者完全消融率顯著高于對(duì)照組，局部復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表3。

表3 兩組患者完全消融率和局部復(fù)發(fā)率比較[例（%）]Tab 3 Comparison of complete ablation rate and local recurrence ratebetween 2 groups[case（%）]

2.3 兩組患者生存率比較

觀察組患者隨訪1、2、3年生存率均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表4。

表4 兩組患者生存率比較[例（%）]Tab 4 Com parison of survival rate between 2 groups [case（%）]

2.4 兩組患者毒性反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者毒性反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表5。

3 討論

已有研究顯示，肝轉(zhuǎn)移已成為直腸癌患者術(shù)后死亡的最主要原因之一，而此類(lèi)患者中位總生存時(shí)間不足7個(gè)月[5]。直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者臨床治療首推手術(shù)切除，但對(duì)于出現(xiàn)肝內(nèi)多發(fā)病灶及肝臟儲(chǔ)備功能欠佳者往往無(wú)法耐受，且輔助化療后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)亦接近25%～35%，無(wú)法滿(mǎn)足臨床需要[6]。RFA屬于一種新型腫瘤局部微創(chuàng)治療方法，主要通過(guò)在病灶組織內(nèi)以射頻電流進(jìn)行高速震蕩及摩擦產(chǎn)熱，待溫度達(dá)80～110℃時(shí)對(duì)腫瘤組織發(fā)揮抑殺作用，一方面可在病變區(qū)域形成高溫效應(yīng)（＞60℃），誘發(fā)腫瘤細(xì)胞蛋白質(zhì)變性及膜損傷；另一方面升溫過(guò)程中（40～60℃）還能夠誘發(fā)腫瘤細(xì)胞程序性死亡；同時(shí)，RFA所造成病灶周?chē)芙M織凝固壞死現(xiàn)象，具有阻斷腫瘤血供和抑制血行播散雙重作用[7]；此外，RFA在降低殘余腫瘤細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）表達(dá)水平、降低局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面的作用亦被證實(shí)[8]。但近年來(lái)研究顯示，單純RFA難以有效延長(zhǎng)結(jié)直腸癌根治術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者生存時(shí)間，其局部復(fù)發(fā)率與手術(shù)切除效果相近[9]。

表5 兩組患者毒性反應(yīng)發(fā)生情況比較（例）Tab 5 Com parison of the incidenceof toxic reaction between 2 groups（case）

奧沙利鉑是第3代鉑類(lèi)化療藥物，主要通過(guò)與腫瘤細(xì)胞DNA高效結(jié)合形成復(fù)合體，阻斷后續(xù)遺傳物質(zhì)復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及蛋白質(zhì)合成，從而發(fā)揮拮抗腫瘤細(xì)胞復(fù)制增殖的作用[10]。替吉奧屬第2代氟尿嘧啶類(lèi)口服抗腫瘤藥物，主要由替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀組成；奧替拉西鉀經(jīng)腸道進(jìn)入血液后可抑制氟尿嘧啶代謝酶活性，干擾相關(guān)酶類(lèi)磷酸化進(jìn)程，具有降低氟尿嘧啶毒性反應(yīng)、提高化療耐受性的作用[11]。藥動(dòng)學(xué)研究顯示，替吉奧口服后血液中氟尿嘧啶半衰期超過(guò)12 h，與靜脈用藥接近，可進(jìn)一步提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑殺效果[12]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者ORR、DCR、完全消融率均顯著高于對(duì)照組，局部復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示，替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑輔助RFA術(shù)在控制腫瘤進(jìn)展，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面療效顯著。觀察組患者隨訪1、2、3年生存率均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說(shuō)明，替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑輔助RFA可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。其機(jī)制可能為：（1）化療前行RFA術(shù)可有效減輕直腸癌根治術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者腫瘤負(fù)荷，提高腫瘤細(xì)胞化療敏感性；（2）RFA術(shù)后加用化療藥物可對(duì)殘余腫瘤細(xì)胞進(jìn)行清除，降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[13]。本研究中對(duì)照組患者隨訪1年的生存率僅為43.8%，低于以往研究結(jié)果[14]，這可能與年齡、病灶范圍及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等因素密切相關(guān)，有待相關(guān)研究進(jìn)一步證實(shí)。安全性方面，兩組患者毒性反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示，替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑輔助RFA未增加毒性反應(yīng)的發(fā)生，這與相關(guān)研究結(jié)果一致[14]。

綜上所述，替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑輔助RFA治療直腸癌根治術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的療效顯著，可延緩病情進(jìn)展，降低局部復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)生存時(shí)間，且未增加毒性反應(yīng)的發(fā)生。由于本研究納入的樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

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（編輯：陳宏）

Clinical Observation of Tegafur，Gimeracil and O teracil Potassium Combined w ith Oxaliplatin Assisting w ith Radiofrequency Ablation in the Treatment of Liver Metastasesafter RadicalOperation of Rectal Cancer

FU Kaihuo1，ZHANG Jianquan2，JIANG M ing1（1.Dept.of Surgery，W est Central Hospital of Hainan Province，Hainan Danzhou 571700，China；2.Dept.of Hepatobiliary Surgery，Haikou People’sHospital，Haikou 570100 China）

OBJECTIVE：To observe therapeutic efficacy and safety of tegafur，gimeracil and oteracil potassium combined w ith oxaliplatin assisting w ith radiofrequency ablation（RFA）in the treatment of liver metastases after radical operation of rectal cancer. METHODS：A total of 130 patientsw ith livermetastases after radical operation of rectal cancer were random ly divided into control group and observation group，w ith 65 cases in each group.After RFA one week，control group was given Oxaliplatin injection 130 mg/m2intravenously，d1，more than 3 h.Observation group was additionally given Tegafur capsule，for consecutive 14 d，drug w ithdrawal of 7 d，asa treatment course.A treatment course lasted for 3 weeks，and both groups

2 courses of treatment.Shortterm efficacies of 2 groupswere observed aswell as complete ablation rate，local recurrence rate，survival rate and the occurrence of toxic reaction.RESULTS：The total rem ission rate，disease control rate，complete ablation rate，1-year，2-year and 3-year survival ratesof observation group were significantly higher than those of control group，and local recurrence rate was significantly lower than control group，w ith statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of toxic reaction between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Tegafur，gimeracil and oteracil potas siucn combined w ith oxaliplatin assisting w ith RFA shows significant therapeutic efficacy for livermetastase after radical operation of rectal cancer，and can significantly delay disease progression，reduce local recurrence rate and prolong survival time，and doesnot increase the occurrence of toxic reaction.

Tegafur gimeracil and oteracil potassiucn；Oxaliplatin；Radiofrequency ablation；Rectal cancer；Livermetastases；Therapeutic efficacy；Safety

R735.3+7

A

1001-0408（2017）18-2496-04

2016-11-07

2017-04-19）

＊主治醫(yī)師。研究方向：普通外科學(xué)腔鏡手術(shù)。電話：0898-23830662。E-mail：fffukh@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.18.14