夏 杰， 劉微娜， 漆正堂， 季 瀏

(1．華東師范大學(xué)青少年健康評價與運動干預(yù)教育部重點實驗室，上海200241;2．華東師范大學(xué)體育與健康學(xué)院，上海200241)

PGC－1α介導(dǎo)的“肌腦Crosstalk”與運動的抗抑郁機制
——基于整合生物學(xué)的反思與展望

夏 杰1，2， 劉微娜1，2， 漆正堂1，2， 季 瀏1，2

(1．華東師范大學(xué)青少年健康評價與運動干預(yù)教育部重點實驗室，上海200241;2．華東師范大學(xué)體育與健康學(xué)院，上海200241)

針對抑郁癥的研究表明，骨骼肌過氧化物酶體增殖活化受體γ輔助活化因子1α(PGC－1α)通過基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的途徑改善外周色氨酸代謝、減輕中樞炎癥反應(yīng)、增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達，從而遠程作用于腦組織發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)?；谡仙飳W(xué)理論，綜述骨骼肌PGC－1α在運動抗抑郁中的重要作用及其介導(dǎo)機制，提出PGC－1α介導(dǎo)的外周—中樞“對話”模式。針對其他神經(jīng)退行性疾病的運動干預(yù)作用，提出“肌腦Crosstalk”的可能途徑。

抑郁;運動;PGC－1α;肌腦Crosstalk;整合生物學(xué)

Author’s address1．The Key Laboratory of Adolescent Health Assessment and Exercise Intervention，Ministry of Education，East China Normal University，Shanghai 200241，China;2．School of Physical Education＆ Health，East China Normal University，Shanghai 200241，China

運動整合生物學(xué)認(rèn)為，運動是對人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的挑戰(zhàn)，打破了機體各細(xì)胞、組織和器官的原有平衡并使其作出應(yīng)答。多層次的整合和應(yīng)答為機體建立一個新的動態(tài)平衡，以提高肌肉能量和氧氣供應(yīng)，滿足肌肉收縮需要。這種系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的擾亂和重塑不僅惠及骨骼肌本身，還給人體多個器官和系統(tǒng)帶來積極效應(yīng)［1］。肌肉不僅是運動器官，也是系統(tǒng)代謝的重要調(diào)節(jié)器官，運動對肌外器官和系統(tǒng)的積極效應(yīng)都可以從肌肉中找到答案［2］。目前，關(guān)于運動與腦健康的研究，對其機制的解釋主要聚焦于中樞系統(tǒng)的適應(yīng)性變化，鮮有報道肌肉活動與大腦適應(yīng)之間的分子聯(lián)系。最新研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌的運動敏感基因PGC－1α介導(dǎo)外周代謝調(diào)節(jié)，外周代謝產(chǎn)物可經(jīng)循環(huán)途徑作用于腦組織，參與抗抑郁機制［3］?；谡仙飳W(xué)思路和這一重大發(fā)現(xiàn)，本文重點討論PGC－1α發(fā)揮抗抑郁作用的間接效應(yīng)和可能機制，從而深入闡明肌肉活動與大腦適應(yīng)之間的分子連接通路?；赑GC－1α介導(dǎo)的“外周—中樞對話(肌腦Crosstalk)”機制，本文考證了其他神經(jīng)退行性疾病與肌肉活動之間的分子聯(lián)系，從一般規(guī)律角度提出了“肌腦Crosstalk”的三大可能途徑，為“運動健腦”的有關(guān)研究提供思路。

