祁 冰 譯， 尚 東 審校

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 普外三科， 遼寧 大連 116000)

2017年美國(guó)放射學(xué)會(huì)適宜性標(biāo)準(zhǔn)：可切除胰腺癌

祁 冰 譯， 尚 東 審校

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 普外三科， 遼寧 大連 116000)

胰腺腫瘤； 腫瘤輔助療法； 美國(guó)； 診療準(zhǔn)則

據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)，2015年新發(fā)胰腺癌患者48 960例(男女比為1∶1)，其中約40 560人死亡。盡管過(guò)去40年里，對(duì)腫瘤治療的研究進(jìn)展迅速，但胰腺癌患者的5年總體生存率改善不容樂(lè)觀，僅從2%(1975-1977年)增加到6%(2003-2009年)，當(dāng)前手術(shù)仍是胰腺癌首選的治療手段。然而，在眾多胰腺癌患者之中，僅15%的患者可以進(jìn)行手術(shù)，絕大多數(shù)患者由于腫瘤的轉(zhuǎn)移或局部晚期進(jìn)展而失去了手術(shù)機(jī)會(huì)。但是可切除胰腺癌患者即使行手術(shù)切除，術(shù)后依舊存在極高的局部和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)可能，這一現(xiàn)狀凸顯了高質(zhì)量術(shù)后輔助治療的重要價(jià)值?，F(xiàn)有的胰腺癌文獻(xiàn)體系中缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)術(shù)后綜合的輔助治療尚未達(dá)成共識(shí)。本文回顧性分析與可切除胰腺癌相關(guān)的文獻(xiàn)，并討論可切除胰腺癌的生物學(xué)行為和術(shù)后綜合輔助治療的方法。

1 腫瘤標(biāo)志物

CA19-9，作為一種可直接拮抗Lewis抗原的血清糖鏈抗原，是胰腺癌最具特征性的腫瘤標(biāo)志物之一。術(shù)前和術(shù)后CA19-9水平均可作為胰腺癌的預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)：(1)術(shù)前CA19-9水平與腫瘤的生長(zhǎng)階段及可切除性相關(guān)，并與腫瘤腹膜播散呈正相關(guān)；(2)術(shù)后CA19-9持續(xù)性高水平多提示預(yù)后不良或早期出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶。但CA19-9的檢測(cè)仍存在一定的局限性：(1) 5%～10%的人群因Lewis抗原基因的缺陷，導(dǎo)致CA19-9的檢測(cè)可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果；(2)血糖控制不良的糖尿病患者或有膽道梗阻的患者CA19-9的水平也會(huì)升高，從而影響臨床的判斷。據(jù)相關(guān)報(bào)道顯示CA19-9檢測(cè)胰腺癌的總體敏感性80%，特異性90%。盡管CA19-9是唯一經(jīng)美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局認(rèn)可的可用于胰腺癌檢測(cè)的腫瘤標(biāo)志物，但由于其局限性，探索新的腫瘤標(biāo)志物的重要性不言而喻。

SMAD4(DPC4)是一種抑制KRAS基因的重要腫瘤抑制因子，其在胰腺導(dǎo)管腺癌中的失活比例>50%。 Blackford等的研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌中SMAD4基因的失活預(yù)示患者總生存期下降，同時(shí)SMAD4基因的缺失與腫瘤高侵襲性、淋巴結(jié)高轉(zhuǎn)移率及腫瘤直徑密切相關(guān)。

2 預(yù)后因素

除CA19-9以外，腫瘤標(biāo)本切緣和相關(guān)淋巴結(jié)受累情況，也是決定患者術(shù)后預(yù)后的重要因素。其他次要的相關(guān)因素還包括年齡、腫瘤大小、腫瘤分級(jí)等。因此對(duì)于可切除胰腺癌患者是否接受高水平的外科手術(shù)，也影響其預(yù)后：(1)切緣病理。若病理切緣的術(shù)中冰凍為陽(yáng)性結(jié)果，則提示患者的預(yù)后較差。切緣哪怕僅僅是鏡檢陽(yáng)性(腫瘤灶距切緣1 mm以?xún)?nèi))，也會(huì)導(dǎo)致其總生存期以及無(wú)病生存期的下降。(2)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況。陽(yáng)性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例(淋巴結(jié)受累的程度)越高，患者總生存期越差。同時(shí)，腫瘤生長(zhǎng)的位置也是判斷患者預(yù)后的指標(biāo)之一，胰頭腫瘤相比胰體或胰尾部腫瘤，更易早期發(fā)現(xiàn)(特別是有早發(fā)性黃疸的患者)，手術(shù)相對(duì)及時(shí)；而胰體及胰尾部腫瘤常因發(fā)現(xiàn)較晚而失去手術(shù)機(jī)會(huì)，預(yù)后較差。

