李嬌婷，許 昊，楊黃浩，常 鑫，段明君,2，羅 程*，堯德中

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利培酮和氯氮平對精神分裂癥患者自發(fā)性腦活動的不同影響

李嬌婷1，許 昊1，楊黃浩1，常 鑫1，段明君1,2，羅 程1*，堯德中1

(1.電子科技大學，四川 成都 610054；2.成都市第四人民醫(yī)院，電子科技大學成都腦科學研究院，四川 成都 610036*通信作者：羅 程，E-mail：chengluo@uestc.edu.cn)

目的 探究利培酮和氯氮平對精神分裂癥患者自發(fā)性腦活動造成的不同影響。方法 采用橫斷面研究方法，選取2014年6月-2015年6月在成都市第四人民醫(yī)院住院并分別接受利培酮(n=10)和氯氮平(n=11)治療的精神分裂癥患者為患者組，同期選取10名正常健康被試為對照組。采集每名被試的靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)，計算其低頻振幅(ALFF)指標，使用協(xié)方差分析方法考察三組被試的組間差異，并采用事后檢驗進行兩兩比較。結(jié)果 ①三組被試的年齡、性別、受教育年限差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；②三組被試在雙側(cè)丘腦、腦島、小腦半球、顳中回以及左側(cè)輔助運動區(qū)、眶部額中回、左側(cè)梭狀回和中央后回的ALFF值差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，事后檢驗顯示兩患者組在雙側(cè)丘腦和左側(cè)輔助運動區(qū)的ALFF值較對照組低；其中，氯氮平組在雙側(cè)小腦半球、左側(cè)眶部額中回和左側(cè)梭狀回的ALFF值高于對照組，而在雙側(cè)腦島及左側(cè)中央后回的ALFF值低于對照組；氯氮平組在雙側(cè)顳中回及左側(cè)中央后回的ALFF值較利培酮組低，而在左側(cè)眶部額中回的ALFF值高于利培酮組，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。結(jié)論 氯氮平和利培酮均可能對精神分裂癥患者不同腦區(qū)的自發(fā)性活動造成不同影響，而氯氮平影響更多的腦區(qū)自發(fā)性活動，這有助于理解兩種藥物對大腦的不同藥理效應(yīng)。

精神分裂癥；利培酮；氯氮平；靜息態(tài)功能磁共振；低頻振幅

利培酮和氯氮平都是目前臨床上治療精神分裂癥常用的非典型抗精神病藥物。利培酮對多巴胺(DA)和5-羥色胺(5-HT)受體有很好的親和性，而氯氮平對多巴胺1(D1)受體和5-HT受體的阻滯作用較強，對多巴胺4(D4)受體和多巴胺2(D2)受體阻滯作用較弱。目前，對兩種藥物的研究主要從對精神分裂癥的安全性、預(yù)后以及藥理作用角度展開，而直接比較兩種藥物對患者自發(fā)性腦活動等功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)指標影響的研究較少，無法將藥物的影響和疾病本身的影響進行有效區(qū)分。Zang等[1]提出低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)能較直接地反應(yīng)局部腦區(qū)的自發(fā)性活動強度。本研究通過對長期服用氯氮平和利培酮的精神分裂癥患者及正常對照組進行腦ALFF分析，探索利培酮和氯氮平對精神分裂癥患者自發(fā)性腦活動的不同影響。

1 對象與方法

1.1 對象

本研究采用橫斷面研究方法，患者組為2014年6月-2015年6月在成都市第四人民醫(yī)院住院并接受利培酮或氯氮平治療的精神分裂癥患者。入組標準：①符合《國際疾病分類(第10版)》(International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10)精神分裂癥診斷標準；②病程≥2年；③漢族；④右利手；⑤單獨采用利培酮或氯氮平治療。排除標準：①患嚴重軀體疾病、物質(zhì)依賴和神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；②磁共振檢查無法進行(有金屬植入物、幽閉恐懼癥或處于妊娠期等)和不能配合者。符合入組標準且不符合排除標準共19例，其中服用利培酮單獨治療10例，服用氯氮平單獨治療11例。同期從成都市第四人民醫(yī)院健康體檢人群中納入自愿參與本研究的健康被試10名作為對照組，對照組與患者組在人口學變量上進行了匹配。所有被試均在了解本研究目的和流程的前提下簽署知情同意書。本研究通過成都市精神衛(wèi)生中心倫理委員會審查。

