孔 靜，廖 霓

（1.大邑縣婦幼保健院，成都 611330；2.成都市婦女兒童醫(yī)院，成都 610091）

地西泮單藥與聯(lián)合用藥治療小兒驚厥的療效對(duì)比研究

孔 靜1，廖 霓2

（1.大邑縣婦幼保健院，成都 611330；2.成都市婦女兒童醫(yī)院，成都 610091）

目的：探討地西泮單用與聯(lián)合用藥治療小兒驚厥的臨床效果。方法：選取2011年1月～2015年12月在兒科收治的180例驚厥患兒進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)治療方法分為聯(lián)合組100例和單用組80例，聯(lián)合組采用地西泮+苯巴比妥治療，對(duì)照組僅采用地西泮治療，對(duì)比兩組的治療效果。結(jié)果：治療前，聯(lián)合組和單用組的血清NSE、血清NPY水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后24h，兩組患兒的血清NSE、血清NPY水平較治療前均顯著的降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療24h后，聯(lián)合組患兒的血清NSE、血清NPY水平顯著的低于單用組患兒；聯(lián)合組患兒的給藥后的藥物起效時(shí)間、驚厥停止時(shí)間顯著的低于單用組患兒，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；給藥后，聯(lián)合組治療顯效率42.00%高于單用組的27.50%，聯(lián)合組患兒治療效果優(yōu)于單用組患兒，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：地西泮聯(lián)合苯巴比妥用藥治療小兒驚厥效果較好，并不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。

地西泮；小兒；驚厥；臨床效果

小兒驚厥為臨床較為常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，近年來(lái)相關(guān)研究表明小兒驚厥的發(fā)生率可達(dá)0.6%以上，且近三年來(lái)呈現(xiàn)出了明顯上升的趨勢(shì)。長(zhǎng)期的小兒驚厥的發(fā)生發(fā)展可以導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，并通過(guò)導(dǎo)致喉部肌、膈肌等重要部位肌肉的痙攣，進(jìn)而導(dǎo)致病死率的上升，預(yù)后不佳［1］。

對(duì)于小兒非感染性顱內(nèi)病變導(dǎo)致的驚厥的發(fā)生機(jī)制的研究不清，現(xiàn)階段臨床上仍然采用以地西泮為主要治療方式的鎮(zhèn)靜治療，通過(guò)對(duì)于神經(jīng)元異常放電的抑制，進(jìn)而減輕或者抑制驚厥的全身性發(fā)作或者大發(fā)作的發(fā)生率，改善預(yù)后。但相關(guān)研究表明，雖然地西泮對(duì)于各種驚厥類型均具有一定效果，但對(duì)于腦神經(jīng)元發(fā)育、退行性病變或者顱腦占位性病變等導(dǎo)致的非感染性小兒驚厥的治療效果具有一定的臨床局限性［2，3］，地西泮治療的總體有效率不足55%，且驚厥持續(xù)狀態(tài)的發(fā)生率可明顯上升［4］。苯巴比妥為長(zhǎng)效巴比妥類，具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥作用，其對(duì)于腦干上行網(wǎng)狀系統(tǒng)激活的抑制效果更為理想，本次研究重在探討地西泮聯(lián)合苯巴比妥治療小兒非感染性顱內(nèi)病變引起的驚厥的臨床效果，進(jìn)而進(jìn)一步指導(dǎo)臨床診治。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2011年1月～2015年12月在兒科收治的180例驚厥患兒進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)治療方法分為聯(lián)合組100例和單用組80例。聯(lián)合組100例，男57例，女43例；年齡在18個(gè)月～6歲，平均年齡（3.4 ±1.7）歲；平均發(fā)作持續(xù)時(shí)間（18.4±5.1）min；平均體溫（39.2±0.4）℃；基礎(chǔ)疾病構(gòu)成：高熱57例、顱內(nèi)感染15例、低血糖13例、其他原因15例。單用組80例，男46例，女34例；年齡在18個(gè)月～6歲，平均年齡（3.8± 1.9）歲；平均發(fā)作持續(xù)時(shí)間（20.0±6.3）min；平均體溫（39.1±0.5）℃；基礎(chǔ)疾病構(gòu)成：高熱50例、顱內(nèi)感染12例、低血糖10例、其他原因8例。上述兩組患兒的基礎(chǔ)資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 病例入選和排除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）小兒驚厥的診斷標(biāo)準(zhǔn)中華兒科學(xué)驚厥學(xué)組的的相關(guān)診治指南標(biāo)準(zhǔn)［5］；（2）患兒年齡1～6歲；（3）治療前取得患兒家長(zhǎng)的知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)治療藥物具有嚴(yán)重不良反應(yīng)的患兒；（2）臨床資料不完整，無(wú)法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的患兒。