3 輔助治療

在過(guò)去的40年間，關(guān)于可切除胰腺癌術(shù)后輔助治療的高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究廖廖無(wú)幾，大多數(shù)研究存在方法學(xué)缺陷。

最先研究輔助治療的是胃腸道腫瘤研究組織(GITSG)，其臨床試驗(yàn)編號(hào)為GITSG9137，該試驗(yàn)納入了1974-1982年行胰腺癌切除且切緣陰性的患者，患者接受分程40 Gy劑量放射治療，同時(shí)使用5-氟尿嘧啶(5-Fu)化療，隨后維持5-Fu化療2年。由于入組過(guò)慢，該試驗(yàn)被提前終止，但仍有42例患者隨機(jī)分配到了觀察組和放化療組，結(jié)果顯示放化療組生存受益較觀察組明顯升高，放化療組中位總生存期為20個(gè)月，觀察組為11個(gè)月。另有30例患者為驗(yàn)證研究結(jié)果隨后進(jìn)入了輔助治療組，其2年、5年生存率分別為46%和17%。盡管該試驗(yàn)在技術(shù)和設(shè)計(jì)上有一定的瑕疵而受質(zhì)疑，但仍以此為基礎(chǔ)建立了可切除胰腺癌術(shù)后輔助治療的先河，為尋求更佳的治療標(biāo)準(zhǔn)做了鋪墊。

隨后，歐洲癌癥研究組織(EORTC)試圖通過(guò)增加病例數(shù)來(lái)提高GITSG試驗(yàn)的可信度。與GITSG入選標(biāo)準(zhǔn)不同的是，EORTC納入的病例包括了壺腹周?chē)┖颓芯夑?yáng)性的患者。試驗(yàn)方案與GITSG類(lèi)似，患者隨機(jī)分配到觀察組和治療組，治療組接受以5-Fu化療為基礎(chǔ)、總量為40 Gy的分程放療，在首次接受總量為20 Gy的放療后，停2周再完成剩余放療，不維持長(zhǎng)期5-Fu化療。EORTC研究的結(jié)果顯示：(1)本研究納入標(biāo)準(zhǔn)寬松，納入了更多病例。由于研究納入了壺腹周?chē)[瘤，其預(yù)后較好，且無(wú)病生存期和總生存期均高于胰腺腫瘤，因此降低了觀察組和治療組生存期存在差別的可能性；(2)約20%的患者未能按照計(jì)劃接受輔助放化療，44%的患者未按照預(yù)定方案執(zhí)行化療，因此本研究認(rèn)為輔助治療沒(méi)有獲益結(jié)果(即使亞組分析顯示治療組有輕微受益)；(3)對(duì)胰頭癌患者的亞組分析顯示，應(yīng)用雙側(cè)對(duì)數(shù)秩和檢驗(yàn)，觀察組與治療組2年的總生存期分別為26%和34%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.099)。但應(yīng)用單側(cè)檢驗(yàn)重新分析了EORTC胰頭癌研究數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示聯(lián)用放化療，在P<0.05水平上，治療組和觀察組兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

由胰腺癌歐洲學(xué)組(ESPAC)開(kāi)展的關(guān)于胰腺癌輔助治療效果的前瞻性Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)(ESPAC-1)，納入541例患者。根據(jù)隨機(jī)原則，患者術(shù)后被分到了2×2析因組，或由內(nèi)科醫(yī)生直接將受試者分配到2個(gè)隨機(jī)組，即：化療組與觀察組和放化療組與觀察組。對(duì)中位數(shù)為10個(gè)月的所有幸存者(至2001年)的隨訪結(jié)果顯示：在有效生存期方面，放化療組和觀察組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(15.5個(gè)月 vs 16.1個(gè)月,P=0.24)；而有效生存期在非化療組和化療組之間，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(14.0個(gè)月 vs 19.7個(gè)月,P=0.000 5)；該試驗(yàn)因方法學(xué)缺陷，數(shù)據(jù)分析困難，對(duì)可切除胰腺癌術(shù)后是否適用于輔助治療仍沒(méi)有定論。