1.2 磁共振成像掃描

使用電子科技大學磁共振成像中心GE DISCOVERY MR 750 3.0T超導(dǎo)磁共振掃描儀，8通道相控陣頭正交線圈(8HRBRAIN)分別對兩患者組和健康對照組進行掃描。在掃描過程中要求被試仰臥，閉上雙眼，盡量不思考，用配套的泡沫固定患者頭部。掃描序列包括：①定位像[采用3-pl T2* FGRE序列：層數(shù)=18，層厚/層間距=5/5mm，翻轉(zhuǎn)角=30°，重建矩陣=256×256，F(xiàn)OV(視野)=30 cm×30 cm，TR(重復(fù)時間)/TE(回波時間)=5.588/1.716ms]；②T1結(jié)構(gòu)像[采用快速繞相梯度回波(3D FSPGR)序列：層數(shù)=154，層厚/層間距=1/1mm，翻轉(zhuǎn)角=9°，重建矩陣=256×256，F(xiàn)OV(視野)=25.6 cm×25.6 cm，TR(重復(fù)時間)/TE(回波時間)=5.964/1.976ms]；③靜息態(tài)fMRI像[采用T2平面回波-梯度回波成像(EPI-GRE)序列：層數(shù)=35，層厚/層間距=4/4.4 mm，翻轉(zhuǎn)角=90°，重建矩陣=64×64，F(xiàn)OV(視野)=24 cm×24 cm，TR(重復(fù)時間)/TE(回波時間)=2 000/30ms]，總共8分30秒。所有掃描均在同一臺機器上采用相同掃描參數(shù)完成。

1.3 數(shù)據(jù)處理

使用SPM8軟件(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)進行圖像預(yù)處理。因機器穩(wěn)定性和被試適應(yīng)環(huán)境，剔除前5個時間點，保留靜息態(tài)時間序列250個時間點的數(shù)據(jù)。進一步預(yù)處理包括：頭動校正，將頭動平移>1mm和轉(zhuǎn)動>1°的數(shù)據(jù)剔除，然后配準到標準蒙特利爾(Montreal Neurological Institute，MNI)空間，并重新采樣為3 mm×3 mm×3 mm，最后對圖像數(shù)據(jù)以4 mm×4 mm×4 mm全寬半高(full width at half maximum，F(xiàn)WHM)進行高斯平滑，以提高圖像的信噪比，將預(yù)處理后的數(shù)據(jù)采用線性回歸的方式去除其線性漂移。ALFF值的計算使用REST1.8軟件(http://www.restfmri.net/forum/REST_V1.8)，具體方法即將預(yù)處理后的數(shù)據(jù)(每一體素的時間序列)首先進行0.01～0.08 Hz的帶寬濾波，之后利用快速傅里葉變換將時間序列從時域轉(zhuǎn)換到頻域，由于頻域內(nèi)每一頻率的能量都與該頻率在時域下的振幅成比例，因此計算出頻域內(nèi)每一頻率的平方根，即得到ALFF值。最后分別得出每一體素在0.01～0.08 Hz頻段內(nèi)的平均ALFF值，除以全腦平均的ALFF值后得到標準化ALFF值(mALFF)[1]。

1.4 統(tǒng)計方法

使用REST 1.8自帶的工具包對三組mALFF圖像分別進行正態(tài)性檢驗，并對服從正態(tài)分布的像素進行統(tǒng)計分析。首先，對三組被試的mALFF圖像進行協(xié)方差分析(ANCOVA)，協(xié)變量為性別、年齡和受教育程度。事后檢驗根據(jù)方差分析結(jié)果，以團塊Peak值點為中心點，設(shè)半徑為6 mm，提取每個被試在該點的平均mALFF值，最后將提取的值放入SPSS 18.0(http://www.ibm.com/analytics/us/en/technology/spss/)進行LSD-t檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 三組被試的基線資料比較

