張春雨， 付 宇， 李曉東， 李永瑞， 張惠茅

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 放射線科， 長(zhǎng)春 130021)

肝癌的影像學(xué)診斷進(jìn)展

張春雨， 付 宇， 李曉東， 李永瑞， 張惠茅

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 放射線科， 長(zhǎng)春 130021)

原發(fā)性肝癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為肝活組織檢查，但作為有創(chuàng)檢查其臨床應(yīng)用具有一定的局限性。目前影像學(xué)已經(jīng)成為診斷肝癌的首選方法?？偨Y(jié)了近年影像學(xué)診斷及評(píng)估原發(fā)性肝癌的新方法和新技術(shù)，如超聲造影、CT灌注成像﹑彌散加權(quán)成像相關(guān)技術(shù)-體素不相干運(yùn)動(dòng)(DWI-IVIM)、IDEAL IQ序列、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI及肝細(xì)胞特異性造影劑成像等，認(rèn)為影像診斷不僅可以評(píng)估病灶的分化程度、血供與灌注情況、病灶的侵襲性，而且還可以預(yù)測(cè)預(yù)后，對(duì)背景肝功能進(jìn)行評(píng)估，從而為臨床診治提供更多參考。

肝腫瘤； 診斷顯像

原發(fā)性肝癌是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的疾病，每年超過(guò)70萬(wàn)人被診斷為肝癌[1]。肝癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為肝活組織檢查，但是其作為有創(chuàng)檢查已經(jīng)逐漸被影像學(xué)檢查代替，后者目前已經(jīng)成為發(fā)現(xiàn)和診斷原發(fā)性肝癌的首選方法。本文就肝癌的影像學(xué)診斷進(jìn)展做一綜述。

1 肝癌的傳統(tǒng)影像學(xué)診斷及挑戰(zhàn)

1.1 傳統(tǒng)影像學(xué)診斷 肝癌傳統(tǒng)影像學(xué)檢查方法有超聲、CT及MRI，傳統(tǒng)影像學(xué)方法可以提供肝內(nèi)有無(wú)病灶、病灶位置、病灶大小及病灶的性質(zhì)等信息，還可以明確診斷、輔助分期、指導(dǎo)治療及評(píng)價(jià)療效。肝癌在超聲上呈低回聲光團(tuán)，彩色多普勒可見(jiàn)星點(diǎn)狀、短線狀的血流信號(hào)。超聲檢查的優(yōu)點(diǎn)為無(wú)輻射﹑可重復(fù)﹑實(shí)時(shí)性和便捷性，但超聲視野小、干擾大、單次造影只能觀察一個(gè)或數(shù)個(gè)病灶，且對(duì)操作者的水平和經(jīng)驗(yàn)依賴(lài)性較大。CT檢查覆蓋范圍廣、速度快，檢查技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一，但CT存在輻射和對(duì)比劑副作用。MRI無(wú)輻射，且軟組織分辨率高，可顯示多個(gè)序列、參數(shù)，多方式顯示病灶，但掃描速度慢、患者屏氣配合要求高，也存在對(duì)比劑副作用。目前各個(gè)學(xué)會(huì)關(guān)于肝癌的診斷指南也不盡相同。美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)和歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)推薦主要依據(jù)影像表現(xiàn)，根據(jù)病灶大小進(jìn)行診斷；亞太肝病學(xué)會(huì)(APASL)推薦不考慮病灶大小和AFP，僅根據(jù)血供特點(diǎn)進(jìn)行診斷；日本肝病學(xué)會(huì)(JSH)則推薦結(jié)合AFP和影像學(xué)表現(xiàn)，然后根據(jù)病灶的血供特點(diǎn)進(jìn)行診斷[2]。EASL指南表明，超聲造影在病灶檢測(cè)準(zhǔn)確性方面無(wú)法與CT 和MRI相比，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI 和多期增強(qiáng) CT是發(fā)現(xiàn)<2 cm 腫瘤的最有效技術(shù)，預(yù)計(jì)有25%～30% 的病例被低估[3]。