1.3 治療方法對(duì)照組采用地西泮治療，地西泮（南京凱基生物科技有限公司，批號(hào)：Z20094043），劑量設(shè)置為0.5mg/kg，總劑量不超過(guò)3mg，靜脈注射，每日一次；觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用苯巴比妥（江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)有限公司，批號(hào)：Z20040404），7mg/kg，每次使用劑量不超過(guò)30mg，靜脈滴注，開始2h內(nèi)的滴注速度不超過(guò)1mg/ml，在4-6h內(nèi)滴注完成。連續(xù)治療一周為一個(gè)療程，連續(xù)治療4-6個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)對(duì)比治療前、治療24h后患兒血清中神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、血清中神經(jīng)肽Y（NPY）的水平變化；記錄并比較兩組患兒給藥后的藥物起效時(shí)間、驚厥停止時(shí)間。

臨床療效評(píng)價(jià)：給藥10m in后患兒驚厥得到控制為顯效；給藥10～30min內(nèi)患兒驚厥得到控制為有效；患兒驚厥癥狀在給藥30min后未得到控制為無(wú)效。

采取病例靜脈血，經(jīng)1500rpm離心5min后得到血清，4℃保存待測(cè)，以標(biāo)準(zhǔn)品稀釋液將標(biāo)準(zhǔn)品復(fù)溶，靜置15m in后混勻，背比稀釋為7個(gè)濃度，取出板條，除了對(duì)照孔外每個(gè)孔加入不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)品，劑量為100ul/孔，采用封板蓋封住，室溫反應(yīng)120min，使用PBS液體洗滌三次，除了空白對(duì)照孔，每孔加入檢測(cè)液（100ul），室溫孵育一小時(shí)，PBS洗滌三次，加入底物（50ul/孔），避光孵育25min，加入終止液5min后測(cè)定450nm處吸光度。NSE、NPY檢測(cè)試劑盒購(gòu)自羅氏檢測(cè)公司，相關(guān)配套試劑購(gòu)自南京凱基生物科技有限公司，嚴(yán)格按照說(shuō)明書的要求進(jìn)行操作。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t假設(shè)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)計(jì)數(shù)資料采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；P<0.05表示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療前后的血清NSE、血清NPY水平比較治療前，聯(lián)合組和單用組的血清NSE、血清NPY水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后24h，兩組患兒的血清NSE、血清NPY水平較治療前均顯著的降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療24h后，聯(lián)合組患兒的血清NSE、血清NPY水平顯著的低于單用組患兒（P<0.05）；（表1）。

表1 兩組患兒治療前后的血清NSE、血清NPY水平比較

2.2 兩組患兒治療起效時(shí)間、驚厥控制時(shí)間比較聯(lián)合組患兒的給藥后的藥物起效時(shí)間、驚厥停止時(shí)間顯著的低于單用組患兒，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；（表2）。

表2 兩組患兒治療起效時(shí)間、驚厥控制時(shí)間比較

2.3 兩組患兒治療效果比較給藥后，聯(lián)合組治療顯效率42.00%高于單用組的27.50%，聯(lián)合組患兒治療效果優(yōu)于單用組患兒，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；（表3）。

表3 兩組患兒治療效果比較

2.4 不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)觀察聯(lián)合組有3例患兒復(fù)發(fā)，單用組有5例復(fù)發(fā)，兩組患兒的復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；聯(lián)合組有1例患兒辦法癲癇、1例出現(xiàn)智力障礙，單用組1例出現(xiàn)智力障礙，兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

