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膽固醇結(jié)晶栓塞誤診原因分析及診療建議

2017-07-31 21:00:07劉宇靜張曉福閆程程
臨床誤診誤治 2017年7期
關(guān)鍵詞:淤斑嗜酸抗凝

鞠 上,劉宇靜,張曉福,王 剛,高 瑜,曹 欣,閆程程,王 寧

膽固醇結(jié)晶栓塞誤診原因分析及診療建議

鞠 上,劉宇靜,張曉福,王 剛,高 瑜,曹 欣,閆程程,王 寧

目的 探討膽固醇結(jié)晶栓塞(cholesterol crystal embolism, CCE)的臨床特點(diǎn)、誤診原因及診療策略。方法 對近年我院收治的3例CCE誤診病例資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 3例因下肢動脈硬化閉塞癥行下肢動脈腔內(nèi)成形術(shù)治療,術(shù)后均出現(xiàn)足趾端皮膚藍(lán)紫色病變,誤診為藍(lán)趾綜合征,后出現(xiàn)腎功能指標(biāo)異常升高,C-反應(yīng)蛋白升高,紅細(xì)胞沉降率增快,嗜酸粒細(xì)胞增多,其中2例及時明確CCE診斷,并停用抗凝溶栓治療,預(yù)后良好;1例未停用抗凝溶栓治療,最終因多臟器功能衰竭死亡。結(jié)論 動脈粥樣硬化患者若行血管介入操作后,嗜酸粒細(xì)胞及炎性指標(biāo)升高,出現(xiàn)皮膚病變、難以解釋的腎損傷和消化道或神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)時,應(yīng)考慮CCE,多次組織病理學(xué)檢查可明確診斷。

栓塞,膽固醇;動脈粥樣硬化;誤診;藍(lán)趾綜合征

膽固醇結(jié)晶栓塞(cholesterol crystal embolism, CCE)是由于大動脈粥樣硬化斑塊破裂,導(dǎo)致其中的膽固醇結(jié)晶剝離,隨血流脫落至外周遠(yuǎn)端血管造成栓塞,并引起栓塞部位炎性反應(yīng)和終末靶器官損傷的綜合征。在臨床工作中,近80%的CCE為醫(yī)源性因素所致,最常見的誘因包括血管腔內(nèi)操作及抗凝、溶栓治療[1]。CCE常被忽略或被誤診為藍(lán)趾綜合征(blue toe syndrome, BTS)、造影劑腎病等,一旦延誤診斷對患者危害極大,1年病死率為70%~76%[2],故提高對本病的認(rèn)識及防治水平有重要意義?,F(xiàn)結(jié)合本中心診療的3例CCE病例資料,探討其診治誤區(qū),并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí),以提高臨床醫(yī)生對本病的認(rèn)識。

