高 斯， 趙相軒， 盧再鳴

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 放射科， 沈陽 110000)

P53調(diào)控細(xì)胞凋亡在肝細(xì)胞癌治療中的作用

高 斯， 趙相軒， 盧再鳴

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 放射科， 沈陽 110000)

在大部分肝細(xì)胞癌患者中，P53都存在異常或突變，這就使恢復(fù)P53功能成為肝癌治療中一項(xiàng)引人注目的研究。對P53與Bcl-2蛋白家族、microRNA、TGFβ、HBV、HCV、蛋白激酶B各因子之間的關(guān)系和P53在化療藥物中調(diào)控細(xì)胞凋亡作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為改進(jìn)肝癌治療效果提供有益線索。

癌， 肝細(xì)胞； 基因, p53； 細(xì)胞凋亡； 治療； 綜述

肝細(xì)胞癌(簡稱肝癌)是國內(nèi)外最常見及致命的惡性腫瘤之一，發(fā)病隱匿，不能及時(shí)診斷及有效治療。肝癌患者大多存在P53的異常或突變，這種變異導(dǎo)致細(xì)胞凋亡無法正常進(jìn)行[1]。本文旨在通過總結(jié)P53與各調(diào)控因子及通路之間的關(guān)系，以及P53在化療藥物中調(diào)控細(xì)胞凋亡的作用，為肝癌治療提供新的線索。

1 B細(xì)胞淋巴瘤-2(Bcl-2)家族蛋白

Bcl-2家族蛋白包括抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白，前者包括Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1、Bcl-2相關(guān)蛋白A1等，后者包括Bax、Bak和Bcl-xs等，兩者與具有促凋亡作用的BH3-only蛋白相互作用，調(diào)節(jié)線粒體外膜透化、介導(dǎo)線粒體凋亡、激活下游的caspase級聯(lián)反應(yīng)，最終誘導(dǎo)凋亡。一般來說，抗癌藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的死亡，需要通過上游信號介質(zhì)(如P53)來實(shí)現(xiàn)BH3-only蛋白的激活，然而這些上游信號介質(zhì)在腫瘤的發(fā)展或耐藥中，通常突變、丟失或被沉默。為了避免P53異常導(dǎo)致的BH3-only蛋白無法激活，一種名為“BH3-mimetics”的療法被提出來，ABT-737和ABT-263等化合物可結(jié)合Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w，取代內(nèi)生的BH3-only的位置，從而通過依賴于Bax/Bak的促凋亡機(jī)制，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。然而，Mcl-1和A1卻不受ABT-737和ABT-263化合物的抑制[2-3]，甚至ABT-263可上調(diào)Mcl-1，并增加Mcl-1的穩(wěn)定性[4]。而Zhao等[5]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)低劑量ABT-263單一療法并不能促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡，而Survivin抑制劑YM-155可通過基因沉默的方式，顯著提高ABT-263的促凋亡作用，并且ABT-263和YM-155的聯(lián)合療法對正常肝細(xì)胞無促凋亡作用，說明“BH3-mimetics”聯(lián)合療法具有廣闊的發(fā)展前景。雖然“BH3-mimetics”療法的研究取得了新進(jìn)展，但目前還沒有被批準(zhǔn)用于臨床的藥物，且探索聯(lián)合其他常規(guī)或靶向藥物的最佳治療策略也需要時(shí)間，有關(guān)于“BH3-mimetics”療法還有很大的研究空間，如可以通過識別更多的上游信號介質(zhì)，深入了解與Bcl-2家族蛋白相關(guān)的信號通路，為肝癌提供更多的藥物靶點(diǎn)。