1.2 傳統(tǒng)影像學(xué)面臨的挑戰(zhàn) (1)病變強(qiáng)化不典型，有文獻(xiàn)[4]報(bào)道病理證實(shí)的243例肝細(xì)胞癌(HCC)在多排螺旋CT檢查中，僅137例(56.4%)有典型的強(qiáng)化表現(xiàn)；106例(43.6%)具有不典型的增強(qiáng)表現(xiàn)，包括在動(dòng)脈期等或低強(qiáng)化和在平衡期沒(méi)有造影劑洗脫。動(dòng)脈期呈等或低強(qiáng)化53例(21.8%)，平衡期造影劑未洗脫53例(21.8%)，可見(jiàn)不典型的HCC并不少見(jiàn)，給明確診斷帶來(lái)挑戰(zhàn)。(2)對(duì)交界性病變(早期HCC和高度異形增生結(jié)節(jié))的診斷，此類(lèi)病變大多在動(dòng)脈期不強(qiáng)化，靜脈期及延遲期呈低信號(hào)，在影像上不易區(qū)分。(3)對(duì)于存在動(dòng)靜脈瘺的患者，動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化，靜脈期及平衡期呈等信號(hào)，與局灶結(jié)節(jié)增生及腺瘤的強(qiáng)化較相似，不易鑒別。如何解決所面臨的挑戰(zhàn)，就需要影像學(xué)的不斷發(fā)展。

2 影像學(xué)診斷進(jìn)展

2.1 超聲診斷的進(jìn)展 超聲造影可以觀察病灶微血流灌注狀態(tài)，為治療提供指導(dǎo)和進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

2.2 CT診斷的進(jìn)展 CT灌注成像，指靜脈團(tuán)注對(duì)比劑后對(duì)選定層面進(jìn)行同層動(dòng)態(tài)掃描，獲得該層面內(nèi)每一像素的時(shí)間-密度曲線(time density curve，TDC)，根據(jù)該曲線利用不同的數(shù)學(xué)模型計(jì)算出各項(xiàng)灌注參數(shù)，并通過(guò)色階賦值形成灌注影像，從而了解器官及病變的血流灌注特點(diǎn)及血管特性，是一種評(píng)價(jià)器官、組織血流灌注狀態(tài)的無(wú)創(chuàng)性功能成像方法。典型的HCC CT灌注成像特點(diǎn)：血流量、血容量增高，肝動(dòng)脈灌注量增高，門(mén)靜脈灌注量減少，肝動(dòng)脈灌注指數(shù)增高。

CT灌注成像可用來(lái)評(píng)價(jià)經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)的療效。碘油栓塞治療后，CT增強(qiáng)檢查未發(fā)現(xiàn)明顯異常強(qiáng)化殘留腫瘤的區(qū)域時(shí)，可通過(guò)灌注來(lái)明確是否有腫瘤存活。灌注后如發(fā)現(xiàn)病灶邊緣有小片狀高血流量、血容量區(qū)，該區(qū)域如肝動(dòng)脈灌注量增高，門(mén)靜脈灌注量減少，肝動(dòng)脈灌注指數(shù)增高，則證明存在腫瘤存活。常規(guī)增強(qiáng)CT檢查往往術(shù)后幾個(gè)月才能夠顯示出局部異常強(qiáng)化的腫瘤殘留區(qū)。

2.3 MR診斷的進(jìn)展

近年來(lái)，由于MR硬件的提升，功能與代謝方向的定量新技術(shù)層出不窮，如彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)相關(guān)技術(shù)-體素不相干運(yùn)動(dòng)(intravoxel incoherent motion imaging,IVIM)、IDEAL IQ序列、MR波譜、MR彈力成像、MR灌注成像及肝細(xì)胞特異性造影劑成像等等。這些新技術(shù)可以從代謝如糖元、脂肪、鐵等方面提供信息，還可以從結(jié)構(gòu)及細(xì)胞功能方面提供肝細(xì)胞的密度、結(jié)構(gòu)紊亂及Kupffer細(xì)胞的吞噬功能等方面的信息。