德國(guó)胰腺癌研究組織(CONKO)研究了胰腺癌術(shù)后單純使用吉西他濱作為輔助治療的效果。其試驗(yàn)編號(hào)為CONKO-001，這項(xiàng)高質(zhì)量、設(shè)計(jì)良好的Ⅲ期臨床試驗(yàn)選擇了354例術(shù)后CA19-9≤2.5倍正常值上限且切緣為R0或R1的胰腺癌切除術(shù)后患者作為研究對(duì)象，此研究將患者分為觀察組和治療組，治療組使用吉西他濱單獨(dú)治療6個(gè)周期。研究中超過(guò)80%的患者行R0切除術(shù)，患者平均隨訪136個(gè)月。研究顯示，治療組5年生存率和無(wú)病存活率均優(yōu)于對(duì)照組(表1)。

表1 78歲男性患者，高分化的可切除胰頭癌，pT1N0M0， 切緣陰性，無(wú)腹膜轉(zhuǎn)移證據(jù)

注：術(shù)后CA19-9=80。Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分80。評(píng)定量表：1,2,3通常為不適合；4,5,6可能適合；7,8,9通常適合；RT:放療

腫瘤放射治療組織 (RTOG)，其試驗(yàn)編號(hào)為RTOG 97-04，首次運(yùn)用現(xiàn)代放射治療技術(shù)，納入了進(jìn)行高質(zhì)量外科切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者，術(shù)后應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合放療，對(duì)腫瘤生存期等指數(shù)進(jìn)行效果分析。RTOG的研究結(jié)果，強(qiáng)調(diào)了術(shù)后CA19-9水平對(duì)于評(píng)價(jià)預(yù)后的重要性。術(shù)后血清CA19-9≥90 U/ml的患者中位生存期降低，使用吉西他濱可改善3年生存狀況，但對(duì)5年生存率改善效果不佳(P=0.08)。CA19-9<90 U/ml并按方案接受放療的胰頭癌組患者的生存率有所提高，其中位生存期為24個(gè)月，5年生存率為34%。

依據(jù)輔助放療副作用處理建議，ESPAC啟動(dòng)了另外3個(gè)試驗(yàn)。其中編號(hào)為ESPAC-3的試驗(yàn)是一項(xiàng)以胰腺癌根治性切除術(shù)后患者為對(duì)象的多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，最初設(shè)計(jì)有3個(gè)對(duì)照組?；颊弑浑S機(jī)分配到觀察組、6周期5-Fu組和6周期吉西他濱組。由于ESPAC-1的試驗(yàn)結(jié)果已經(jīng)證實(shí)了輔助化療組的療效優(yōu)于觀察組，此試驗(yàn)順勢(shì)取消了觀察組，將1088例患者隨機(jī)分配到2個(gè)化療組，即5-Fu組和吉西他濱組，2組的腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期或中位生存期差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而5-Fu組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率高于吉西他濱組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步研究表明，相比延遲輔助治療的患者，術(shù)后12周內(nèi)進(jìn)行完整輔助治療的患者預(yù)后更好。這可以解釋為什么在EORTC 40891和ESPAC-1試驗(yàn)中的治療組沒(méi)有明顯受益，因?yàn)檫@兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)治療組的部分患者并未完整地完成指定治療方案。近期，德國(guó)進(jìn)行的編號(hào)為CONKO-005的研究以摘要形式發(fā)布了結(jié)果，他們正在研究吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼的輔助化療方案是否有益于患者。這項(xiàng)研究將胰腺腫瘤切緣陰性的患者隨機(jī)分為單獨(dú)使用吉西他濱治療組和吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼治療組，然而聯(lián)合使用厄洛替尼治療組的中位無(wú)病生存期和中位總生存期均未優(yōu)于單獨(dú)使用吉西他濱的治療組。

盡管以上這些研究針對(duì)“可切除胰腺癌的輔助治療”這個(gè)課題留有許多懸而未決的問(wèn)題，但綜合這些研究結(jié)果，可以證明術(shù)后輔助治療的必要性。這些研究也表明，術(shù)后進(jìn)行單純化療或高質(zhì)量放化療，其治療效果優(yōu)于僅進(jìn)行腫瘤切除治療。

