龔勛 徐勝前 劉文 吳穎 齊姍 麻璨琛 肖會 徐建華

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，安徽 合肥 230022

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種常見的慢性炎癥性、自身免疫性疾病，慢性滑膜炎癥是導(dǎo)致RA患者骨與關(guān)節(jié)損傷，如局部骨侵蝕和全身骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)的主要原因。OP是一種以單位體積內(nèi)骨組織量減少、骨的微觀結(jié)構(gòu)退化為特征，致使骨的脆性增加以及從而易于發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折(osteoporotic fracture, OPF)的一種全身性骨骼疾病，其中脊柱是較為常見的骨折部位之一[1]。大多數(shù)研究已指出血清25羥基維生素D[25 hydroxy vitamin D, 25(OH)D]水平的降低可導(dǎo)致OP的發(fā)生，但其在RA患者合并脊柱OPF的文獻(xiàn)少有報道。少肌癥(sarcopenia)原意是缺少肌肉，1989年Irwin第一次用來描述老年性的肌肉減少與力量減退，2010年，歐洲少肌癥工作組(EWGSOP)將其定義為：老年人骨骼肌質(zhì)量和骨骼肌力量及功能下降的一種病征，主要強(qiáng)調(diào)骨骼肌量下降，或骨骼肌力量下降，或骨骼肌功能下降[2]。近年來的研究認(rèn)為少肌癥與OP的發(fā)生有關(guān)，但其與RA患者的OPF之間的研究罕有報道，少肌癥對RA患者合并OPF的影響尚不清楚。本研究旨在通過對RA患者腰椎部位骨密度(bone mineral density，BMD)及X線片的檢查、測定血清25(OH)D水平及各部位骨骼肌質(zhì)量，探討RA脊柱部位OPF的發(fā)生及其與維生素D(vitamin D，VitD)缺乏和少肌癥之間的關(guān)系，為RA患者OPF的臨床防治提供理論依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對象

2013年1月至2015年10月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科936例住院的RA患者，其中男性173例，女性763例，年齡20～83歲，平均年齡(53.6±13.3)歲，平均體重(58.17±10.40)kg，平均身高(160.46±7.57)cm。RA患者的診斷均符合ACR 1987年及2009年ACR關(guān)于RA的分類標(biāo)準(zhǔn)。排除合并嚴(yán)重肝腎功能損害；長期服用雌激素、雄激素抗凝劑等可能影響骨代謝的藥物史；排除合并甲狀腺、甲狀旁腺等疾病所致的原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者；排除急性及慢性感染的患者。選擇同期158例年齡、性別相匹配的正常健康者作為對照組，其中男性30例，女性126例，年齡27～81歲，平均年齡(54.1±10.6)歲，平均體重(60.92±10.65)kg，平均身高(160.20±7.86)cm。

1.2 臨床資料記錄

詳細(xì)記錄研究對象的一般資料：性別、年齡、身高、體重，RA患者的各臨床指標(biāo)：晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)(SJC)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)(TJC)等。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：外周血C反應(yīng)蛋白(C reactive protein, CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor, RF)、抗環(huán)瓜氨酸肽 (cyclocitrullinated peptides, CCP) 抗體。計算患者疼痛評分(visual analogue scale, VAS)、疾病活動性積分(disease activity score in 28 joints, DAS28)。每位患者填寫健康狀況問卷(health assessment questionnaire, HAQ)，計算HAQ積分。本研究得到安徽醫(yī)科大學(xué)倫理委員會支持，每位參與者均簽署知情同意書。

1.3 脊柱X線檢查及OPF的判斷標(biāo)準(zhǔn)[3]

采用MECALL castor-50-hf型號X線掃描儀，對受試者進(jìn)行脊柱正側(cè)位X線(T5-L5)攝片；采用Genant半定量法(semi quantity，SQ)作為判斷OPF的方法：OPF是指低骨量或非暴力性骨折，如從站高或小于站高跌倒或因其他日常活動而發(fā)生的骨折。判斷標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)用普通X線片對椎體進(jìn)行形態(tài)計量，椎體在前、中及后3個高度上下降20%以上定義為OPF。

1.4 BMD測定和OP判斷標(biāo)準(zhǔn)[4]

采用雙能X線骨密度儀(Lunar Prodigy DF+310504，GE Healthcare, USA)測量所有648例RA患者和158例正常對照組股骨(股骨頸、Ward區(qū)、大轉(zhuǎn)子、總股骨區(qū))和腰椎(lumbar spine，L2、L3、L4、L2-4)的BMD，以g/cm2表示。參照OP推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)，如有1個或以上部位BMD低于正常同性別骨峰值1.0個標(biāo)準(zhǔn)差則診斷為骨量減少，低于正常同性別峰值2.5個標(biāo)準(zhǔn)則診斷為OP。