2.3.1 DWI相關(guān)技術(shù)-IVIM DWI是利用水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的原理，各種原因造成細(xì)胞間隙變窄，水分子運(yùn)動(dòng)就會(huì)受限加重。腫瘤細(xì)胞異常增生，導(dǎo)致細(xì)胞外間隙的空間減小，位于細(xì)胞和細(xì)胞間的組織液彌散比正常細(xì)胞更加受限。 常規(guī)DWI可用于判斷腫瘤的組織分化程度，Nakanishi等[5]研究表明，在手術(shù)證實(shí)的肝細(xì)胞癌中，分化程度也是不同的，分化程度越高的區(qū)域，表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coeffcient,ADC)值越高，分化程度越低的區(qū)域ADC值越低，壞死區(qū)ADC值較腫瘤區(qū)域明顯增高。有研究[6-7]表明b值為1000時(shí)，不同分化程度的肝細(xì)胞癌，其ADC值方面低分化明顯低于高分化。常規(guī)DWI還可用于判斷微血管的侵犯，Xu等[8]研究表明，b值為500時(shí)，存在微血管侵犯的病灶其ADC值較沒(méi)有微血管侵犯的病灶更低。

隨著對(duì)DWI研究的深入，發(fā)現(xiàn)如果采用多b值成像，組織信號(hào)隨彌散加權(quán)b值的升高信號(hào)下降，擴(kuò)散信號(hào)可以用以下模型描述：Sb/S0=(1-f)·exp(-bD)+f·exp(-bD*),f=灌注分?jǐn)?shù)(%，灌注對(duì)擴(kuò)散信號(hào)的貢獻(xiàn))；D=實(shí)際擴(kuò)散系數(shù) (mm2/s)，D*= 灌注系數(shù) (mm2/s)，為灌注對(duì)信號(hào)衰減的貢獻(xiàn)。擴(kuò)散信號(hào)特點(diǎn)以IVIM雙指數(shù)模型描述，即一部分由水分子擴(kuò)散信號(hào)，另一部分由毛細(xì)血管中微循環(huán)灌注信號(hào)組成。低b值通常認(rèn)為<100，包括擴(kuò)散和灌注效應(yīng)，但主要以灌注效應(yīng)為主；高b值反映真實(shí)的彌散效應(yīng)。Woo等[9]研究表明，ADC值和D值與肝癌Edmondson臨床分級(jí)有相關(guān)性， 但ADC、f、D及D*值均與腫瘤動(dòng)脈期強(qiáng)化形式(富血供強(qiáng)化、乏血供或不強(qiáng)化)無(wú)明顯相關(guān)性。D值在高級(jí)別和低級(jí)別肝細(xì)胞癌鑒別方面明顯優(yōu)于ADC,并且f值與動(dòng)脈強(qiáng)化百分比有明顯相關(guān)性。

2.3.2 IDEAL IQ序列 一次成像采集多個(gè)不同回波時(shí)間，根據(jù)不同回波信號(hào)的變化可擬合得到6組圖像，即水像圖、脂像圖、同相位圖、反相位圖及脂肪分量圖和R2*圖，其中脂肪分量圖和R2*圖可用來(lái)進(jìn)行精準(zhǔn)雙定量測(cè)量。脂肪分量圖可半定量評(píng)價(jià)肝臟脂肪變性程度，評(píng)估脂肪肝藥物療效，增加肝臟含脂病變的鑒別診斷信息。R2*值是組織T2*值的倒數(shù)，肝內(nèi)存在鐵沉積、凝固性壞死及纖維化時(shí)，R2*值增加，含水量增多時(shí)，R2*值減低。在肝內(nèi)任意勾畫(huà)感興趣區(qū)，可測(cè)量區(qū)域內(nèi)體素的脂肪及鐵的沉積情況。