復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)越高，系統(tǒng)性化療的療效越好，所以輔助治療(包括放療)可能會(huì)變得愈發(fā)重要。對(duì)于術(shù)后局部腫瘤復(fù)發(fā)，局部放療有較好的治療效果。尸檢研究揭示了一個(gè)常規(guī)影像不易檢測(cè)到但局部復(fù)發(fā)率高達(dá)75%的隱匿性腹膜后浸潤(rùn)的腫瘤復(fù)發(fā)模式。一些大型獨(dú)立機(jī)構(gòu)的研究也支持放化療聯(lián)合運(yùn)用能夠達(dá)到控制局部腫瘤復(fù)發(fā)的效果。1993-2005年，約翰霍普金斯醫(yī)院的一個(gè)前瞻性數(shù)據(jù)庫(kù)分析顯示，與單純手術(shù)相比，以5-Fu為基礎(chǔ)的放化療能夠使81.9%的淋巴結(jié)陽(yáng)性患者和48%的切緣陽(yáng)性高危患者的總生存期提高。1975-2005年，梅奧診所的一個(gè)相似的回顧性研究分析了一些手術(shù)切緣陰性患者的數(shù)據(jù)，證實(shí)了聯(lián)合放化療能夠改善他們的總生存期。盡管高級(jí)別腫瘤有較多的陽(yáng)性淋巴結(jié)和更高的腫瘤分期，但接受輔助放化療的患者的中位總生存期有25.2個(gè)月，而觀察組的中位總生存期為19.2個(gè)月。約翰斯霍普金斯醫(yī)院與梅奧診所合作，對(duì)兩所機(jī)構(gòu)中的1092例胰腺癌切除術(shù)后的患者進(jìn)行了回顧性分析，將患者分為以5-Fu為基礎(chǔ)的放化療組和觀察組。配對(duì)分析證實(shí)：盡管有67%的患者存在淋巴結(jié)陽(yáng)性，60%的患者腫瘤直徑≥3 cm，三分之一的患者腫瘤手術(shù)切緣陽(yáng)性，進(jìn)行術(shù)后同步放化療也能夠改善這些相對(duì)高?；颊叩目偵嫫?21.9個(gè)月 vs.14.3個(gè)月)(表2，3)。

表2 65歲女性患者，中分化的可切除胰頭癌，pT2N1M0， 切緣陰性，15個(gè)淋巴結(jié)有1個(gè)受累，無(wú)腹膜轉(zhuǎn)移證據(jù)

注：術(shù)后CA19-9=120。Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分80。評(píng)定量表：1,2,3通常為不適合；4,5,6可能適合；7,8,9通常適合

表3 70歲男性患者，低分化的可切除胰頭癌，pT3N0M0， 鉤突切緣陽(yáng)性

注：術(shù)后CA19-9=140。Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分80。評(píng)定量表：1,2,3通常為不適合；4,5,6可能適合；7,8,9通常適合

4 新輔助治療

手術(shù)治療仍是可切除胰腺癌患者的首選方法。然而，過(guò)去的40年傳統(tǒng)治療方法停滯不前，因此研究新的治療方法十分必要。新輔助化療在很多腫瘤中不僅局限于理論，而且具有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，在胰腺癌治療中也可發(fā)揮重要的作用。豐富的血供提高了放化療藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至靶器官的效率，同時(shí)術(shù)前輔助治療提高了所有既定手術(shù)治療方案實(shí)施的可能性。術(shù)前的治療可以使腫瘤降期，以提高手術(shù)質(zhì)量、降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。一項(xiàng)包含5414例手術(shù)切除且術(shù)前或術(shù)后行放療的研究中，行新輔助治療的患者具有較高的切緣陰性率(82% vs 72%)和較低的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(41% vs 65%)。此外，早期治療可使伴微轉(zhuǎn)移的患者或伴有廣泛轉(zhuǎn)移的患者達(dá)到接受手術(shù)治療的標(biāo)準(zhǔn)，或擁有更多的治療選擇。