1.5 四肢骨骼肌質(zhì)量測定和少肌癥定義及評定

采用韓國Inbody720人體成分分析儀，以直接節(jié)段多頻率生物電阻抗測試法(DSM-BIA法)測量骨骼肌肉量等各項(xiàng)人體成分指標(biāo)。目前國際上尚無一致公認(rèn)的少肌癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用較多的是由Baumgartner于1988年提出的標(biāo)準(zhǔn)：老年人四肢骨骼肌質(zhì)量(kg)與身高(m)的平方比值，即骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(skeletal muscle mass index，SMI)，低于相應(yīng)族群青年人平均值的1個標(biāo)準(zhǔn)差以上即可診斷為少肌癥[5]。

1.6 25(OH)D水平測定

采用羅氏公司E-601型號的骨代謝標(biāo)志物測定儀，試劑盒為25(OH)D檢測試劑盒(產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)：YZB/GER4825-2011)，以電化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測。其中25(OH)D測定低于20 ng/mL(50 nmol/L)稱為VitD缺乏，25(OH)D在20～30 ng/mL(50～75 nmol/L)稱為VitD不足，25(OH)D測定在30～100 ng/mL (75～250 nmol/L) 稱為VitD理想或正常。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 RA和對照組OP、OPF和少肌癥發(fā)生率比較

通過測定BMD，648例RA患者有245例發(fā)生OP，發(fā)生率為37.8%，對照組OP發(fā)生率為13.9%(22/158，χ2=32.712，P<0.001)。936例RA患者中有141例發(fā)生OPF，發(fā)生率為15.1%，是正常對照組中OPF發(fā)生率3.8%(6/158)的4.0倍(χ2=18.658，P<0.0001)，其中第12胸椎和第1腰椎部位發(fā)生脊柱OPF最多。267例測定四肢骨骼肌質(zhì)量的RA患者有149例存在少肌癥，發(fā)生率為55.8%，對照組發(fā)生率為9.0%(14/156)(χ2=91.176，P<0.0001)，見圖1。

圖1 RA患者與對照組間OP、脊柱OPF和少肌癥發(fā)生率比較Fig.1 Comparison of incidence of OP, vertebral OPF, and sarcopenia between RA patients and the controls

2.2 RA組和對照組血清25(OH)D水平比較

234例RA組血清25(OH)D水平明顯低于對照組[(13.41±9.71)ng/mL,(22.40±6.26)ng/mL，t=9.063，P<0.0001]。RA組中有36例25(OH)D水平不足，發(fā)生率為15.5%，189例25(OH)D水平缺乏，發(fā)生率為80.8%；68例測定血清25(OH)D的對照組中有36例25(OH)D水平不足，發(fā)生率為52.9%，25例25(OH)D水平缺乏，發(fā)生率為36.8%，兩組間差別有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=49.412，P<0.0001)，見圖2。

圖2 血清25(OH)D狀況在RA患者與對照組間的比較Fig.2 Comparison of serum 25 (OH) D status between RA patients and the controls

2.3 RA患者有無OPF組間25(OH)D水平和肌肉質(zhì)量比較

RA患者伴OPF組中VitD缺乏的發(fā)生率為89.2%(33/37)，明顯高于無OPF組的69.8%(74/106)(χ2=5.467，P=0.019)；其血清25(OH)D水平亦明顯低于無OPF組[(12.28±5.67)ng/mL，(17.16±10.90) ng/mL，t=2.600，P=0.01]，各部位肌肉質(zhì)量和SMI均明顯低于無OPF組(P<0.01～0.05)，見表1。

指標(biāo)無OPF組(n=127)OPF組(n=46)tP25(OH)D (ng/mL)17.16±10.9012.28±5.672.6000.010骨骼肌質(zhì)量(kg)19.65±4.2617.18±3.833.4520.001右上肢肌肉量(kg)1.78±0.561.55±0.402.5690.011左上肢肌肉量(kg)1.76±0.551.55±0.392.3450.020軀干肌肉量(kg)16.63±3.4315.20±2.512.5910.010右下肢肌肉量(kg)5.56±1.354.75±1.153.599<0.001左下肢肌肉量(kg)5.57±1.344.72±1.163.801<0.001SMI(kg/m2)7.56±1.25 6.83±1.313.372<0.001