1 臨床資料

【例1】 男,69歲。因小腿發(fā)涼、間歇跛行5年,加重10 d入院。有糖尿病病史10年,口服二甲雙胍、格列吡嗪治療,血糖控制一般;有高血壓病史5年,未予任何治療。查體:體溫36.8℃,脈搏78/min,呼吸19/min,血壓140/70 mmHg。全身淺表淋巴結(jié)不大,心肺及腹部查體未見明顯異常。雙小腿毳毛脫落,肌肉瘦削,雙足趾甲增厚,趾端呈暗紅色;雙下肢、足部皮溫低,以左下肢為重;左腘動脈搏動弱,左足背、脛后動脈未觸及。查血白細(xì)胞10.9×109/L,嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.42×109/L;肌酐(Cr)149.6 μmol/L;C-反應(yīng)蛋白(CRP)正常;尿常規(guī)正常。雙下肢動脈彩超示雙側(cè)脛前動脈及左側(cè)脛后動脈上段閉塞。診斷:糖尿病性下肢動脈硬化閉塞癥。入院第11日行左下肢動脈造影+左腘動脈及脛后動脈腔內(nèi)成形術(shù),造影顯示脛后動脈開通。術(shù)后予控制血壓、抗感染、抗凝、溶栓等治療。術(shù)后第2日,左足底及足趾端皮膚出現(xiàn)彌散性藍(lán)紫色淤斑(圖1a),疼痛明顯,考慮為BTS;術(shù)后第7日出現(xiàn)低熱,血壓升高,左足趾端變暗紫色,踝關(guān)節(jié)前皮下淤斑,查血白細(xì)胞、Cr、嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較前未升高,經(jīng)對癥處理體溫恢復(fù)正常,但淤斑逐漸向小腿蔓延,左足趾端變黑。術(shù)后第20日突發(fā)高熱,最高體溫40℃,血壓居高不下,波動在150~175/70~95 mmHg。查體:左小腿中段以下廣泛皮下淤斑,左足第4、5趾干性壞疽,趾間破潰有滲液。查血白細(xì)胞18.5×109/L,CRP 120 mg/L,嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.6×109/L,紅細(xì)胞沉降率(ESR)99 mm/h,Cr 165.5 μmol/L;尿常規(guī)示:蛋白(+),紅細(xì)胞(++),葡萄糖(++)。繼續(xù)予抗感染、抗凝等對癥治療。后持續(xù)低熱,體溫波動在37.5~38.5℃,血壓頑固性升高,左足跟及小腿皮膚干性壞疽,血培養(yǎng)(-),排除骨髓炎、肺部感染可能,查血白細(xì)胞、CRP、嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)升高,ESR增快,Cr進(jìn)行性升高,最高達(dá)653 μmol/L。

【例2】 男,72歲。因雙足趾靜息痛半年余入院?;颊甙肽昵耙螂p足趾靜息痛就診我院。4個月前因左足第5趾破潰疼痛診斷為下肢動脈硬化閉塞癥,在外院行左下肢動脈腔內(nèi)成形術(shù)治療,術(shù)后下肢動脈多普勒超聲檢查示:雙下肢動脈硬化,雙下肢動脈主干通暢。手術(shù)成功,術(shù)后患者逐漸出現(xiàn)雙足趾發(fā)涼、疼痛,趾端皮膚呈暗紫色,院外診斷為BTS,并行抗凝治療,未見好轉(zhuǎn)入我院。有糖尿病病史10年,口服阿卡波糖、二甲雙胍治療,血糖控制穩(wěn)定;有高血壓病史4年,口服復(fù)方降壓片,血壓控制可。查體:體溫35.4℃,脈搏86/min,呼吸18/min,血壓146/82 mmHg。心肺及腹部查體未見異常。雙足趾腫脹,趾端多發(fā)性藍(lán)紫色淤斑,左足第1、4趾及右足第1、5趾少量干黑壞死痂皮,雙側(cè)脛后動脈及足背動脈搏動可。查血白細(xì)胞12.6×109/L,嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)5.5×109/L,CRP 51 mg/L,ESR 105 mm/h;血Cr正常;尿常規(guī)示:尿微量白蛋白22 mg/L,尿蛋白(+),葡萄糖(+++)。眼科輔助檢查:右眼鼻上赤道前、左眼顳上赤道前網(wǎng)膜動脈可見膽固醇栓子。

【例3】 男,77歲。因右下肢破潰疼痛4個月,左下肢破潰疼痛1個月入院。4個月前患者因右下肢破潰疼痛于外院行雙下肢螺旋CT動脈造影示:腹主-雙下肢動脈粥樣改變,腘動脈以下部分管腔閉塞。診斷為下肢動脈硬化閉塞癥,于2個月前在外院行右脛前動脈及腓動脈腔內(nèi)成形術(shù)治療,術(shù)后右下肢癥狀加重,并出現(xiàn)左下肢疼痛、破潰,伴有惡心嘔吐,考慮并發(fā)BTS,予抗凝治療,未見好轉(zhuǎn)入我院。有高血壓病史5年,口服福辛普利治療,血壓控制可;否認(rèn)糖尿病病史。查體:體溫36.2℃,脈搏82/min,呼吸18/min,血壓140/70 mmHg。心肺及腹部查體未見異常。右足第4、5趾及足底部潰瘍,左足第1趾潰瘍,雙側(cè)足背動脈、脛后動脈搏動未觸及。查血白細(xì)胞11.5×109/L,嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.91×109/L,CRP 21 mg/L,ESR 16 mm/h;血Cr 176.6 μmol/L,BUN 11.02 mmol/L;尿常規(guī)示尿蛋白(+)。下肢動脈超聲檢查示:雙側(cè)下肢動脈血流速度普遍減低,雙側(cè)下肢股淺動脈階段性狹窄,雙側(cè)脛后動脈近似閉塞。第2日右足第4、5趾及左足第1趾變黑壞死。