MD Anderson癌癥研究中心結(jié)合他們豐富的治療經(jīng)驗(yàn)對(duì)幾組小樣本病例研究顯示，新輔助治療在可切除胰腺癌中具有重要的作用。以吉西他濱為基礎(chǔ)的新輔助治療具有顯著的療效及較高的切緣陰性率和局部控制率。一項(xiàng)來(lái)自MD Anderson研究中心的多種新輔助治療的對(duì)比研究表明，相比于之前使用5-Fu或者紫杉醇，以吉西他濱為基礎(chǔ)的新輔助化療方案并行胰十二指腸切除術(shù)的患者生存時(shí)間延長(zhǎng)。一項(xiàng)多機(jī)構(gòu)的Ⅱ期全劑量吉西他濱和放療的新輔助研究也是支持其可行性的證據(jù)之一。招募41例可行手術(shù)切除的胰腺癌患者，以全劑量的吉西他濱(1000 mg/m2)行3周期治療，在第2周期予以36 Gy的三維放射治療。與MD Anderson研究中心的經(jīng)驗(yàn)一致，行手術(shù)治療的20例患者中手術(shù)成功率高，在17例患者中有16例切緣陰性，11例淋巴結(jié)陰性。該化療方案耐受尚可，僅2例患者發(fā)生4級(jí)化療毒性反應(yīng)，分別為血液系統(tǒng)疾病和幽門(mén)梗阻。3級(jí)的中性粒細(xì)胞減少(12.8%)、3級(jí)的惡心(10.3%)、3級(jí)的嘔吐(10.3%)為患者最常見(jiàn)的副反應(yīng)。僅有一項(xiàng)關(guān)于可切除胰腺癌新輔助放化療的隨機(jī)病例研究，但因缺乏足夠的患者而提前結(jié)束。在此Ⅱ期隨機(jī)病例研究中，患者術(shù)前運(yùn)用與CONKO-001試驗(yàn)相同的吉西他濱輔助化療或者行三維適形放療加吉西他濱和順鉑化療的新輔助放化療方案，放療劑量為腫瘤組織55.8 Gy，局部淋巴結(jié)50.4 Gy。只有29例患者行新輔助放化療，雖然2組病例總生存期中位數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是行手術(shù)切除及化療組中位總生存期是18.9個(gè)月，而新輔助化療為25.0個(gè)月，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率方面差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)來(lái)自Wisconsin醫(yī)學(xué)院的回顧性研究表明，在可能切除和可切除胰腺癌患者中，新輔助放化療后R0切除有所增加，并且完成治療方案的患者平均生存時(shí)間為26個(gè)月。一項(xiàng)單中心研究表明，在術(shù)前行大分割質(zhì)子放療(25Gy/5Gy/5f)同時(shí)口服卡培他濱1～2周的方案安全可行，并可以達(dá)到局部控制，但是在長(zhǎng)期療效方面尚需要更多的數(shù)據(jù)。雖然新輔助放化療在可切除胰腺癌中具有一定的作用，但是目前仍未得到證實(shí)，尚屬于臨床注冊(cè)研究(表4)。

5 放療

由于放射腫瘤學(xué)技術(shù)(腫瘤成像、治療計(jì)劃和治療實(shí)施)的日益進(jìn)步，使得放療學(xué)家面臨著越來(lái)越大的挑戰(zhàn)。RTOG 97-04試驗(yàn)分析結(jié)果顯示，48%的放療質(zhì)量得分都低于既定方案，并且這類(lèi)質(zhì)量欠佳的放療與患者總生存期降低相關(guān)。傳統(tǒng)上，二維放療依靠X射線可視化椎體來(lái)識(shí)別靶點(diǎn)，現(xiàn)代三維成像技術(shù)證實(shí)淋巴管與骨骼解剖之間存在相對(duì)的位置變異關(guān)系，這也強(qiáng)調(diào)了全方位了解解剖學(xué)的重要性。

表4 65歲女性患者，中分化的可切除胰頭癌，cTN0M0

注：術(shù)后CA19-9=140。Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分90。評(píng)定量表：1,2,3通常為不適合；4,5,6可能適合；7,8,9通常適合