2 微RNA(microRNA，miRNA)

miRNA是一類長度為20～24 nt的非編碼小RNA，可識別目標(biāo)基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物mRNA的3′非翻譯區(qū)補(bǔ)充結(jié)合位點(diǎn)，從而阻斷翻譯過程，影響細(xì)胞增殖。在肝癌細(xì)胞中，P53和miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與細(xì)胞增殖、凋亡以及上皮-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化等有關(guān)，已報(bào)道與該調(diào)控網(wǎng)絡(luò)有關(guān)的肝癌特異性miRNA有：miR-34a、miR-125a-5p、miR-125b、miR-200b/a、miR-194-1/125、miR-194-2/192、miR-26a、miR-18a、miR-23a、miR-122、miR-122*、miR-145-5p、miR-221、miR-519d、miR-1228。其中，miR-26a是P53活化因子，miR-122和miR-122*是P53調(diào)控因子，miR-145-5p、miR-221、miR-519d、miR-1228既是P53調(diào)節(jié)因子，也是效應(yīng)因子，其余miRNA均為P53效應(yīng)因子。大部分肝癌特異性miRNA有抑癌性，可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，減少腫瘤的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移等，也有少數(shù)miRNA具有致癌性，如miR-221、miR-519d、miR-1228，miR-34a既有抑癌性，又有致癌性[6-8]。最新的研究結(jié)果對P53與miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)有了更清晰的認(rèn)識，Yang等[9]報(bào)道在多柔比星作用后的HepG2細(xì)胞中激活P53，不同miRNA具有差異性表達(dá)，33種miRNA可被P53調(diào)節(jié)，其中has-miR-9-5p等12種被上調(diào)，has-miR-3662等21種被下調(diào)。同樣在多柔比星作用后的肝癌細(xì)胞中，miR-221可以下調(diào)P53抑制因子mdm2，從而上調(diào)P53，且三者形成miR-221-mdm2-P53反饋調(diào)節(jié)循環(huán)，說明多種特異性miRNA與多柔比星存在緊密的聯(lián)系，而miR-221有望成為肝癌的新型治療靶點(diǎn)[10]。Hu等[11]報(bào)道m(xù)iR-122可通過中斷P53與cyclin G1之間的聯(lián)系，下調(diào)cyclin G1，抑制HBV復(fù)制，從而減少肝癌發(fā)生。miRNA家族雖然龐大，但目前所發(fā)現(xiàn)的與P53和肝癌相關(guān)的miRNA卻不多，尋找新型miRNA、深入探索P53與miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、發(fā)掘更多化療藥物與特異性miRNA的聯(lián)系可能成為未來研究的焦點(diǎn)，從而為聯(lián)合化療開辟一條新路徑。

3 轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)β

TGFβ是一種可以調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化的細(xì)胞因子，并且在不同的環(huán)境下，TGFβ對于細(xì)胞生長的調(diào)節(jié)表現(xiàn)出不同的作用，在分化良好的肝癌細(xì)胞中，TGFβ可以誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞衰老、抑制肝癌細(xì)胞生長，而在分化差的肝癌細(xì)胞中，TGFβ并沒有明顯的抑癌作用[12]。另外在肝損傷及修復(fù)的早期階段，它可以抑制細(xì)胞生長、促進(jìn)細(xì)胞凋亡，而在腫瘤惡化階段，它卻又促進(jìn)癌細(xì)胞的擴(kuò)散[13]。但在P53失活的情況下，腫瘤細(xì)胞中的TGFβ1亞型水平顯著提高，TGFβ在腫瘤進(jìn)展的早期階段反常地促進(jìn)腫瘤形成[14]。近期，研究者們發(fā)現(xiàn)了一些同時(shí)與TGFβ和P53相關(guān)的新分子，如Fan等[15]發(fā)現(xiàn)程序化死亡因子5可以逆轉(zhuǎn)TGFβ誘導(dǎo)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化及侵襲，同時(shí)增強(qiáng)順鉑的藥物敏感性和P53磷酸化，從而誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯并促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡；Kuo等[16]還發(fā)現(xiàn)一種新型的腫瘤抑制劑HEYL可以上調(diào)P53，從而誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，并且在經(jīng)過TGFβ作用后的HepG2、Hep3B(P53+)、SK-Hep1肝癌細(xì)胞中，HEYL蛋白水平顯著提升，二者的發(fā)現(xiàn)為將來肝癌的治療提供了新思路。具有“雙重身份”的TGFβ在肝癌的發(fā)生及進(jìn)展中受多種因素的影響，其中探究其與P53的聯(lián)系僅局限在細(xì)胞增殖抑制等方面，未來的研究可以集中于探索P53家族成員及其變異體與TGFβ的聯(lián)系，也許對預(yù)防及治療肝癌有一定的幫助。