2.3.3 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI T1mapping能夠?qū)⒘炼群驮煊皠舛嚷?lián)系起來(lái)，并結(jié)合多期動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)，顯示腫瘤在增強(qiáng)各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的狀態(tài)﹑正常血管的血流情況，是一個(gè)可靠的血流動(dòng)力學(xué)模型。定量參數(shù)有Ktrans (min-1) [血液滲漏到血管外細(xì)胞外液間隙(EES)速率]，Kep (min-1) (血液從EES滲回血管的速率)﹑Ve(對(duì)比劑EES容積，Ve = Ktrans / Kep)，Vp (對(duì)比劑血漿容積)。半定量參數(shù)有iAUC、MAX Slope、TTP， iAUC為曲線下面積，單位為(s·mmol)/L；MAX Slope表示最大斜率mmol/(L·s )；TTP表示達(dá)峰時(shí)間，單位為s，如圖1所示。半定量參數(shù) iAUC，即對(duì)比劑濃度下峰面積，定義為在一定時(shí)間內(nèi)分布并保留在組織內(nèi)的對(duì)比劑的量，被認(rèn)為是Ktrans和Ve 混合參數(shù)，與腫瘤內(nèi)流入的血量、腫瘤灌注及腫瘤組織間隙有關(guān)，可以綜合反映Ktrans、Kep和Ve的變化。

圖1 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)的各個(gè)時(shí)期信號(hào)濃度的變化 AUC90表示到90 s時(shí)曲線下面積；AUC180表示到180 s時(shí)曲線下面積

2.3.4 肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑 肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑主要有兩種，普美顯(Gd-EOB-DTPA)和莫迪司(Dd-BOPTA)。兩者一方面通過(guò)縮短組織T1弛豫時(shí)間，可得到與傳統(tǒng)MR對(duì)比劑相似的多期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)效果，從而觀察肝臟病變的常規(guī)多期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)方式及表現(xiàn)。另一方面，含有正常肝細(xì)胞的肝實(shí)質(zhì)增強(qiáng)，又可以得到肝臟特異期的雙重信息。所以肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑能夠提供肝臟動(dòng)態(tài)期和特異期的雙重信息。普美顯50%經(jīng)肝臟排泄，50%經(jīng)腎臟排泄。而莫迪司2%～4%經(jīng)肝臟排泄，其余均為腎臟排泄，因此特異性不如普美顯。但應(yīng)用普美顯3 min左右正常的肝細(xì)胞即開(kāi)始攝取，動(dòng)態(tài)期混雜特異期的雙重信息；而莫迪司攝取起始時(shí)間較晚，因此莫迪司能夠提供一個(gè)純粹的動(dòng)態(tài)期。肝細(xì)胞在注射普美顯約20 min時(shí)可產(chǎn)生很好的增強(qiáng)效果，而莫迪司最佳增強(qiáng)效果在2 h左右。

肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑能夠幫助影像科醫(yī)生發(fā)現(xiàn)早期肝癌以及一些小的病變，肝臟病灶檢出率高于傳統(tǒng)MR對(duì)比劑。有功能的肝細(xì)胞攝取肝特異性對(duì)比劑，肝臟背景變“白”，無(wú)功能肝病灶不攝取，病灶變“黑”，肝實(shí)質(zhì)與病灶的對(duì)比反差增大，病灶更易于顯示[10-11]。目前，普美顯在臨床上應(yīng)用比較多。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射學(xué)分會(huì)臨床應(yīng)用專(zhuān)家對(duì)普美顯的應(yīng)用已經(jīng)達(dá)成共識(shí)，對(duì)于超聲、CT或Gd-DTPA增強(qiáng)MRI的不典型肝細(xì)胞癌，尤其是早期HCC，可進(jìn)一步行普美顯增強(qiáng)MR檢查，則有助于提高診斷準(zhǔn)確性或信心[12-15]；對(duì)于AFP進(jìn)行性升高，尤其伴有超高危因素(如乙型肝炎、丙型肝炎相關(guān)肝硬化等)，而其他影像學(xué)檢查(超聲、CT或Gd-DTPA增強(qiáng)MRI)陰性的患者，推薦行普美顯增強(qiáng)MR檢查[16]。增強(qiáng)CT診斷肝細(xì)胞癌擬手術(shù)的患者，如果在術(shù)前發(fā)現(xiàn)額外的小病灶(最大徑≤2.0 cm)可能改變既定治療方案，有助于提高腫瘤的根治率，減少術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移；Gd-DTPA增強(qiáng)MR診斷HCC時(shí)，在其他肝葉/段部位發(fā)現(xiàn)不能明確的結(jié)節(jié)如異常灌注與早期小HCC的鑒別，肝移植術(shù)前供體和受體的術(shù)前評(píng)估，尤其在受體選擇、供體膽道的評(píng)估中初步顯示了其優(yōu)越性[17-20]。