調(diào)強(qiáng)放療可能會(huì)降低放射劑量對(duì)周?chē)鞴?如腎、胃、肝臟和小腸)的危害，還可能減少小腸并發(fā)癥的發(fā)生，包括減少3～4級(jí)的惡心、嘔吐和腹瀉的發(fā)生。然而，調(diào)強(qiáng)放療會(huì)增加因沒(méi)有正確認(rèn)識(shí)和評(píng)估機(jī)體運(yùn)動(dòng)而出現(xiàn)的定位遺漏的可能性。比如胰腺易受呼吸和胃充盈的影響，此時(shí)不得不擴(kuò)大計(jì)劃靶體積，來(lái)消除對(duì)定位的影響。美-法共識(shí)指南中關(guān)于局部進(jìn)展性胰腺癌治療方案提到：“當(dāng)不使用影像引導(dǎo)放射治療時(shí)，向前、向后、向外側(cè)分別擴(kuò)展1.5～2 cm，向頭尾側(cè)擴(kuò)展2～3 cm以達(dá)到預(yù)期的靶區(qū)；使用影像引導(dǎo)放射治療時(shí)，利用腹部加壓以盡量減少呼吸運(yùn)動(dòng)，可以大大減少所需的計(jì)劃放射量?！币殉霭娴摹鞍袇^(qū)勾畫(huà)指南”可指導(dǎo)醫(yī)生對(duì)局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最大的位置進(jìn)行準(zhǔn)確定位。指南用于靶區(qū)勾畫(huà)，而RTOG發(fā)布的步驟說(shuō)明圖，用于調(diào)強(qiáng)放療的放射區(qū)域設(shè)計(jì)?；谧C據(jù)指導(dǎo)的靶區(qū)勾畫(huà)指南和運(yùn)動(dòng)控制可幫助設(shè)計(jì)出高質(zhì)量的調(diào)強(qiáng)放療，可以在降低局部復(fù)發(fā)率的同時(shí)不增加邊緣丟失率。

越來(lái)越多的適形治療如調(diào)強(qiáng)放療使胰腺癌治療中的劑量遞增成為可能。自GITSG研究以來(lái)，對(duì)胰腺癌的放射劑量一直在增加，大多數(shù)研究在輔助治療中使用50～54 Gy(每日劑量1.8～2.0 Gy)。值得關(guān)注的是，ESPAC-1研究允許的放射劑量非常寬泛，為40～60 Gy。盡管沒(méi)有公認(rèn)的最佳劑量，但根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)中1998-2002年的輔助放療數(shù)據(jù)，利用多變量生存分析和Kaplan-Meier模型進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)最佳劑量在50～55 Gy范圍內(nèi)，較高或較低劑量均與總生存期縮短相關(guān)。雖然尚未有明確證據(jù)，但低生存率可能與使用陳舊的、更高放射劑量的放射技術(shù)引起的治療相關(guān)毒性有關(guān)。

6 未來(lái)治療研究方向

可切除胰腺癌治療的臨床相關(guān)試驗(yàn)很多，各自的結(jié)果不盡相同。理想狀態(tài)下，研究者可通過(guò)增加納入患者例數(shù)來(lái)解決現(xiàn)有問(wèn)題，并提出新的治療方案，而實(shí)際情況中，患者往往在疾病已經(jīng)進(jìn)展或無(wú)法切除時(shí)才出現(xiàn)癥狀，因此急需發(fā)現(xiàn)一個(gè)可靠的腫瘤標(biāo)志物以提供早期診斷依據(jù)，使更多患者不錯(cuò)過(guò)手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)。近期研究發(fā)現(xiàn)磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1可作為胰腺癌新的外源性標(biāo)志物進(jìn)行輔助診斷早期胰腺癌，但需要有臨床數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)其是否適用。

在過(guò)去的40年里，傳統(tǒng)治療方法止步不前，因此需要探索新的治療方法。目前的研究多致力于新化療藥物和生物治療藥物的開(kāi)發(fā)，聯(lián)合或不聯(lián)合局部放射治療。針對(duì)胰腺癌的新化療藥物和生物治療藥物的研發(fā)實(shí)驗(yàn)主要包括：(1)RTOG 0848試驗(yàn)，可切除胰腺癌患者隨機(jī)分為化療組和放化療組，化療是在吉西他濱的基礎(chǔ)上加用埃羅替尼。遺憾的是由于化療組的某些原因，該試驗(yàn)于2014年4月2日被迫終結(jié)；(2)當(dāng)腫瘤出現(xiàn)轉(zhuǎn)移時(shí)，多藥化療(如FOLFINOX和吉西他濱聯(lián)合紫杉醇)顯示出優(yōu)于單用吉西他濱的效果。雖然，輔助和新輔助治療效果在相關(guān)臨床試驗(yàn)中均已體現(xiàn)，但目前仍缺乏可靠的前瞻性臨床研究；(3)其他的聯(lián)合用藥方案，比如吉西他濱聯(lián)用卡培他濱，吉西他濱聯(lián)用順鉑或奧沙利鉑，作為輔助或新輔助治療的評(píng)估結(jié)果不一，有待于進(jìn)一步臨床試驗(yàn)的證實(shí)。