1 PGC－1α是抗抑郁的新型信號調(diào)節(jié)因子

過氧化物酶體增殖活化受體γ輔助活化因子1α (Peroxisome proliferator － activated receptor － γ coactivator－1α，PGC－1α)是一種核輔助激活因子，它通過對轉(zhuǎn)錄因子的輔助作用激活下游基因表達。PGC－1α可以與過氧化物酶體增殖活化受體γ(PPARγ)、雌激素受體α(ERRα)等多種核受體結(jié)合，參與目的基因轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后的剪接修飾過程［4］。PGC－1α主要表達于線粒體豐富和氧化代謝活躍的組織中，如骨骼肌、肝和大腦等組織。在生理狀態(tài)下，PGC－1α表達水平較低，當(dāng)組織受到外界環(huán)境刺激，如脂肪組織受到寒冷刺激、肌肉組織受到運動刺激時，PGC－1α的表達迅速提高［5-6］。PGC－1α激活的下游基因主要調(diào)控線粒體生物發(fā)生、氧化代謝、胰島素敏感性、肌纖維類型轉(zhuǎn)換等［7-9］。神經(jīng)元PGC－1α的表達可能與抑郁癥發(fā)病有關(guān)。敲除PGC－1α基因影響多巴胺能神經(jīng)元功能和神經(jīng)元小清蛋白的表達［10-11］;PGC－1α過表達提高了海馬BDNF表達，并促進海馬神經(jīng)發(fā)生［12］。重要的是，骨骼肌PGC－1α能介導(dǎo)抗抑郁效應(yīng)。骨骼肌PGC－1α過表達能抵抗應(yīng)激誘發(fā)的抑郁行為［3］。因此，PGC－1α可能成為抗抑郁的新型信號調(diào)節(jié)因子。

2 骨骼肌PGC－1α介導(dǎo)的抗抑郁機制

2．1 骨骼肌PGC－1α調(diào)節(jié)犬尿氨酸代謝關(guān)于抑郁癥病理機制的單胺假說認(rèn)為，抑郁癥是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5－羥色胺、多巴胺等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)降低所致［13］。在生理狀態(tài)下，5－羥色胺(5－HT)的生物合成以色氨酸為原材料。色氨酸經(jīng)色氨酸羥化酶催化首先生成五羥色氨酸，再經(jīng)五羥色氨酸脫羧酶催化成5－HT;而在炎癥或應(yīng)激的狀態(tài)下，色氨酸循犬尿氨酸(kynurenine，KYN)途徑代謝［14-15］，從而競爭性拮抗5－HT的生物合成，影響神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能［16］。色氨酸循犬尿氨酸途徑代謝的下游產(chǎn)物3－羥基犬尿氨酸(3－h(huán)ydroxykynurenine，3HKYN)和犬尿喹啉酸(kynurenic acid，KYNA)極具神經(jīng)毒性。臨床研究發(fā)現(xiàn)，KYN及其代謝物3HKYN、KYNA的水平與抑郁癥高度相關(guān)［17］。3HKYN和KYNA在腦內(nèi)的過度堆積可誘導(dǎo)中樞炎癥、突觸功能障礙以及影響神經(jīng)元的再生與退化［18］。因此，犬尿氨酸代謝途徑紊亂被認(rèn)為是介導(dǎo)抑郁癥的重要機制［19］。腦內(nèi)KYN約60%來自外周，與KYNA不同，KYN能快速透過血腦屏障［20］，故抑制外周KYN進入腦組織或降低外周KYN水平可能是治療抑郁癥的一條途徑。

骨骼肌PGC－1α可通過調(diào)節(jié)外周KYN代謝改善應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁行為，其中犬尿氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(kynurenine aminotransferase，KAT)發(fā)揮重要作用［3］。KAT是催化KYN降解為KYNA的一類酶［21］，腦內(nèi)KAT過度表達或活性提高，可以使KYN轉(zhuǎn)換為更具神經(jīng)毒性的KYNA，進一步加大對神經(jīng)元的損害，從而誘發(fā)抑郁癥［19］。在外周組織中，KAT的活性或表達提高促進KYN降解為難以透過血腦屏障的KYNA，減少KYN進入腦組織。KAT表達受PGC－1α基因調(diào)控。提高骨骼肌PGC－1α1表達，小鼠骨骼肌KAT表達隨之提高，并抵抗應(yīng)激誘發(fā)的抑郁行為。相反，骨骼肌PGC－1α1特異性敲除小鼠KAT表達水平降低，進行KYN處理后表現(xiàn)出抑郁行為［3］。這表明骨骼肌PGC－1α1激活了KAT的表達，從而促進外周組織中KYN向KYNA的轉(zhuǎn)化，因此緩解了KYN進入腦組織誘發(fā)的神經(jīng)炎癥和突觸功能障礙。PGC－1α1對KYN代謝的調(diào)控證實了骨骼肌與腦組織之間存在一種“對話”機制，揭示了骨骼肌PGC－1α對抑郁癥以及腦功能的改善性調(diào)節(jié)通路。