4 肝炎病毒

HBV和HCV感染是肝癌的主要病因，分別占54%和31%。HBV可損傷調(diào)控肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能及生長的基因，其機(jī)理為HBV可提高核心蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白NS3、NS5A水平，抑制DNA修復(fù)、誘導(dǎo)DNA斷裂、加強(qiáng)基因突變和染色體重排，并且HBx病毒蛋白可以加快細(xì)胞周期進(jìn)程，增加轉(zhuǎn)錄酶活性，結(jié)合并抑制P53和其他抑癌基因的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤形成。與黃曲霉素B1相關(guān)的肝癌中，超過一半的P53基因密碼子249(R249S)存在核苷酸G和T的突變，并且R249S的突變優(yōu)先發(fā)生于HBV感染的肝癌中[17]。HCV患病人群中80%由慢性肝病而來，而HBV只有10%，并且HCV導(dǎo)致肝硬化的后果是HBV的10～20倍，多形性的P53基因72密碼子被發(fā)現(xiàn)是HCV感染和肝癌發(fā)生的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素[18]。Feng等[19]發(fā)現(xiàn)HCV核心蛋白在HepG2肝癌細(xì)胞中可以上調(diào)內(nèi)生sirt1，并且P53乙?；乃浇档蛯?dǎo)致下游的Bax蛋白表達(dá)降低，從而起到抗凋亡及促增殖的作用。Chao[20]發(fā)現(xiàn)在肝癌細(xì)胞中，肝癌上調(diào)蛋白HURP與錨重復(fù)蛋白Gankyrin呈正相關(guān)，HBx蛋白可以上調(diào)HURP，Gankyrin水平隨之上升，且Gankyrin可以通過加強(qiáng)mdm2的活性來促進(jìn)P53的降解，這使探索HBx與HURP蛋白成為肝癌預(yù)防的新線索。在HBV與HCV感染的肝癌中，P53基因的突變率非常高，所以P53突變可以被定義成HBV和HCV所致肝癌的驅(qū)動(dòng)因素。因此HBV、HCV與P53的關(guān)聯(lián)值得未來繼續(xù)探索，這可能為HBV及HCV所致的肝癌提供更多的預(yù)防措施及治療方法。

5 蛋白激酶B(AKT)

AKT在細(xì)胞生長發(fā)育、細(xì)胞周期進(jìn)程、轉(zhuǎn)錄和新陳代新的過程中，具有重要的調(diào)節(jié)作用。致癌性生長因子、細(xì)胞因子、血管生成因子等都受激活的AKT調(diào)控。大量的證據(jù)表明，肝細(xì)胞癌中常發(fā)生PI3K/AKT/mTOR信號通路的異常激活，PI3K通過活化的受體結(jié)合AKT，隨后磷酸肌醇依賴性激酶使其磷酸化，最后激活mTORC1，上調(diào)mTOR蛋白，調(diào)節(jié)下游效應(yīng)因子，從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖[21]。關(guān)于新物質(zhì)調(diào)控P53通路與PI3K/AKT/mTOR通路成為近期研究的熱點(diǎn)，Pellegrino等[22]發(fā)現(xiàn)真核延長因子1A2在肝癌細(xì)胞中可以抑制P53，激活A(yù)KT和mTOR信號。而Zhao等[23]發(fā)現(xiàn)連接蛋白32可以促進(jìn)P53信號通路，抑制AKT信號通路，研究真核延長因子1A2及連接蛋白32調(diào)節(jié)兩種通路的差異性，也許可以為肝癌治療提供新的思路。此外，F(xiàn)an等[24]發(fā)現(xiàn)一種名為NSCA-1的香豆素衍生物，在多柔比星作用后的HepG2細(xì)胞中可以降低AKT靶向基因GSK-3β表達(dá)產(chǎn)物的磷酸化，從而降低了此基因抑制細(xì)胞凋亡的功能，同時(shí)NSCA-1又可促進(jìn)P53信號通路，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，含有NSCA-1的聯(lián)合療法可能成為改善肝癌患者預(yù)后及生存質(zhì)量的新手段。PI3K/AKT/mTOR通路已為肝癌的靶向治療提供了大量線索，繼續(xù)深入發(fā)掘其他新物質(zhì)與PI3K/AKT/mTOR通路的關(guān)系、明確通路中分子的意義，也許將勾勒出更清晰的分子及組織學(xué)藍(lán)圖，并獲得潛在的、更加有效的治療策略。

