王進東，葛玥銘，周雪冰，李 為，張海生，趙 毅

（河北唐山市婦幼保健院耳鼻喉科，唐山 063000）

妥洛特羅貼劑對兒童咳嗽變異性哮喘的血清炎癥因子的影響

王進東，葛玥銘，周雪冰，李 為，張海生，趙 毅

（河北唐山市婦幼保健院耳鼻喉科，唐山 063000）

目的：探討妥洛特羅貼劑對兒童咳嗽變異性哮喘的血清炎癥因子的影響。方法：將78例咳嗽變異性哮喘患兒分為觀察組和對照組。對照組給予常規(guī)對癥治療。觀察組在對照組基礎(chǔ)上，給予妥洛特羅貼劑治療。對比兩組治療前后肺功能（PEF、FEV1、FVC、FEV1/FVC）及炎癥因子（IFN-γ、IL-4、IFN-γ/IL-4）的變化。結(jié)果：觀察組的總有效率顯著高于對照組（92.31% vs 71.79%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義；兩組治療后PEF、FEV1、FVC、FEV1/ FVC顯著升高；治療后，觀察組的PEF、FEV1、FVC、FEV1/FVC顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；兩組治療后IFN-γ、IFN-γ/IL-4顯著升高，IL-4顯著降低；治療后，觀察組的IFN-γ、IFN-γ/IL-4顯著高于對照組，IL-4顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：妥洛特羅貼劑能顯著減輕兒童咳嗽變異性哮喘的炎癥反應(yīng)，改善肺功能。

妥洛特羅貼劑；兒童；咳嗽變異性哮喘；炎癥因子；肺功能

咳嗽變異性哮喘是種特殊型哮喘，主要表現(xiàn)為慢性頑固性咳嗽，好發(fā)于兒童，雖無典型的喘息、氣促等臨床癥狀，但伴有氣道高反應(yīng)性［1］。目前臨床在常規(guī)對癥治療的基礎(chǔ)上，常采用平喘類藥物治療。孟魯司特鈉是種強效白三烯D4受體選擇性拮抗劑，能抑制氣道平滑肌白三烯活性，從而有效抑制哮喘［2］。由于患者個體差異較大，臨床咳嗽變異性哮喘的療效不盡理想。嘗試更有效的治療藥物成為臨床咳嗽變異性咳嗽研究的熱點。妥洛特羅貼劑是種透皮可吸收支氣管擴張劑，作用持久，對支氣管平滑肌具有高選擇性，能激動β2受體及腺苷酸環(huán)化酶，促進環(huán)磷酸腺苷的分泌，降低游離Ca離子釋放，促使支氣管平滑肌擴張，降低呼吸道高反應(yīng)，發(fā)揮良好的平喘作用［3］。本研究對39例咳嗽變異性哮喘患兒在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，采用妥洛特羅貼劑治療，探討其臨床治療效果?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年8月～2016年11月我院收治的咳嗽變異性哮喘患兒78例，按照隨機數(shù)字表法分為兩組，每組39例。全部患兒符合咳嗽變異性哮喘的診斷標準［4］。觀察組男26例，女13例，年齡2～12歲，其中2～3歲7例，3～9歲24例，9～10歲8例，平均（5.02±1.74）歲，體重指數(shù)（16.89±2.95）kg/m2，病程1～5個月，平均（2.76±0.48）個月，其中中度咳嗽24例，重度咳嗽15例；既往抗生素治療史35例。對照組男28例，女11例，年齡2～12歲，其中2～3歲8例，3～9歲25例，9～10歲6例，平均（5.10±1.81）歲，體重指數(shù)（17.01±2.87）kg/m2，病程1～5個月，平均（2.80± 0.49）個月，其中中度咳嗽26例，重度咳嗽13例；既往抗生素治療史34例。兩組男女比、年齡、體重指數(shù)、病程、病情對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入選和排除標準入選標準：①全部患兒持續(xù)咳嗽4周以上，清晨或夜間加重，咳嗽嚴重程度為中度或中度咳嗽；②年齡2～12歲；③臨床無感染征象，或經(jīng)長時間抗生素治療無效；④患兒的監(jiān)護人知情同意，簽訂知情同意書。