2．2 骨骼肌PGC－1α調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)抑郁癥是一種精神神經(jīng)免疫失調(diào)，其發(fā)病與炎癥反應(yīng)激活有關(guān)［22］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者外周和腦脊液中促炎性細(xì)胞因子及其他炎癥標(biāo)記物水平升高［23］。促炎性細(xì)胞因子可誘導(dǎo)人類和嚙齒動物產(chǎn)生抑郁行為，急性注射內(nèi)毒素和傷寒疫苗可以使人類產(chǎn)生一系列行為變化，包括抑郁心境、疲勞和認(rèn)知障礙［24-26］。腹腔注射脂多糖6 h后小鼠血漿IL－1和IL－6水平顯著升高，48 h后腦內(nèi)干擾素刺激基因(interferon－stimulated genes，ISGs)表達上調(diào)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)免疫激活狀態(tài)并伴有抑郁行為［27］。因此，外周促炎性細(xì)胞因子水平升高可能導(dǎo)致抑郁，但外周細(xì)胞因子不易直接穿越血腦屏障，其機制可能是促炎性細(xì)胞因子通過某種特殊途徑作用于腦組織，引起中樞系統(tǒng)免疫激活。這些途徑包括:①神經(jīng)途徑［28］。外周釋放的細(xì)胞因子刺激迷走神經(jīng)，激活小膠質(zhì)細(xì)胞，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞在腦組織中釋放新的細(xì)胞因子。②體液途徑［29］。細(xì)胞因子激活脈絡(luò)叢和腦室周圍器官處的白細(xì)胞引發(fā)局部免疫反應(yīng)，使細(xì)胞因子經(jīng)過血腦屏障薄弱處擴散進入腦組織。③細(xì)胞途徑［30］。某些促炎性細(xì)胞因子(如TNFα)刺激小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生單核細(xì)胞趨化蛋白－1(MCP－1)，MCP－1募集外周激活的單核細(xì)胞直接進入血腦屏障引發(fā)中樞炎癥。此外，外周細(xì)胞因子也有可能通過腦膜淋巴管作用于大腦［31］。一旦外周促炎細(xì)胞因子信號傳入腦組織，就能影響神經(jīng)遞質(zhì)代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌以及相應(yīng)腦區(qū)的活動，從而參與抑郁癥的病理過程［32］。因此，抑制外周免疫系統(tǒng)激活，減少外周促炎性細(xì)胞因子進入腦組織，是改善抑郁的另一條途徑。

研究表明，骨骼肌PGC－1α可以營造外周的抗炎環(huán)境。通過腺病毒載體提高骨骼肌PGC－1α水平，IL－6、TNFα表達降低［33］;相反，骨骼肌特異性敲除PGC－1α的小鼠IL－6和TNFα表達增加，血漿IL－6水平升高［33］，說明PGC－1α能抑制促炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生［34］。此外，對肌肉特異性PGC－1α轉(zhuǎn)基因小鼠進行脂多糖處理后，骨骼肌抗炎性細(xì)胞因子(CCL1、CCL22、IL－1Ra、IL－10)mRNA水平升高，而促炎性細(xì)胞因子的表達受到強烈抑制，說明PGC－1α在骨骼肌中創(chuàng)造了一種抗炎環(huán)境［35］。進一步研究發(fā)現(xiàn)，C2C12肌管內(nèi)促炎性細(xì)胞因子的表達需要TNFα、Toll樣受體激動劑以及飽和游離脂肪酸等促炎性激活物的激活作用，而PGC－1α和PGC－1β的表達可以阻止這些促炎性基因的激活。這是由于PGC－1α降低了p65對NF－#B靶基因的激活能力;PGC－1α通過抑制p65磷酸化，進而抑制NF－#B的活性［36］。因此，PGC－1α通過NF－#B通路減少骨骼肌促炎細(xì)胞因子的表達和釋放，在外周營造了一種抗炎環(huán)境，有利于緩解中樞炎癥反應(yīng)，在一定程度上降低了外周促炎性細(xì)胞因子誘發(fā)抑郁的風(fēng)險。