6 化療藥與靶向藥

目前，并沒有可靠的證據(jù)證明單一化療藥物可以改善進(jìn)展期肝癌患者的生存期，聯(lián)合化療藥物亦是如此。臨床上常用的化療藥包括順鉑、多柔比星、5-氟尿嘧啶等，其中多柔比星是近期研究的熱點(diǎn)。Brito等[25]分別使順鉑、多柔比星、5-氟尿嘧啶作用于HepG2和HuH7細(xì)胞后，多柔比星明顯上調(diào)Bax，說明HepG2和HuH7細(xì)胞對多柔比星具有高敏感性，而順鉑和5-氟尿嘧啶的結(jié)果差強(qiáng)人意。Liu等[26]發(fā)現(xiàn)去泛素化酶抑制劑WP1130可加強(qiáng)P53的降解，從而增強(qiáng)多柔比星的藥物敏感性，這為研究多柔比星聯(lián)合其他藥物治療肝癌提供了新線索?；熕帤┘?xì)胞的同時(shí)，也損傷體內(nèi)正常細(xì)胞，而靶向藥一定程度上避免了這種問題。索拉非尼是唯一在兩項(xiàng)全球第Ⅲ階段隨機(jī)對照試驗(yàn)中被證實(shí)有效的分子靶向藥物，并且其在臨床上治療晚期肝癌的療效被研究者認(rèn)可[27]，而其他分子靶向藥物、索拉非尼與其他藥物聯(lián)合療法正處于臨床Ⅲ期研究階段，療效都要與索拉非尼進(jìn)行比較[28-29]。有關(guān)索拉非尼治療肝癌機(jī)制的研究取得了新進(jìn)展，如Wei等[30]發(fā)現(xiàn)索拉非尼可以抑制轉(zhuǎn)錄因子FoxM1的表達(dá)，從而上調(diào)其靶點(diǎn)P53，抑制肝癌細(xì)胞增殖和侵襲，這種新機(jī)制令人對索拉非尼的藥理機(jī)制有了新的認(rèn)識，并且也使FxoM1有望成為肝癌治療的新靶點(diǎn)。包括索拉非尼在內(nèi)，目前國內(nèi)還沒有根治肝癌的藥物，也沒有發(fā)現(xiàn)肝癌獨(dú)特的治療靶點(diǎn)，而P53也不能總是化療中的關(guān)鍵因素，因此個(gè)性化治療是目前最好的治療手段。另一方面，相對于傳統(tǒng)化療藥，靶向藥物的毒副作用較小，未來的研究可減小傳統(tǒng)化療藥的毒副作用或開發(fā)更多的分子靶向藥物，以降低藥物對人體的損傷。