除此之外，治療胰腺癌的新藥正在研究中，研究顯示可應(yīng)用聯(lián)合免疫療法(疫苗)將腫瘤識(shí)別為外來(lái)物，進(jìn)而激活固有免疫系統(tǒng)，并且可以改善轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的總生存期，并被證實(shí)其安全、有效?？汕谐认侔┗颊呓邮芤訤u為基礎(chǔ)的輔助放化療之后，Ⅱ期使用GVAX疫苗可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞識(shí)別各種腫瘤相關(guān)抗原，以達(dá)到治療效果，結(jié)果顯示患者無(wú)病生存期為17.3個(gè)月，中位生存期為24.8個(gè)月。通過(guò)以上試驗(yàn)可知，腫瘤基質(zhì)微環(huán)境在腫瘤的生物學(xué)行為中扮演著重要的作用，其可作為新的靶標(biāo)進(jìn)而研發(fā)治療藥物，目前應(yīng)用免疫抑制因子是胰腺癌治療中極具潛力的研究熱點(diǎn)。最后，聯(lián)合應(yīng)用多種藥物的新輔助化療和用光子或質(zhì)子立體放療也可改變腫瘤病理反應(yīng)和結(jié)果，然而仍需大量研究加以證實(shí)。

7 總結(jié)

(1)CONKO-001高質(zhì)量研究顯示：患者在胰腺癌手術(shù)切除后，沒(méi)有或很少有局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，可能得益于單純的輔助性化療。單純的輔助化療可能更適合于機(jī)體機(jī)能狀態(tài)受損的患者和不能耐受聯(lián)合放化療的患者。

(2)接受手術(shù)切除的胰腺癌患者受益于輔助治療，包括化療或放化療聯(lián)合的輔助治療。治療方案主要取決于患者是否能夠耐受多重療法以及對(duì)于遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)和局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素的評(píng)估來(lái)進(jìn)行選擇。

(3)手術(shù)切緣陽(yáng)性的患者會(huì)增加局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，可能會(huì)受益于輔助治療，包括聯(lián)合放化療。

(4)盡管前期手術(shù)仍然是可切除的胰腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已證明新輔助放化療的可行性和較好的預(yù)后。該治療方案的受益之處主要在于可合理選擇患者進(jìn)行手術(shù)治療，可針對(duì)巨大腫瘤盡最大的努力進(jìn)行治療。

證據(jù)總結(jié)：

(1)在《ACR適宜性標(biāo)準(zhǔn)：可切除胰腺癌》中引用的78篇參考文獻(xiàn)，69篇被分類(lèi)為治療性的參考文獻(xiàn)，包括21篇設(shè)計(jì)完好的研究和34篇高質(zhì)量的研究。除此之外，另外9篇被分類(lèi)為診斷性的參考文獻(xiàn)，包括1篇設(shè)計(jì)完好的研究和4篇可能存在設(shè)計(jì)局限性的研究。有18篇文獻(xiàn)作為原始證據(jù)是無(wú)效的。

(2)在《ACR適宜性標(biāo)準(zhǔn)：可切除胰腺癌》中引用的78篇參考文獻(xiàn)都發(fā)表于1985-2015年。

(3)盡管在該報(bào)告中的有些研究存在設(shè)計(jì)上的缺陷，但有56篇設(shè)計(jì)完好或高質(zhì)量的研究可以提供很好的證據(jù)。

[本文首次發(fā)表于Am J Clin Oncol, 2017, 40(2): 109-117] 引證本文：QI B, SHANG D. ACR appropriateness criteria?resectable pancreatic cancer[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(7): 1249-1254. (in Chinese) 祁冰， 尚東. 2017年美國(guó)放射學(xué)會(huì)適宜性標(biāo)準(zhǔn)：可切除胰腺癌[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(7): 1249-1254.

(本文編輯：王 瑩)

ACR appropriateness criteria?resectable pancreatic cancer

QIBing,SHANGDong.

(ThirdDepartmentofGeneralSurgery,TheFirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian,liaoning116000,China)

pancreatic neoplasms; neoadjuvant therapy; United States; practice guideline

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.008

2017-04-30；

2017-05-11。

祁冰(1985-)，男，主治醫(yī)師，博士，主要從事膽胰疾病的中西醫(yī)結(jié)合治療。

尚東，電子信箱：tougao1971@163.com。

R735.9

B

1001-5256(2017)07-1249-06