除了抑制外周免疫系統(tǒng)激活，骨骼肌PGC－1α還可能通過其他途徑減輕中樞炎癥發(fā)揮抗抑郁作用。研究表明，小鼠經(jīng)歷5周的慢性應(yīng)激后，骨骼肌特異性PGC－1α1轉(zhuǎn)基因小鼠的抑郁程度明顯低于野生型小鼠，并且轉(zhuǎn)基因小鼠海馬組織中促炎性細(xì)胞因子(TNFα、IL－1β、IL－6等)mRNA水平降低，抗炎性細(xì)胞因子(IL－10、IL－4)mRNA水平升高，而骨骼肌中IL－1和IL－6 mRNA水平無顯著變化，甚至出現(xiàn)TNFα、IL－1β表達升高［3］。該研究提示，PGC－1α1轉(zhuǎn)基因小鼠抵抗應(yīng)激誘導(dǎo)抑郁行為，但未降低外周促炎性細(xì)胞因子表達。一種可能是，通過 PGC－1α1/ KAT通路減少外周KYN進入大腦，從而抑制了KYN代謝產(chǎn)物所致的中樞炎癥激活［3］。還有一種可能是，PGC－1α誘導(dǎo)骨骼肌產(chǎn)生抗炎性細(xì)胞因子，通過上述特殊途徑直接調(diào)節(jié)大腦NF－#B信號發(fā)揮抗炎、抗抑郁作用［35-36］。

2．3 骨骼肌PGC－1α調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain－derived neurotrophic factor，BDNF)是一種分泌蛋白，參與維持樹突存活，調(diào)節(jié)突觸可塑性，誘導(dǎo)神經(jīng)發(fā)生，在抑郁癥中起重要作用［37-38］。臨床研究表明，重度抑郁患者血清和海馬組織中BDNF及其受體TrkB水平降低［39-41］，多種應(yīng)激可降低海馬中BDNF通路的活動，而抗抑郁藥物可增強該通路活動發(fā)揮抗抑郁作用［42］。動物研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激抑郁動物模型海馬組織中 BDNF水平下降［43］;而BDNF缺乏的小鼠模型表現(xiàn)出應(yīng)激敏感性提高和抑郁行為［44-45］。因此，BDNF是抗抑郁治療中的又一個重要靶點。

研究表明，骨骼肌PGC－1α可通過特定途徑增加海馬組織中BDNF的表達。在這一途徑中，一種名為FNDC5(Fibronectin typeⅢdomain containing 5)的蛋白起重要介導(dǎo)作用［12］。FDNC5依賴PGC－1α表達，在骨骼肌、脂肪組織中均有表達［46］。FNDC5在蛋白水解酶的作用下可裂解成小分子蛋白進入血液循環(huán)，Irisin是FNDC5的裂解產(chǎn)物之一。研究表明，Irisin以劑量依賴方式調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)發(fā)生，生理濃度范圍(5～10 nmol/L)的Irisin不影響小鼠H19－7海馬神經(jīng)元細(xì)胞增殖，但50～100 nmol/L濃度的Irisin顯著促進H19－7海馬神經(jīng)元細(xì)胞增殖［47］。這表明骨骼肌PGC－1α對大腦的改善性調(diào)節(jié)作用可能是通過激活FNDC5基因表達，進而促進骨骼肌分泌 Irisin介導(dǎo)的。研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)Irisin具有激活其他組織中PGC－1α基因的能力，例如Irisin激活脂肪細(xì)胞PGC－1α基因促進白色脂肪棕色化［12］。因此，有研究認(rèn)為，Irisin或FNDC5的其他裂解產(chǎn)物可能通過激活腦組織PGC－1α發(fā)揮抗抑郁作用［48］。在海馬組織中，PGC－1α可通過ERRα調(diào)控FNDC5和BDNF的表達。提高PGC－1α可以使海馬組織中FNDC5和BDNF表達均升高，敲除PGC－1α基因發(fā)現(xiàn)FNDC5和BDNF水平均下降。在皮層神經(jīng)元細(xì)胞培養(yǎng)實驗中，F(xiàn)DNC5過表達引起B(yǎng)DNF基因表達上調(diào)，下調(diào) FNDC5基因后 BDNF表達也隨之下降［12］。由此推測，大腦中存在 PGC－1α/FNDC5/ BDNF通路。骨骼肌PGC－1α誘導(dǎo)的FNDC5經(jīng)裂解為Irisin進入血液循環(huán)，穿越血腦屏障后激活腦組織中的PGC－1α，通過PGC－1α/FNDC5/BDNF促進神經(jīng)發(fā)生，從而發(fā)揮抗抑郁作用。因此，骨骼肌PGC－1α可介導(dǎo)產(chǎn)生某些神經(jīng)保護功能因子(如Irisin)，通過血液循環(huán)與大腦之間發(fā)生“對話”，從而實現(xiàn)對腦組織BDNF的表達調(diào)控，進而改善抑郁行為。