7 中草藥

中草藥在國內(nèi)治療肝癌的地位越來越重要，同時(shí)西方國家也逐漸意識到這是一個(gè)值得探索的領(lǐng)域。眾多研究者證實(shí)中草藥可以抑制肝癌細(xì)胞的增殖，如莪術(shù)、白花蛇舌草、丹參、黃芪、水紅花子、何首烏等[31]。有關(guān)于中草藥的研究一直處于探索階段，且不斷有研究者得出創(chuàng)新性成果[32]。Zhang等[33]發(fā)現(xiàn)將不同濃度的苦參素注入肝癌模型的小鼠體內(nèi)之后，肝癌細(xì)胞凋亡指數(shù)隨著濃度的增加而增加，這是由于苦參素激活P53，反式上調(diào)Bax蛋白，激活caspase-3，從而誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡。研究中還表明，肌球蛋白輕鏈激酶在肝癌小鼠模型中高表達(dá)，而在苦參素治療后的實(shí)驗(yàn)組表達(dá)降低，這使肌球蛋白輕鏈激酶將可能成為一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。Montazeri等[34]報(bào)道姜黃素作用于HepG2/Huh7肝癌細(xì)胞后，隨著作用時(shí)間的加長，抑制增殖效果越顯著，且在細(xì)胞周期S、G1、G2、M階段都受影響，同時(shí)，姜黃素在Huh7細(xì)胞中可通過作用其靶點(diǎn)P53，下調(diào)Bcl-2，上調(diào)Bax，促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡。川弓提取物四甲基吡嗪以及白花蛇舌草也被證實(shí)可通過激活P53，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯，破壞線粒體功能，從而誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡[35-36]。此外，Chang等[37]最新報(bào)道南蛇藤醇可有效逆轉(zhuǎn)二乙基亞硝胺誘導(dǎo)的肝癌。結(jié)果表明，南蛇藤醇可以上調(diào)P53信號通路，提高caspase-3和caspase-9的水平，mdm2作為P53的負(fù)調(diào)控因子在實(shí)驗(yàn)組中顯著減少。同時(shí)，南蛇藤醇還具有抗炎作用，改善肝纖維化，值得進(jìn)一步研究，且未來有希望應(yīng)用于臨床。相對于西藥來說，中草藥化學(xué)成分復(fù)雜，提煉過程繁瑣、多樣，P53復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)可以作為研究中草藥治療肝癌的突破口，對于同一種中草藥變換多種提煉方法，也是值得探索的一部分。

8 小結(jié)與展望

P53基因在肝癌中經(jīng)常發(fā)生突變，使其成為治療肝癌的關(guān)鍵靶點(diǎn)之一。P53調(diào)控細(xì)胞凋亡的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)為肝癌治療提供了多種可能性。目前針對P53的應(yīng)用只是局限于延長患者的生存期，對于控制肝癌的發(fā)病率和病死率價(jià)值較小?？珙I(lǐng)域肝癌治療藥物，如二甲雙胍、貝米肝素和阿米替林正處于研究階段[38-40]。未來研究應(yīng)集中在外源性P53更好導(dǎo)入癌細(xì)胞，尋找參與調(diào)控P53轉(zhuǎn)錄活性的新基因，開發(fā)P53調(diào)控相關(guān)的新藥物，以及建立簡單且低成本的基因檢測方法，如此也許有望攻克肝癌治療的難題。

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(本文編輯：朱 晶)

Role of cell apoptosis regulated by P53 in treatment of hepatocellular carcinoma

GAOSi,ZHAOXiangxuan,LUZaiming.

(DepartmentofRadiology,ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110000,China)

P53 abnormality or mutation is commonly seen in patients with hepatocellular carcinoma (HCC), and therefore, restoration of P53 function has become a research hotspot in the treatment of HCC. This article reviews the association of P53 with Bcl-2 protein family, microRNA, TGFβ, HBV, HCV, and AKT and the role of P53 in regulating cell apoptosis, in order to provide clues for improving the therapeutic outcome of HCC.

carcinoma, hepatocellular； genes, p53； apoptosis； therapy； review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.038

2017-01-16；

2017-04-25。

國家自然科學(xué)基金(31240025)；遼寧省自然科學(xué)基金(2013023056)

高斯(1992-)，男，主要從事醫(yī)學(xué)影像診斷與介入治療研究。

趙相軒，電子信箱：xiangxuanzhao@163.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)07-1373-04