2 結(jié)果

例1因患者持續(xù)發(fā)熱、小腿進(jìn)行性壞疽,腎損害加重,于術(shù)后第47日行左膝下截肢術(shù)。但術(shù)后患者病情未好轉(zhuǎn),切口皮緣變黑,雙下肢皮膚出現(xiàn)淤斑,并蔓延至大腿、臀部、軀干(圖1b),取切口壞死組織邊緣正常皮膚行病理檢查,報告示:真皮淺層小血管血栓形成,未見膽固醇栓子。血管炎檢查(-)。查Cr、尿素(BUN)持續(xù)升高,并出現(xiàn)腹瀉等消化道癥狀,予透析、血液濾過、抗感染、免疫抑制等對癥治療,5個月后患者出現(xiàn)嚴(yán)重的腦損傷,持續(xù)深昏迷狀態(tài),最終因多臟器功能衰竭死亡。死亡病例討論,全面復(fù)習(xí)患者診療經(jīng)過,死亡診斷:CCE,腸缺血,彌漫性腹膜炎,感染中毒性休克,腎衰竭。

圖1 膽固醇結(jié)晶栓塞患者查體示

1a. 腔內(nèi)成形術(shù)后左足底及足趾端皮膚彌散性藍(lán)紫色淤斑;1b.左膝下截肢術(shù)后淤斑蔓延至大腿、臀部、軀干

例2診斷為CCE。停用抗凝藥物,予抗血小板藥物、他汀類藥物、抗感染藥物及抗血壓藥物等對癥治療。治療2周,左足第4趾壞死痂皮脫落,查血白細(xì)胞、CRP、嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均恢復(fù)正常,ESR降至32 mm/h,但血Cr 158.2 μmol/L,BUN 9.36 mmol/L,加強(qiáng)他汀類藥物治療。隨訪1個月,足趾端淤斑明顯變淺,右足第5趾潰瘍愈合,左足第1趾及右足第1趾只存少量腐肉,查血Cr 147.8 μmol/L,BUN 9.04 mmol/L,嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)未升高,病情好轉(zhuǎn)。

例3診斷CCE。??鼓芩ㄖ委?,予他汀類藥物穩(wěn)定斑塊,抗血小板藥物預(yù)防血栓形成,及控制血壓治療,治療半個月后,查血Cr降至140.1 μmol/L,BUN恢復(fù)正常,血白細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)未明顯上升,足趾壞死未再擴(kuò)大,出院,囑繼續(xù)上述治療。隨訪2個月,查血Cr、ESR恢復(fù)正常,嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.52×109/L,足趾潰瘍漸趨愈合,病情平穩(wěn)。

3 討論

3.1 發(fā)病機(jī)制 CCE產(chǎn)生的一系列病理過程包括:①大動脈內(nèi)膜存在動脈粥樣硬化斑塊。②當(dāng)內(nèi)部因素(如斑塊炎癥或斑塊內(nèi)出血)或外部因素(如高血壓或血管介入、手術(shù)操作)造成纖維帽破裂時,硬化斑塊中的膽固醇結(jié)晶就會釋放入血。③膽固醇結(jié)晶隨血流至遠(yuǎn)端血管,阻塞小動脈和微動脈,造成多處微栓塞。④膽固醇結(jié)晶在栓塞部位引起炎性反應(yīng),呈現(xiàn)3個時相:首先是急性炎癥,血管內(nèi)充滿了多核中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞;其次為異物反應(yīng)和血管內(nèi)血栓形成,血管內(nèi)出現(xiàn)單核細(xì)胞,單核細(xì)胞變成巨核細(xì)胞并吞噬膽固醇結(jié)晶,同時微小血管內(nèi)血栓形成;第三為內(nèi)膜增生,直至最終血管纖維化,造成血管閉塞[1]。⑤膽固醇栓塞和炎性反應(yīng)造成終末靶器官損傷[3]。