3 運動誘導(dǎo)骨骼肌PGC－1α表達與抑郁行為的改善

骨骼肌PGC－1α可調(diào)節(jié)KYN代謝、外周炎癥因子以及中樞BDNF的表達從而間接發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)。由于骨骼肌PGC－1α是一種運動敏感性基因，在運動中被強烈激活［8］，運動抗抑郁機制中肌肉活動與大腦適應(yīng)之間的分子聯(lián)系很可能是通過PGC－1α實現(xiàn)的。運動不僅可以提高PGC－1α的表達，還可以通過多條信號通路調(diào)節(jié)PGC－1α的活性［8］。骨骼肌收縮刺激肌漿網(wǎng)釋放 Ca2+，激活鈣調(diào)素依賴性鈣調(diào)磷酸酶(calcineurin A，can)和鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶(calmodulin－dependent protein kinases，CaMKs)，促進PGC－1α表達;運動引起骨骼肌活性氧(ROS)生成增多，通過AMPK、p38MAPK途徑激活PGC－1α［49］。

運動改善抑郁行為在抑郁癥患者與動物模型中都得了廣泛證實?；诠趋兰GC－1α介導(dǎo)抗抑郁的3個可能途徑以及PGC－1α的運動敏感性，運動誘導(dǎo)骨骼肌PGC－1α的表達或激活可能是改善抑郁的內(nèi)置機制。①運動可能通過PGC－1α/KAT通路平衡骨骼肌KYN代謝，減輕KYN的神經(jīng)毒害作用，從而發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，有氧運動提高了健康人體骨骼肌PGC－1α和KAT1－4的表達［3］。自主跑輪運動增加了野生型小鼠骨骼肌PGC－1α和KAT1、3、4的表達，血漿中KYN的代謝產(chǎn)物KYNA水平提高［3］。這表明運動激活的PGC－1α/KAT通路具有調(diào)節(jié)外周KYN代謝的功能，但運動的抗抑郁效應(yīng)是否完全依賴于此有待進一步考證。②運動可能激活骨骼肌PGC－1α，降低外周炎癥激活誘發(fā)抑郁的風(fēng)險。Kohut等［50］研究發(fā)現(xiàn)，運動通過降低白介素(IL－6、IL－18)和TNFα水平改善應(yīng)激誘發(fā)的抑郁行為。運動顯著降低抑郁患者血漿IL－1β、IL－6和TNFα水平，并改善抑郁癥狀［51］。運動對外周炎癥反應(yīng)的調(diào)控作用與骨骼肌PGC－1α的激活有關(guān)。運動提高骨骼肌PGC－1α的表達，降低外周炎癥因子水平，從而緩解系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)［34］。③運動可能提高骨骼肌PGC－1α的表達，促進骨骼肌分泌FNDC5/Irisin，從而發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，運動誘導(dǎo)骨骼肌分泌 FNDC5/Irisin依賴于PGC－1α的激活［46］。長期運動的人群血漿中的Irisin顯著高于不運動人群［52］。Wrann等［12］研究發(fā)現(xiàn)，運動增加了骨骼肌和海馬組織中FNDC5的表達，海馬組織中BDNF表達提高。激活小鼠肝臟FNDC5基因也提高了海馬組織BDNF水平。這說明運動可通過激活PGC－1α，促進骨骼肌分泌 FDNC5/Irisin，循環(huán) Irisin以遠距分泌的形式作用于腦組織發(fā)揮神經(jīng)保護作用。然而，關(guān)于Irisin的研究仍存在爭議，血液Irisin來源途徑較多，目前尚不能證實運動引起的循環(huán)Irisin升高主要來源于骨骼肌、脂肪組織還是其他組織。總之，運動誘導(dǎo)骨骼肌PGC－1α表達或激活，具有調(diào)節(jié)外周犬尿氨酸代謝、降低外周炎癥反應(yīng)、分泌神經(jīng)保護因子等潛在作用，通過緩解神經(jīng)毒性、降低中樞炎癥反應(yīng)和促進海馬神經(jīng)發(fā)生3條路徑發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)。