排除標準：①心、肝、腎、神經(jīng)、造血等嚴重功能不全者；②4周內(nèi)β受體激動劑、白三烯受體拮抗劑、激素相關(guān)治療史；③肺結(jié)核、支氣管炎、氣道異物、百日咳等其他引起咳嗽的病變；④參加其他相關(guān)研究者；⑤胸片異常者；⑥合并鼻竇炎、肺炎、發(fā)熱等感染性病變。

1.3 治療方法對照組：給予常規(guī)對癥治療，包括止咳、解痙平喘、吸氧等，同時給予口服孟魯司特鈉（魯南貝特制藥有限公司，規(guī)格：10mg，生產(chǎn)批號：20150418），每日1次，6歲及以下的患兒每次口服4mg，6歲以上的患兒每次口服5mg，均未睡前服用。

觀察組：在對照組基礎(chǔ)上，給予妥洛特羅貼劑（Nitto Denko Corporation，Tohoku Plant，規(guī)格：0.5mg，生產(chǎn)批號：150621IU），每日1次，2～3歲患兒每次0.5mg，3～9歲患兒每次1.0mg，9歲以上患兒每次2.0mg，將妥洛特羅貼劑貼于上臂、背部或者胸部，連續(xù)治療4周。

1.4 療效標準按照《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》中相關(guān)標準擬定［5］，①顯效，咳嗽、喘息等主要癥狀全部消失，肺功能水平恢復(fù)正常；②好轉(zhuǎn)，咳嗽、喘息等主要癥狀明顯改善，肺功能水平顯著改善；③有效，咳嗽、喘息等主要癥狀有所改善，肺功能水平改善；④無效，主要臨床癥狀均未改善，未肺功能水平無好轉(zhuǎn)，甚至病情加重。總有效率=顯效率+好轉(zhuǎn)率+有效率。

1.5 觀察指標于治療前后采用肺功能檢查儀（CN202M型）檢測患者肺功能指標（PEF、FEV1、FVC、FEV1/ FVC）；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清IFN-γ、IL-4的水平，計算IFN-γ/ IL-4的比值。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS18.0處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料采用百分率表示，兩組對比行χ2檢驗，計量資料次啊要（±s）表示，組間對比行獨立樣本t檢驗，組內(nèi)對比行配對t檢驗，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效對比觀察組的總有效率顯著高于對照組（92.31% vs 71.79%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組療效對比［n（%）］

2.2 兩組治療前后肺功能變化治療前，兩組的PEF、FEV1、FVC、FEV1/FVC對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后PEF、FEV1、FVC、FEV1/FVC顯著升高（P＜0.05）；治療后，觀察組的PEF、FEV1、FVC、FEV1/FVC顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后PEF、FEV1、FVC、FEV1/FVC變化

2.3 兩組治療前后炎癥因子對比治療前，兩組的IFN-γ、IL-4、IFN-γ/ IL-4對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后IFN-γ、IFN-γ/ IL-4顯著升高，IL-4顯著降低（P＜0.05）；治療后，觀察組的IFN-γ、IFN-γ/ IL-4顯著高于對照組，IL-4顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后IFN-γ、IL-4、IFN-γ/ IL-4對比

3 討論

氣道慢性炎癥反應(yīng)是咳嗽變異性哮喘發(fā)病的主要病理特點，白三烯是重要的炎癥介質(zhì)，參與氣道慢性炎癥反應(yīng)的發(fā)生與發(fā)展［6］。孟魯司特鈉屬于白三烯受體拮抗劑，能有效抑制氣道平滑肌細胞中白三烯的表達，降低毛細血管通透性，阻止炎癥細胞的浸潤，從而有效抑制氣道的炎癥反應(yīng)［7］。妥洛特羅屬于第三代β2受體激動劑，能與機體核苷酸耦合蛋白結(jié)合，促使腺苷酸環(huán)化酶成熟為環(huán)磷酸腺苷，從而促進蛋白激酶A的脫磷酸作用，降低Ca離子的濃度，從而促使支氣管平滑肌舒張，有效減輕氣道痙攣及高反應(yīng)性［8］。同時貼劑可延長藥物作用時間，藥物通過皮膚表面緩慢進入機體，提高了藥物的安全性，同時還能避免肝臟的首過效應(yīng)，盡可能保證了藥物的生物利用度。妥洛特羅貼劑利用藥物結(jié)晶儲存手段，保證了藥物持續(xù)性進入機體，盡可能保持一定的血藥濃度，從而發(fā)揮更持久的效果，還能有效避免口服藥物后血藥濃度過高及“晨降”的發(fā)生［9］。