3.2 高危因素 CCE由動脈粥樣硬化破裂引起,故其危險因素與老年、男性、高血壓病、高脂血癥、吸煙、糖尿病及家族史等有關(guān)[4]。CCE患者男女性別比例為3.4∶1,發(fā)病年齡平均為66歲[5]。根據(jù)斑塊破裂原因,此類患者往往有血管介入、外科手術(shù)操作或抗凝、溶栓治療史。本組3例老年男性患者,存在動脈硬化、高血壓病等危險因素,并在進(jìn)行血管腔內(nèi)治療后病情加重,推測是腔內(nèi)治療操作造成了硬化斑塊的破裂,使膽固醇結(jié)晶栓塞多處微血管并引起炎性反應(yīng)。其中,例1繼續(xù)予抗凝溶栓治療,使得靶器官損傷進(jìn)一步加重。

3.3 臨床表現(xiàn) CCE受累器官包括皮膚、腎、消化道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。本病皮膚病變可能最先發(fā)生,表現(xiàn)為發(fā)紺、藍(lán)趾、網(wǎng)狀青斑、潰瘍、壞疽、結(jié)節(jié)、紫癜;腎臟因血管豐富且鄰近腹主動脈,成為最常受累器官[6-7],表現(xiàn)為腎功能進(jìn)行性損害,突然或急劇加重的高血壓,嚴(yán)重者出現(xiàn)腎衰竭,直至死亡;消化道受累表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、消化道出血、腺炎;中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)為記憶力減退、腦缺血發(fā)作、精神異常等;患者亦可出現(xiàn)全身炎性反應(yīng),表現(xiàn)為發(fā)熱、體重減輕、厭食、乏力、肌痛等。此病行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查,可出現(xiàn)血Cr、BUN升高,蛋白尿,眼底視網(wǎng)膜血管病變等,以及血白細(xì)胞、CRP升高,嗜酸粒細(xì)胞增多,ESR增快。本組3例均因下肢動脈硬化閉塞癥行血管腔內(nèi)治療,術(shù)后出現(xiàn)趾端皮膚病變加重,或新發(fā)淤斑、潰瘍、壞疽,術(shù)后腎功能指標(biāo)異常升高同時伴血白細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP升高,ESR增快。