4 骨骼肌PGC－1α介導(dǎo)的外周—中樞“對話”模式

對骨骼肌PGC－1α介導(dǎo)的運動抗抑郁路徑進行分析，PGC－1α介導(dǎo)的外周—中樞“對話”包含3種方式(圖1):①運動上調(diào)骨骼肌PGC－1α，使骨骼肌減少神經(jīng)毒害因子(如KYN)向血液循環(huán)排放;②運動提高骨骼肌PGC－1α的表達，抑制外周炎癥激活，減少外周促炎性細(xì)胞因子作用于大腦;③運動上調(diào)骨骼肌PGC－1α，促使骨骼肌分泌神經(jīng)保護因子(如Irisin)，從而遠程激活大腦分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子(如BDNF)。此外，運動上調(diào)PGC－1α，能促進骨骼肌分泌抗炎性細(xì)胞因子(如IL－10、IL－4);抗炎性細(xì)胞因子經(jīng)過血液循環(huán)、血腦屏障或腦膜淋巴管進入腦組織發(fā)揮神經(jīng)保護作用。無論哪一種途徑，骨骼肌PGC－1α均扮演轉(zhuǎn)錄輔激活因子角色，通過對靶基因表達的調(diào)控，向腦組織傳遞神經(jīng)功能改善性調(diào)節(jié)信號。

圖1 PGC－1α介導(dǎo)運動抗抑郁的外周—中樞“對話”模式Figure 1． PGC－1α－mediated muscle/brain crosstalk and antidepressant effects of exercise

運動抗抑郁的外周—中樞“對話”模式不僅僅涉及PGC－1α，還涉及很多肌肉因子(Myokine)、炎癥細(xì)胞因子、代謝產(chǎn)物、外周神經(jīng)毒性因子及其相互之間的激活或拮抗作用。PGC－1α介導(dǎo)運動抗抑郁的外周—中樞“對話”模式可能具有以下特征:①對運動敏感的骨骼肌基因或蛋白可能是外周與中樞“對話”的發(fā)起者;②該蛋白能比較廣泛地調(diào)控下游基因表達，從而調(diào)節(jié)骨骼肌代謝、炎癥和內(nèi)分泌;③骨骼肌產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物、炎癥因子、運動因子等，最終能通過血液循環(huán)、血腦屏障或其他特殊途徑作用于中樞;④運動抗抑郁機制可能涉及緩解神經(jīng)毒性，抑制神經(jīng)炎癥，以及維持和促進神經(jīng)生長?；赑GC－1α對運動應(yīng)激的敏感性，PGC－1α可能成為運動抗抑郁機制的啟動因子。

5 運動健腦的肌腦Crosstalk機制——基于整合生物學(xué)的思考

受PGC－1α介導(dǎo)運動抗抑郁路徑的啟發(fā)，本文進一步考證了運動改善阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease，AD)、帕金森氏病(Parkinson’s disease，PD)、亨廷頓氏病(Huntington’s disease，HD)等多種神經(jīng)退行性疾病的肌腦Crosstalk機制，從中總結(jié)了運動發(fā)揮健腦作用的一般規(guī)律或途徑(圖2)。