2.4 線性相關(guān)分析

RA患者的血清25(OH)D水平與骨骼肌質(zhì)量(r=0.146，P=0.036)、右上肢肌肉量(r=0.140，P=0.044)、左上肢肌肉量(r=0.149，P=0.032)和軀干肌肉量(r=0.141，P=0.043)呈正直線相關(guān)關(guān)系。RA患者骨骼肌質(zhì)量與股骨頸BMD(r=0.380，P<0.001)、Ward區(qū)BMD(r=0.402，P<0.001)、股骨轉(zhuǎn)子區(qū)(r=0.602，P<0.001)、總髖部區(qū)BMD(r=0.541，P<0.001)、L2-BMD(r=0.441，P<0.001)、L3-BMD(r=0.459，P<0.001)、L4-BMD(r=0.440，P<0.001)、總腰椎區(qū)BMD(r=0.456，P=0.001)均呈正直線相關(guān)關(guān)系。

2.5 RA患者多元回歸分析

采用二項(xiàng)分類Logistic Regression(Backward LR法)分析，以是否發(fā)生少肌癥(0=無少肌癥，1=少肌癥)為應(yīng)變量，以年齡、性別(1=男性，2=女性)、病程、HAQ積分、血清25(OH)D水平、總髖部和總腰椎部有無OP發(fā)生(0=無OP，1=OP)為自變量，結(jié)果顯示：女性(OR=10.833，P<0.001，95% CI：3.154～37.207)、HAQ積分(OR=2.535，P=0.001，95% CI：1.463～4.392)和總髖部OP的發(fā)生(OR=5.376，P=0.015，95% CI：1.391～20.777)為RA患者發(fā)生少肌癥的危險因素。以是否發(fā)生脊柱OPF(0=無OPF，1=OPF)為應(yīng)變量，以年齡、性別(1=男性，2=女性)、病程、HAQ積分、SMI、總髖部和總腰椎部有無OP的發(fā)生(0=無OP，1=OP)為自變量，結(jié)果顯示：年齡(OR=1.075，P=0.002，95% CI：1.028～1.124)為RA患者發(fā)生脊柱OPF的危險因素，SMI(OR=0.649，P=0.020，95% CI：0.451～0.933)為RA患者發(fā)生脊柱OPF的保護(hù)因素。

3 討論

大量研究指出，RA患者易合并OP，而OP最大的危害就是導(dǎo)致OPF的發(fā)生，會導(dǎo)致RA患者的生存及生活質(zhì)量顯著下降，并且加重其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，使RA患者死亡率明顯增高，其中脊柱部位和髖部為OPF中較為常見。通過查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)外關(guān)于RA患者合并OPF的報道并不多，但從有限的文獻(xiàn)報道來看，探討RA患者OPF發(fā)生的危險因素對于指導(dǎo)臨床針對性的防治工作非常重要。

Maria 等[6]收集了480名RA患者，發(fā)現(xiàn)共有130名RA患者曾經(jīng)或最近發(fā)生過脊柱部位的骨折，發(fā)生率為27.1%，并指出胸椎骨折的發(fā)生率比腰椎高，約占2/3左右。Ghazi等[7]在2010年收集了101例女性、病程超過10年的女性RA患者以及303名正常對照組研究發(fā)現(xiàn)，101例女性RA患者中有22例發(fā)生脊柱OPF，發(fā)生率為21.7%，是正常對照組4.2%的5.2倍。劉文等[8]收集644例RA患者及158例正常對照組，發(fā)現(xiàn)RA患者中有107例發(fā)生脊柱OPF，發(fā)生率為16.6%，是正常對照組中OPF發(fā)生率3.8%(6/158)的4.4倍。由此可見，RA患者中脊柱OPF的發(fā)生率較高，及早對OPF，尤其是無癥狀的椎體OPF患者進(jìn)行診斷及干預(yù)，可能會改善RA患者的預(yù)后。

25(OH)D是VitD的中間代謝產(chǎn)物，其血清水平常被作為反應(yīng)體內(nèi)VitD水平的主要指標(biāo)[9]。雖然VitD在OP的預(yù)防中起到重要作用，但目前關(guān)于VitD與RA患者繼發(fā)OPF的研究并不多。Jérme等[10]在2012年收集139例RA和227例正常對照組，研究發(fā)現(xiàn)RA患者OPF更易發(fā)生在高齡、低25(OH)D 水平(<30 ng/mL)、有OP及低鈣制劑服用量的患者中(P<0.05)，其中25(OH)D 每降低1ng/mL，RA患者發(fā)生OPF的風(fēng)險增加3.31倍。羅改瑩等[11]在2013年收集RA患者98例，根據(jù)RA病情活動性DAS28評分，將所有患者分為穩(wěn)定組51例和活動組47例，研究發(fā)現(xiàn)活動組RA患者的血清25(OH)D 水平較穩(wěn)定組顯著下降(P<0.05)，研究還發(fā)現(xiàn)血清25(OH)D水平與全髖及股骨頸BMD呈顯著正相關(guān)(P<0.01)，與Sharp評分間呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05)，提示25(OH)D 作為反映骨代謝的指標(biāo)，不僅可以較好地反映RA患者的疾病活動度，還與RA患者的骨與關(guān)節(jié)損傷的兩大表現(xiàn)：OP和骨侵蝕的發(fā)生密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)：RA組血清25(OH)D水平明顯低于對照組，RA組中25(OH)D水平缺乏發(fā)生率高達(dá)80.8%；OPF組RA患者血清25(OH)D水平低于無OPF組患者，這和上述文獻(xiàn)研究的結(jié)果是一致的。由此可見，RA患者普遍存在VitD缺乏，且與RA患者OPF的發(fā)生是密切相關(guān)的。