3.4 誤診原因及鑒別診斷分析 ①醫(yī)師診治經(jīng)驗(yàn)不足:CCE臨床少見,確切的發(fā)病率尚不清楚,尸檢發(fā)現(xiàn)CCE的概率為0.15%~3.40%,造影或血管操作后死亡患者的CCE發(fā)生率為25%~77%[8]。自發(fā)性CCE臨床更為少見,更易誤漏診[4]。本組例1在腔內(nèi)成形術(shù)治療后20 d出現(xiàn)CCE典型的三聯(lián)征,即網(wǎng)狀青斑、急性腎衰竭及嗜酸粒細(xì)胞增多[9],但接診醫(yī)師對CCE認(rèn)識不足,未能及時診斷。②易與常見疾病混淆:本組3例均被誤診為BTS。BTS是指微血栓脫落,栓塞于肢體末端動脈,導(dǎo)致肢體末端急性缺血。很多CCE早期表現(xiàn)和BTS相似,均可表現(xiàn)為趾端皮膚藍(lán)紫色病變,但BTS被認(rèn)為是一種微動脈栓塞和栓塞部位的局限性缺血性病變,危害不大,而且可以繼續(xù)抗凝、溶栓治療;但CCE不同,它除了有栓塞和缺血表現(xiàn)外,同時還是一種進(jìn)展性疾病,可進(jìn)一步引起栓塞部位持續(xù)性炎性反應(yīng)和壞死,嚴(yán)重時可累及多個臟器導(dǎo)致患者死亡,抗凝或溶栓治療會進(jìn)一步加重這種病理過程。而早期CCE僅表現(xiàn)為藍(lán)趾時,很難取到病理證據(jù),只能通過臨床線索進(jìn)行診斷。此外,CCE表現(xiàn)為腎臟損害時,易考慮造影劑腎病。造影劑腎病患者早期(一般為發(fā)病2~3 d)血Cr常升高,發(fā)病后7~10 d達(dá)高峰,數(shù)周后可逐步恢復(fù)正常[10]。本組例1血Cr變化出現(xiàn)在術(shù)后20 d,且進(jìn)行性升高。CCE還應(yīng)與系統(tǒng)性血管炎、感染性心內(nèi)膜炎、急性過敏性間質(zhì)性腎炎、腎前性腎病等疾病鑒別。③臨床表現(xiàn)輕重不一:CCE臟器受累的廣泛程度及嚴(yán)重性常與粥樣斑塊破潰的部位有關(guān),如斑塊破潰于升主動脈,可累及全身,出現(xiàn)腦、眼底、上肢、腹部臟器、下肢損害;如破潰位于腹主動脈下段,可能僅先造成雙下肢損傷[11]。本組患者均行下肢動脈腔內(nèi)操作,早期均以趾端病變?yōu)橹?,均被誤診為BTS,從而延誤診斷,喪失早期干預(yù)時機(jī)。④組織病理學(xué)檢查診斷敏感性低:當(dāng)此類患者組織病理學(xué)檢查為陰性時,不能排除CCE的診斷,其診斷敏感性與活檢取材的部位有關(guān),皮膚活檢的診斷敏感性為41%,肌肉活檢的診斷敏感性可達(dá)100%,單次腎活檢的診斷敏感性達(dá)75%,重復(fù)活檢的診斷敏感性達(dá)94%[12]。本組例1皮膚活檢結(jié)果為陰性,并未行二次皮膚活檢或選擇肌肉活檢,使我們偏離了CCE的診斷方向。

3.5 診斷策略 CCE診斷標(biāo)準(zhǔn):動脈硬化性血管疾病患者,出現(xiàn)急性腎衰竭;同時出現(xiàn)下腹部或肢端皮膚缺血性表現(xiàn),包括網(wǎng)狀青斑、淤斑、發(fā)紺、壞疽等,并結(jié)合臨床排除由造影劑腎病、急性間質(zhì)性腎炎等其他原因引起的急性腎衰竭[13]。

筆者再綜合本組CCE病例特點(diǎn),總結(jié)本病診斷要點(diǎn)如下:①對于動脈硬化患者,在血管腔內(nèi)操作成功或抗凝、溶栓治療后,原有皮膚病變加重或有新發(fā)表現(xiàn)時,應(yīng)考慮CCE的可能性。②若同時或之后出現(xiàn)腎功能異常并進(jìn)行性惡化,血壓頑固性升高時,應(yīng)高度懷疑CCE。③密切關(guān)注嗜酸粒細(xì)胞、白細(xì)胞、CRP、ESR值的變化,尤其是嗜酸粒細(xì)胞升高時,臨床可診斷CCE。④本病同時可伴有消化道或神經(jīng)系統(tǒng)病變表現(xiàn)。⑤結(jié)合臨床排除易混淆疾病。⑥情況允許時,可行組織病理學(xué)檢查,其是確診CCE的最終手段,典型病理改變?yōu)樾用}管腔被兩面凸起的裂隙狀膽固醇結(jié)晶阻塞[14]。但當(dāng)皮膚活檢陰性時,應(yīng)考慮二次活檢或肌肉、腎臟活檢,以提高診斷率;或經(jīng)查眼底視網(wǎng)膜動脈發(fā)現(xiàn)膽固醇栓子證實(shí)CCE診斷。