圖2 運動健腦的肌腦Crosstalk機制Figure 2． Muscle/brain Crosstalk in exercise effects on neurodegenerative diseases

(1)運動通過骨骼肌內(nèi)分泌功能實現(xiàn)肌腦Crosstalk。運動促進骨骼肌分泌胰島素樣生長因子(insulin－like growth factor，IGF)，IGF可通過血液循環(huán)進入腦組織，促進海馬齒狀回細(xì)胞增殖、BDNF基因表達。運動對AD和PD患者認(rèn)知和記憶功能的改善作用可能與骨骼肌分泌的IGF有關(guān)［53-55］。運動還可以刺激骨骼肌分泌肌源性脂肪因子，如瘦素和脂聯(lián)素，并通過遠距分泌作用于其他器官［56］。研究認(rèn)為，瘦素可透過血腦屏障，逆轉(zhuǎn)PD動物模型腦內(nèi)多巴胺神經(jīng)元丟失［57］。瘦素還可以降低tau蛋白磷酸化、抑制淀粉樣蛋白的形成過程，從而改善AD動物模型的認(rèn)知功能［58］。運動還可以誘導(dǎo)外周脂聯(lián)素水平升高，脂聯(lián)素透過血腦屏障與海馬組織上的脂聯(lián)素受體 1 (Adiponectin receptor 1，ADNR1)結(jié)合，激活A(yù)DNR1/ AMPK信號通路促進海馬神經(jīng)發(fā)生［59］。脂聯(lián)素還可以調(diào)節(jié)AD相關(guān)的蛋白激酶和磷酸化酶的活性，影響tau蛋白的磷酸化水平，為AD的病理研究和治療提供了靶點［60］。此外，脂聯(lián)素還可以保護海馬神經(jīng)元抵抗興奮性中毒，而神經(jīng)元興奮性中毒與AD、PD和HD發(fā)病有關(guān)［61-64］。因此，運動刺激下的骨骼肌能分泌多種信號蛋白作用于腦組織。

(2)運動通過骨骼肌抗炎功能實現(xiàn)肌腦Crosstalk。中樞炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是多種神經(jīng)退行性疾病的典型表征，外周炎癥因子可能通過神經(jīng)、體液、細(xì)胞趨化、淋巴管多種途徑導(dǎo)致中樞炎癥。長期運動抑制骨骼肌分泌促炎性細(xì)胞因子IL－6，降低外周循環(huán)IL－6水平，從而減少IL－6進入大腦［65］。IL－6還可以介導(dǎo)運動的抗炎效果，IL－6可抑制促炎性細(xì)胞因子TNFα的表達［66］，促進抗炎性細(xì)胞因子IL－1ra、IL－10的表達［67］，抗炎性細(xì)胞因子可能通過血腦屏障或腦膜淋巴管進入腦組織，減輕中樞炎癥反應(yīng)。因此，運動刺激下的骨骼肌可作為抗炎器官抵抗中樞炎癥反應(yīng)，從而保護腦組織。

(3) 運動通過骨骼肌代謝產(chǎn)物介導(dǎo)肌腦Crosstalk。運動中骨骼肌產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物，其中一些小分子物質(zhì)可透過血腦屏障，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮重要作用，如乳酸和色氨酸等。乳酸可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元中NMDA受體活性促進神經(jīng)元可塑性相關(guān)基因表達，改善認(rèn)知和記憶功能［68］。色氨酸是長時間運動中支鏈氨基酸的下游產(chǎn)物，同時它又是腦內(nèi)5－HT的前體，急性運動和長期運動均能提高腦內(nèi)5－HT的水平，緩解抑郁癥狀［69-70］。其機制可能是長時間運動使血漿支鏈氨基酸氧化增加，其下游產(chǎn)物游離色氨酸濃度相對上升，進入腦內(nèi)的游離色氨酸增多，代謝產(chǎn)生的5－HT隨之增加，在一定程度上彌補抑郁患者腦內(nèi)5－HT不足。另外，運動促使骨骼肌成為保護大腦的血液清道夫。如前文所述，運動可以使骨骼肌KAT表達提高，從而減少血液中KYN進入腦組織［3］。外周循環(huán)的β淀粉樣蛋白(amyloid－β，Aβ)是誘導(dǎo)AD患者腦內(nèi)淀粉樣蛋白沉積機制之一［71］。腦啡肽是Aβ的一種降解酶，在外周組織中也有表達，提高血漿分泌型腦啡肽可以使血漿和腦內(nèi) Aβ水平降低［72］。提高肌肉中腦啡肽水平使血漿中Aβ有所下降，雖無顯著性，但腦內(nèi)Aβ水平發(fā)生了顯著性降低［73］。因此，運動可能促進骨骼肌降解血液中某些對大腦有害的物質(zhì)，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