驚厥是小兒常見的急癥，尤多見于嬰幼兒。由于多種原因使腦神經(jīng)功能紊亂所致，表現(xiàn)為突然的全身或局部肌群呈強(qiáng)直性和陣攣性抽搐，常伴有意識(shí)障礙。驚厥頻繁發(fā)作或持續(xù)狀態(tài)危及生命或可使患兒遺留嚴(yán)重的后遺癥，影響小兒智力發(fā)育和健康。近年來(lái)對(duì)于不同分型的小兒驚厥的分類研究表明，非感染性顱內(nèi)病變引起的驚厥的發(fā)生占到了小兒驚厥總體發(fā)生率的25%以上［6，7］，且病情的進(jìn)展更為隱匿，病死率可達(dá)5.5%以上，驚厥持續(xù)狀態(tài)、發(fā)作次數(shù)均明顯加重，預(yù)后不佳［8，9］。地西泮為臨床上常用的抗驚厥藥物，其選擇性地作用于大腦邊緣系統(tǒng)，與中樞苯二氮受體結(jié)合而促進(jìn)γ-氨基丁酸的釋放或促進(jìn)抑制性突觸傳遞有關(guān)。但一項(xiàng)匯集了115例小兒非感染性顱內(nèi)病變性驚厥的臨床治療研究表明，地西泮規(guī)律治療6個(gè)月后的小兒驚厥的病情緩解率不足35%［10］，且隨訪3年后發(fā)現(xiàn)腦性癱瘓、智力障礙以及癲癇等并發(fā)癥的發(fā)生率也明顯上升，治療效果不佳［11，12］。非感染性顱內(nèi)病變性驚厥患兒的腦部邊緣以及中樞性腦神經(jīng)元的異常放電效應(yīng)更為明顯，谷氨酸以及γ-氨基丁酸等神經(jīng)遞質(zhì)的抑制效果不佳，可能是導(dǎo)致地西泮治療效果不佳的主要原因。苯巴比妥類藥物可以在多種邊緣系統(tǒng)驚厥和點(diǎn)燃模型中發(fā)揮神經(jīng)元細(xì)胞的保護(hù)性作用，在對(duì)于腦神經(jīng)元發(fā)育異常以及退行性病變等類型的驚厥中，可以通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)元鞘的階段性跳躍性傳播的節(jié)律和速度，進(jìn)而抑制過(guò)度異常同步放電導(dǎo)致的驚厥的發(fā)作［13］。迄今為止對(duì)于苯巴比妥對(duì)于驚厥治療效果的研究主要是整體性的探討，未進(jìn)行具體類型的驚厥的治療效果的探討，同時(shí)本次研究的創(chuàng)新性還在于探討了神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、神經(jīng)肽 Y（neuropeptide Y，NPY）等神經(jīng)活性肽類物質(zhì)的變化，進(jìn)而為進(jìn)一步揭示非感染性顱內(nèi)病變性驚厥的治療提供理論基礎(chǔ)。