普美顯可以發(fā)現(xiàn)肝臟更多病變，可能改變治療方案。有研究[21]表明約10%的HCC僅在普美顯特異期被發(fā)現(xiàn)，約90%的早期HCC會(huì)出現(xiàn)OATP8的低表達(dá)和相應(yīng)的肝特異期的低信號(hào)，因此MR肝臟特異期影像對(duì)少血供的早期HCC檢出率非常高[22]。Ariizumi等[23]發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞特異期病灶邊界不光滑與腫瘤門(mén)靜脈侵犯、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，而且與HCC術(shù)后1 年內(nèi)復(fù)發(fā)明顯相關(guān)。有研究[24]表明肝細(xì)胞膜功能的改變?cè)缬诮Y(jié)節(jié)內(nèi)新生血管/血供的改變。2005年有學(xué)者[25]首次提出放射基因組學(xué)的概念，其主要研究腫瘤組織及瘤周正常組織對(duì)放射治療的敏感性，及其同遺傳基因的關(guān)系，并未針對(duì)影像學(xué)表型的異質(zhì)性與基因表達(dá)的差異性進(jìn)行相關(guān)研究。Yamashita等[26]研究表明OATP1B3的表達(dá)和AFP水平呈負(fù)相關(guān)，OATP1B3高表達(dá)表明細(xì)胞成熟度好，低表達(dá)表明細(xì)胞來(lái)自干細(xì)胞/祖細(xì)胞，分化差；使得肝硬化患者正常肝組織T1值增加肝膽期肝實(shí)質(zhì)信號(hào)減低。因此，普美顯有望輔助肝功能診斷和鑒別診斷，以及在肝段水平對(duì)肝功能進(jìn)行評(píng)估。

3 總結(jié)

總之，影像學(xué)進(jìn)展為肝癌研究帶來(lái)新的機(jī)遇，診斷已經(jīng)從有無(wú)病灶，病灶位置、大小、性質(zhì)發(fā)展為評(píng)估病灶的分化程度、血供與灌注情況、病灶的侵襲性，并且可用于對(duì)預(yù)后和背景肝功能進(jìn)行評(píng)估，使診斷更精確，為臨床治療提供更多信息。

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引證本文：ZHANG CY, FU Y, LI XD, et al. Advances in imaging diagnosis of liver cancer[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(7): 1266-1269. (in Chinese) 張春雨， 付宇， 李曉東， 等. 肝癌的影像學(xué)診斷進(jìn)展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(7): 1266-1269.

(本文編輯：劉曉紅)

Advances in imaging diagnosis of liver cancer

ZHANGChunyu,FUYu,LIXiaodong,etal.

(DepartmentofRadiology,TheFirstHospitalofJilinUniversity,Changchun130021,China)

Liver biopsy is the gold standard for the diagnosis of primary liver cancer, but it is an invasive examination. At present, imaging has become the preferred method for the diagnosis of liver cancer. This article summarizes new imaging methods and techniques for the diagnosis and evaluation of primary liver cancer, including contrast-enhanced ultrasound, CT perfusion imaging, diffusion-weighted imaging-intravoxel incoherent motion, IDEAL IQ sequence, dynamic contrast-enhanced MRI, and hepatocyte-specific contrast-enhanced imaging, and points out that diagnostic imaging can not only evaluate the degree of tumor differentiation, blood supply and perfusion, and invasiveness of lesions, but also predict the prognosis and evaluate liver function. Therefore, it can provide a reference for clinical diagnosis and treatment.

liver neoplasms； diagnostic imaging

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.012

2017-05-13；

2017-06-07。

張春雨(1979-)，女，主治醫(yī)師，博士，主要從事腹部影像診斷的研究。

張惠茅，電子信箱：huimaozhanglinda@163.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)07-1266-04