T淋巴細胞免疫調(diào)節(jié)功能異常是咳嗽變異性哮喘重要發(fā)病機制之一，主要表現(xiàn)為Th1細胞功能不足，Th2細胞功能亢進，Th1/Th2比值顯著低于正常水平［10］。IFN-γ是由Th1分泌的細胞因子，具有促進炎癥反應(yīng)的作用，能增強宿主細胞的防御功能，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用［11］。IL-4主要是由Th2細胞分泌的細胞因子，能促進T細胞發(fā)育并分化為Th2細胞，是Th2必需的轉(zhuǎn)化因子，同時能抑制Th1細胞的功能；IL-4還能促進嗜酸性粒細胞的活化和浸潤，促進炎癥介質(zhì)、細胞因子、毒性蛋白的釋放，參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生與發(fā)展，加重氣道的炎癥反應(yīng)［12］。IFN-γ與IL-4作為Th1細胞和Th2細胞的主要炎癥因子代表，在氣道健康的狀態(tài)下，二者保持了一定平衡，一旦失去正常的平衡，可能導(dǎo)致疾病的發(fā)生［13］。有研究結(jié)果表明，咳嗽變異性哮喘患者的Th1/Th2平衡異常，呈Th2方向偏移［14］。糾正Th1/Th2失衡對治療咳嗽變異性哮喘具有重要臨床意義。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后IFN-γ顯著升高，IL4顯著降低，IFN-γ/ IL-4的比值顯著升高，而觀察組的改善程度均顯著優(yōu)于對照組。結(jié)果提示，妥洛特羅貼劑能有效糾正咳嗽變異性哮喘患兒氣道Th1/Th2失衡，發(fā)揮良好的免疫調(diào)節(jié)作用，有助于提高臨床治療效果。妥洛特羅貼劑能抑制嗜酸性粒細胞脫顆粒、肥大細胞、炎癥介質(zhì)的釋放，阻止炎癥介質(zhì)的浸潤，具有良好的抗炎作用［15］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組治療后肺功能指標均顯著改善，而觀察組改善的程度顯著優(yōu)于對照組。結(jié)果提示，妥洛特羅貼劑能進一步提高咳嗽變異性哮喘患兒的肺功能，其可能的原因為妥洛特羅貼劑對咳嗽變異性哮喘患兒的免疫功能具有顯著的調(diào)節(jié)作用。

綜上所述，妥洛特羅貼劑能顯著減輕兒童咳嗽變異性哮喘的炎癥反應(yīng)，改善肺功能。

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The Tulobuterol Patch effect on children cough variant asthma serum inflammatory factors

Wang Jin-dong, Ge Yue-ming, Zhou Xue-bing, Li Wei, Zhang Hai-sheng, Zhao Yi
(Tangshan City Maternal and Child Health Care Hospital of Hebei, Department of ENT, Tangshan 063000, China)

Objective To evaluate the effect of Tulobuterol Patch on children with cough variant asthma serum inflammatory factors. M ethods 78 children with cough variant asthma were divided into observation group and control group. The control group was given routine symptomatic treatment. The observation group in the control group based on the treatment given to Tulobuterol Patch. The changes of pulmonary function (PEF, FEV1, FVC, FEV1/FVC) and inflammatory factors (IFN-r, IL-4, IFN-r/IL-4) were compared between the two groups before and after treatment. Results The total effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group (92.31% vs 71.79%). The difference was statistically significant. PEF, FEV1, FVC and FEV1/FVC were significantly increased after treatment in the two groups. After treatment, the PEF, FEV1, FVC and FEV1/FVC in the observation group were significantly higher than those in the control group. The difference was statistically significant. IFN-r and IFN-r/IL-4 were significantly increased in the two groups after treatment, IL-4 was significantly lower. After treatment, the IFN-r and IFN-r/IL-4 in the observation group were significantly higher than those in the control group, IL-4 was significantly lower than that in the control group. The difference was statistically significant. Conclusion Tulobuterol Patch can significantly reduce the inflammatory response in children with cough variant asthma, improve lung function.

tulobuterol patch; children; cough variant asthma; inflammatory factor; lung function

R725.6

A

1673-016X（2017）04-0075-04

2017-03-10

王進東，E-mail：Wang jindong1978@126.com