本次研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合苯巴比妥治療小兒驚厥的臨床效果更為顯著，其中在靜脈滴注苯巴比妥20min之內(nèi)即可改善肌張力、呼吸困難，同時(shí)患兒的意識(shí)喪失、頭向后仰、眼球固定上翻或斜視等癥狀均有不同程度的減輕，平均驚厥控制時(shí)間為21min，較單純地西泮組縮短了3min，表明聯(lián)合苯巴比妥治療小兒非感染性顱內(nèi)病變性驚厥的臨床效果更好，對(duì)于驚厥以及相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)累及的表現(xiàn)的改善作用更好。在地西泮靜脈推注治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合苯巴比妥治療可以顯著促進(jìn)血清高峰濃度迅速分布至腦及其他血流豐富的組織中，上調(diào)驚厥閾值從而控制驚厥的發(fā)生，減輕驚厥癥狀。Miyawaki D等［14］學(xué)者也發(fā)現(xiàn)，在地西泮聯(lián)合苯巴比妥治療可以提高15%左右的總體治療有效率，并降低5%左右的腦性癱瘓和遠(yuǎn)期智力障礙的發(fā)生，具有重要的臨床治療效果。本次研究也發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組治療的顯效率可達(dá)42%，明顯高于對(duì)照組，治療有效率更高，但與Miyawaki D等［15］學(xué)者報(bào)道的55%的有效率仍然具有一定的差距，考慮可能與本次研究中的小兒非感染性顱內(nèi)病變多數(shù)由于顱腦損傷如產(chǎn)傷、新生兒窒息、顱內(nèi)出血等原因?qū)е?，而Miyawaki D等研究中的病因以腦先天性發(fā)育異常以及腦神經(jīng)元退行性病變有關(guān)，臨床資料的納入研究偏移可能是導(dǎo)致臨床治療顯效率差異的主要原因。神經(jīng)元損傷肽類標(biāo)志物NSE、NPY是反應(yīng)顱內(nèi)神經(jīng)元病變的重要標(biāo)志，近年來(lái)在小兒驚厥患者的血清中發(fā)現(xiàn)NSE、NPY是驚厥持續(xù)狀態(tài)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本次研究中治療后的兩組患兒的血清NSE、血清NPY水平較治療前均顯著的降低，其中聯(lián)合治療組的下降更為明顯，NSE可下降至8.29±3.40ug.m l，NPY可下降至96.85±11.20ng.m l，NSE、NPY的下降可以抑制軸突末端N型鈣離子流，并通過(guò)抑制海馬腦片培養(yǎng)中突觸前末端的M型以及N型乙酰膽堿受體的活性，進(jìn)而減輕過(guò)度神經(jīng)元的異常同步放電，改善小兒驚厥的治療效果。最后，本次研究對(duì)于聯(lián)合治療的安全性分析可見，觀察組部分患兒發(fā)生了癲癇和智力障礙，但總體并發(fā)癥的發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)明顯差異，提示聯(lián)合治療的安全性較為可靠。

綜上所述，在地西泮治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合苯巴比妥治療可以進(jìn)一步提高小兒非感染性顱內(nèi)病變引起的驚厥的治療效果，提高治療顯效率，在短時(shí)間內(nèi)即可控制全身性驚厥癥狀，起效時(shí)間短，其機(jī)制可能與抑制血清NSE、NPY水平有關(guān)。

［1］ 李進(jìn). 輕度胃腸炎伴嬰幼兒良性驚厥臨床觀察及隨訪分析［J］. 現(xiàn)代儀器與醫(yī)療, 2013, 23(02): 83-84.

［2］ Pajtler K W, Tippelt S, Siegler N, et al. Intraventricular etoposide safety and toxicity profile in children and young adults with refractory or recurrent malignant brain tumors［J］. J Neurooncol, 2016, 43(04): 90-93.

［3］ Salehiomran M, Hoseini S M, Ghabeli J A. Intermittent Diazepam versus Continuous Phenobarbital to Prevent Recurrence of Febrile Seizures: A Randomized Controlled Trial［J］. Iran J Child Neurol, 2016, 10(1): 21-24.

［4］ Atugonza R, Kakooza-Mwesige A, Lhatoo S, et al. Multiple antiepileptic drug use in children with epilepsy in Mulago hospital, Uganda: a cross sectional study［J］. BMC Pediatr, 2016, 16(04): 34-36.

［5］ 時(shí)新艷. 全面驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者初始治療失敗的相關(guān)因素分析［J］. 中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志, 2014, 24(14): 77-78.

［6］ 譚曉麗, 師長(zhǎng)宏, 任穎鴿, 等. 大劑量苯巴比妥對(duì)驚厥幼鼠浦肯野細(xì)胞電生理功能的影響［J］. 中國(guó)病理生理雜志, 2014, 43(03): 529-532.

［7］ 張益霞, 劉濤, 姚蘊(yùn)桐, 等. 農(nóng)村地區(qū)苯巴比妥治療249例驚厥性癲癇患者1年療效分析［J］. 中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志, 2013, 25(12): 724-728.