6 小結(jié)與展望

PGC－1α是重要的運動敏感基因。運動提高骨骼肌PGC－1α的表達或活性，以轉(zhuǎn)錄輔激活作用調(diào)節(jié)外周犬尿氨酸代謝、炎癥反應(yīng)和骨骼肌內(nèi)分泌，進而通過多種途徑作用于腦組織，以外周—中樞“對話”的形式緩解神經(jīng)毒性、降低中樞炎癥反應(yīng)、促進神經(jīng)生長，進而發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)?；谡仙飳W(xué)的基本思路，對PGC－1α介導(dǎo)的外周—中樞“對話”模式進行分析，提出了運動改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病的3種“肌腦Crosstalk”方式。雖然從現(xiàn)有文獻中找到了肌腦Crosstalk的有力依據(jù)，但仍有幾個問題亟待進一步研究和探索:①骨骼肌分泌物、外周炎癥因子如何作用于腦組織?骨骼肌分泌物數(shù)量眾多，但目前只確定少數(shù)分泌物能作用于腦組織。未來研究需要進一步篩選可能透過血腦屏障的小分子或進一步探索血腦屏障上的相應(yīng)受體。另外，隨著腦膜淋巴管的發(fā)現(xiàn)，未來研究將進一步確定外周炎癥因子誘導(dǎo)中樞炎癥的作用機制，這對確定外周炎癥與抑郁關(guān)系，以及探索運動抗抑郁的炎癥機制具有重要意義。②運動能激活骨骼肌多種基因，但目前從這些基因中篩選出具有介導(dǎo)肌腦Crosstalk功能的并不多。深入探討和解決這些問題，將能更深層次地挖掘運動健腦的整合生物學(xué)規(guī)律。

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PGC－1α－mediated Muscle/brain Crosstalk and Antidepressant Effects of Exercise—Reflaction and Prospect from Integrative Biology

XIA Jie1，2，LIU Weina1，2，QI Zhengtang1，2，JI Liu1，2

The recent studies on depression indicated that skeletal muscle peroxisome proliferator－activated receptor γ activating factor 1α(PGC－1α)improves tryptophan metabolism，reduces the central nervous inflammation，and increases the expression of brain－derived neurotrophic factor，thereby exerting antidepressant effects．Based on theories of integrative biology，this review describes the role ofskeletalmuscle PGC － 1α in the antidepressant effects ofexercise and the related underlying mechanisms，and proposes a research hypothesis of PGC－1αmediated crosstalk between skeletal muscle and brain．In addition，some possible pathways of muscle－brain crosstalk are suggested for the role of exercise in the other neurodegenerative diseases．

depression; exercise; PGC －1α; muscle/brain Crosstalk;integrative biology

G804

A

1000-5498(2017)04-0057-08

2016-10-27;

2017-02-06

國家自然科學(xué)基金資助項目(31300977);上海市浦江人才計劃項目(15PJC032);青少年健康評價與運動干預(yù)教育部重點實驗室開放基金項目(11000－541235－90095)

夏杰(1991-)，男，湖北孝感人，華東師范大學(xué)碩士研究生;Tel．:15801819502，E-mail:m15801819502@ 163．com

劉微娜(1978-)，女，遼寧鐵嶺人，華東師范大學(xué)副教授，博士;Tel．:(021)54341197，E-mail:weina1978 @126．com

DOI10．16099/j．sus．2017．04．010