3.6 治療及預(yù)后 目前CCE尚無肯定有效的治療方法,治療目的在于對靶器官損傷的對癥治療和支持療法,阻止組織缺血過程的進(jìn)展,加強(qiáng)斑塊的穩(wěn)定性,防止膽固醇栓子的反復(fù)脫落。具體治療方案:①應(yīng)用他汀類藥物:可以抑制動脈硬化病變的進(jìn)展和防止斑塊破裂,是目前唯一公認(rèn)的有效治療手段[15]。②抗血小板藥物:對預(yù)防膽固醇栓塞綜合征的發(fā)生無明顯作用,但可減少栓塞后繼發(fā)性血栓形成。③避免應(yīng)用抗凝溶栓藥物:抗凝劑可引起斑塊內(nèi)出血,促進(jìn)斑塊破裂和膽固醇栓塞的發(fā)生,使病情惡化,故應(yīng)避免使用(除非有明確指征如心房顫動、安裝人工機(jī)械心臟瓣膜)。本組例1誤診為BTS,給予抗凝、溶栓治療,這也許是導(dǎo)致患者腎功能急劇惡化,最終因多臟器功能衰竭死亡的關(guān)鍵所在。④早期使用糖皮質(zhì)激素:有報道認(rèn)為糖皮質(zhì)激素治療本病有效[16-17],可減少早期的炎性損傷,但對腎功能及遠(yuǎn)期預(yù)后的改善效果尚不明確。⑤其他:避免進(jìn)一步行有創(chuàng)性的心血管操作,配合相應(yīng)的支持治療,必要時可行血液濾過治療。

CCE患者的預(yù)后取決于其一般情況、合并疾病及病程進(jìn)展等因素,同時也取決于能否及時確診并治療[18]。因此,臨床醫(yī)生不僅要嚴(yán)格掌握血管腔內(nèi)操作的適應(yīng)證,加強(qiáng)術(shù)后隨訪,而且要早期識別并及時干預(yù),避免疾病惡化危及患者生命。

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Analysis of Misdiagnosed Causes and Diagnosis and Treatment Suggestions of Cholesterol Crystal Embolization

JU Shang1, LIU Yu-jing2, ZHANG Xiao-fu3, WANG Gang1, GAO Yu3, CAO Xin3, YAN Cheng-cheng3, WANG Ning3

(1. Department of Cardiovascular Surgery, Dongzhimen Hospital of Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100700, China; 2. Department of Medical Engineering, General Hospital of PLA Army, Beijing 100700, China; 3. Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China)

Objective To investigate clinical features, misdiagnosed causes and diagnosis and treatment strategy of cholesterol crystal embolization (CCE). Methods Clinical data of 3 misdiagnosed patients with CCE admitted in recent years was retrospectively analyzed. Results The 3 patients with lower limb arteriosclerosis occlusion underwent lower limb intracavity angioplasty treatment, all patients had postoperative lyons blue lesions in toe extremitates skin, and then all patients were misdiagnosed as having blue toe syndrome. Abnormally increased values of renal function level, c-reaction protein (CRP), erythrocyte sedimentation rate and eosinophils were found in 3patients, of whom 2 patients were timely confirmed the diagnosis of CCE, and were forbidden with anticoagulation and thrombolytic therapy, and the prognoses were good by follow-up; 1 patient was continuously treated with anticoagulation and thrombolysis, and finally died of multiple organ failure. Conclusion If patients with atherosclerosis have increased eosinophils and inflammatory index levels, skin lesions, unexplained renal injury, gastrointestinal or neurological manifestations after vascular intervention, and CCE should be considered, and therefore histopathologic examination for many times can confirm the diagnosis.

Embolism, cholesterol; Atherosclerosis; Misdiagnosis; Blue toe syndrome

100700 北京,北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院血管外科(鞠上、王剛);100700 北京,陸軍總醫(yī)院醫(yī)學(xué)工程科(劉宇靜);100029 北京,北京中醫(yī)藥大學(xué)(張曉福、高瑜、曹欣、閆程程、王寧)

劉宇靜,E-mail:yjliu55@sina.com

R543

A

1002-3429(2017)07-0021-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.07.007

2017-04-06 修回時間:2017-05-15)

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