［8］ 李華, 陳春紅, 肖靜, 等. 視頻腦電圖監(jiān)測(cè)結(jié)合藥物試驗(yàn)治療對(duì)小兒非驚厥性癲癎持續(xù)狀態(tài)的診斷意義［J］. 實(shí)用兒科臨床雜志, 2012, 34(20): 1600-1602.

［9］ 馬思敏, 楊琳, 周文浩. 新生兒驚厥診斷和治療進(jìn)展［J］. 中國(guó)循證兒科雜志, 2015, 10(2): 126-135.

［10］ 余璐, 何娜, 劉曉蓉, 等. 熱性驚厥相關(guān)癲癇患者抗癲癇藥物治療療效及與電壓依賴性鈉通道α1亞基基因突變的關(guān)系［J］. 中華神經(jīng)科雜志, 2014, 47(8): 516-522.

［11］ 李華, 陳春紅, 肖靜, 等. 視頻腦電圖監(jiān)測(cè)結(jié)合藥物試驗(yàn)治療對(duì)小兒非驚厥性癲癎持續(xù)狀態(tài)的診斷意義［J］. 實(shí)用兒科臨床雜志, 2012, 27(20): 1600-1602.

［12］ 廖玉芳, 王華坤, 肖奕, 等.4-氨基-2-甲基斑蝥胺對(duì)驚厥大鼠腦電、γ-氨基丁酸和γ-氨基丁酸受體的影響［J］. 中國(guó)藥學(xué)雜志, 2012, 28(02): 108-112.

［13］ 湯繼宏, 朱玉霞, 張兵兵, 等. 新生期大鼠反復(fù)驚厥后海馬區(qū)γ-氨基丁酸A受體α1和γ2亞單位表達(dá)的改變及其意義［J］. 臨床神經(jīng)病學(xué)雜志, 2014, 32(05): 362-365.

［14］ Sato Y, Numata-Uematsu Y, Uematsu M, et al. Acute encephalitis with refractory, repetitive partial seizures: Pathological findings and a new therapeutic approach using tacrolimus［J］. Brain Dev, 2016, 28(05): 90-92.

［15］ Miyawaki D, Iwakura Y, Seto T, et al. Psychogenic nonepileptic seizures as a manifestation of psychological distress associated with undiagnosed autism spectrum disorder［J］. Neuropsychiatr Dis Treat, 2016, 12(06): 185-189.

A com parative study on curative effect of diazepam monotherapy and combination therapy in the treatment of infantile convulsion

Kong Jing1, Liao Ni2
(1. Maternal and Child Health Care Hospital of Dayi County, Chengdu 611330, China; 2. Chengdu Women and Children's Central Hospital, Chengdu 610091, China)

Objective To investigate the clinical effect of diazepam alone and combined treatment of children with convulsion. M ethods Selected December January 2011 to 2015 in Department of Pediatrics of 180 cases of children with infantile convulsion were retrospectively analyzed, the treatment methods are classified according to the combined group (100 cases) and the single use group (80 cases) and combined group with diazepam and phenobarbital treatment, the control group was only treated with diazepam, compared two groups of therapeutic effect. Results Before treatment, the combined group and the single differences in serum NSE and plasma NPY levels were not statistically significant, 24h after treatment, two groups of serum NSE and plasma NPY levels were significantly decreased, the difference was statistically significant; after 24h treatment, the combination group with serum NSE and the plasma level of NPY was significantly lower than that of single group; joint group to the anticonvulsant drug onset time, after the stop time is significantly lower than the single group, the difference was statistically significant; after administration, the combined treatment group markedly effective rate was 42% higher than that of in group 27.50%, united the treatment group has better effect than single group, the difference was statistically significant . Conclusion Good diazepam combined with phenobarbital treatment of children with convulsion effect, the incidence of adverse reactions did not increase.

diazepam; children; convulsion; clinical effect

R720.597

A

1673-016X（2017）03-0159-04

2017-01-03

廖霓，E-mail：947384231@qq.com