經(jīng)文獻(xiàn)檢索，目前國內(nèi)外探討RA患者合并少肌癥的文獻(xiàn)較少，且并未發(fā)現(xiàn)RA患者發(fā)生OPF與少肌癥之間關(guān)聯(lián)性的研究報道。Sami等[12]在2015年收集30名女性RA患者及30名對照組研究發(fā)現(xiàn)，RA患者SMI明顯低于正常對照組(5.83±0.807 vs 7.30±1.640,P<0.05)，RA患者少肌癥總體發(fā)生率為43.3%，是正常對照組10.0%的4.3倍。Giles等[13]收集117例女性、72例男性RA及年齡、性別相匹配的189名正常對照組研究發(fā)現(xiàn)，RA患者少肌癥總體發(fā)生率為25.9%，約為正常對照組(13.2%)的2倍，并指出女性、RF陽性、關(guān)節(jié)畸形、高水平HAQ評分及CRP為RA患者發(fā)生少肌癥的危險因素，其中女性發(fā)生少肌癥的可能性比男性高2.41倍(OR=3.41，95% CI：1.51～7.69)，提示RA患者發(fā)生少肌癥與性別，疾病活動性，進(jìn)行性的關(guān)節(jié)破壞導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能減退密切相關(guān)，這與本研究結(jié)果是一致的。Iolascon 等[14]對67名有椎體骨折的女性患者的研究發(fā)現(xiàn)，35例發(fā)生一個椎體部位的骨折，發(fā)生率為52.23%，8例(22.85%)骨骼肌肉量減低；其余32例發(fā)生多個部位的椎體骨折，發(fā)生率為47.76%，其中14例(43.75%)骨骼肌肉量減低。Di Monaco 等[15]對313例發(fā)生髖部骨折的老年女性的研究發(fā)現(xiàn)，其中180例患者的骨骼肌肉量減低，發(fā)生率為58%，同時230例患者伴發(fā)有OP(74%)，經(jīng)過年齡，性別等相關(guān)數(shù)據(jù)校正后，少肌癥與OP的發(fā)生之間是有統(tǒng)計學(xué)意義的(P=0.026)，少肌癥患者發(fā)生OP的可能性是無少肌癥患者的1.80倍(OR=1.80，95%CI=1.07～3.02)。由上述文獻(xiàn)可發(fā)現(xiàn)RA患者少肌癥的發(fā)生率明顯高于正常對照組，且均與OP有關(guān)，這些與本文的研究發(fā)現(xiàn)是一致的，總體來看，國內(nèi)外關(guān)于正常健康者少肌癥的研究發(fā)生率在4.8%～59%不等[16]，導(dǎo)致這種差異的原因可能與地域、人種及BMI水平，尤其是測定儀器和評估方法不同等有關(guān)。本研究同時發(fā)現(xiàn)脊柱OPF組較無脊柱OPF組的總體骨骼肌質(zhì)量及四肢肌肉量均明顯減低(P<0.05)，提示RA患者脊柱OPF的發(fā)生與少肌癥之間存在相關(guān)性，線性相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)RA患者骨骼肌含量與髖部及腰椎各部位BMD均呈正直線相關(guān)，多元回歸分析發(fā)現(xiàn)SMI為RA患者發(fā)生脊柱OPF的保護(hù)因素，SMI每增加1kg/m2，RA患者發(fā)生OPF的風(fēng)險減低35.1%，由此可見，RA患者發(fā)生脊柱OPF與少肌癥、維生素D缺乏關(guān)系密切，RA患者易伴發(fā)OP，OP是少肌癥的危險因素，而少肌癥又對OPF的發(fā)生有不良影響。

綜上所述，RA患者不僅普遍存在OP，而且存在著較高的OPF發(fā)生率，OPF的發(fā)生與血清25(OH)D缺乏、少肌癥等密切相關(guān)，正所謂“骨肉相連”，我們應(yīng)當(dāng)重視并盡早對RA患者發(fā)生OPF的風(fēng)險進(jìn)行評估，定期監(jiān)測血清25(OH)D的水平，關(guān)注RA患者的少肌癥及抗OP治療，從而降低OPF的發(fā)生。