三組被試的性別、年齡和受教育年限比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；兩患者組病程、藥物當量、陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)總評分及各分量表評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表1。

表1 三組被試基線資料比較

注：a為Mann-Whitney檢驗，b為Kruskal-Wallis h(k)檢驗，c為χ2檢驗

2.2 三組ALFF值比較

對ALFF圖像進行協(xié)方差分析，三組在雙側(cè)丘腦、腦島、小腦半球、顳中回以及左側(cè)輔助運動區(qū)、眶部額中回和中央后回的ALFF值差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，AlphaSim校正)。事后檢驗(LSD-t檢驗)發(fā)現(xiàn)，兩患者組的ALFF值在雙側(cè)丘腦和左側(cè)輔助運動區(qū)均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05，AlphaSim校正)。見圖1。氯氮平組雙側(cè)小腦半球、左側(cè)眶部額中回和左側(cè)梭狀回的ALFF值高于對照組，而雙側(cè)腦島及左側(cè)中央后回的ALFF值低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05，AlphaSim校正)；利培酮組與對照組除雙側(cè)丘腦和左側(cè)輔助運動區(qū)之外，其余腦區(qū)的ALFF值兩組差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見圖2。利培酮組雙側(cè)顳中回及左側(cè)中央后回的ALFF值高于氯氮平組，而左側(cè)眶部額中回的ALFF值低于氯氮平組，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05，AlphaSim校正)。見圖3。三組不同腦區(qū)的ALFF值比較見表2。

表2 三組被試ALFF值比較

注：藍色為氯氮平組，橙色為利培酮組，灰色為對照組；

注：藍色為氯氮平組，橙色為利培酮組，灰色為對照組；

注：藍色為氯氮平組，橙色為利培酮組，灰色為對照組；

3 討 論

作為臨床常用的抗精神病藥物，利培酮和氯氮平的藥理基礎(chǔ)有較大差異。利培酮對DA受體表現(xiàn)出完全拮抗作用，相關(guān)研究顯示哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的DA遞質(zhì)在不同的腦區(qū)含量也有所不同[2]；而氯氮平對中腦邊緣系統(tǒng)DA受體有選擇性阻滯作用，對黑質(zhì)紋狀體的DA受體影響較少，是一種較強的5-HT2受體阻滯劑，具有較強的抗精神病作用而錐體外系副反應(yīng)(extrapyramidal side effect，EPS)較少見，也不會引起僵直反應(yīng)，可直接抑制中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)[3]。而且，氯氮平通過組織5-HT2c受體，增加大鼠橫核和額葉皮質(zhì)的DA釋放，提高中間皮質(zhì)邊緣系統(tǒng)DA功能[4]。精神分裂癥陽性癥狀如幻覺、妄想可能與大腦邊緣系統(tǒng)和DA功能亢進有關(guān)，而陰性癥狀可能是投射到額葉及前額葉皮層DA功能降低的結(jié)果；同時發(fā)現(xiàn)5-HT系統(tǒng)與精神分裂癥的陽性癥狀及抗精神病藥物所致的EPS有密切聯(lián)系[5]。通過現(xiàn)代的神經(jīng)成像技術(shù)能夠有效地探索兩種藥物對腦活動的影響。

以往研究發(fā)現(xiàn)，服用利培酮療效較好的患者接受治療后雙側(cè)顳葉皮層激活減弱[6]，Pavuluri等[7]發(fā)現(xiàn)在治療過程中，利培酮組左側(cè)額下回、右側(cè)顳中回的激活變化較小，提示利培酮使右側(cè)顳中回激活減弱；Tuppurainen等[8]發(fā)現(xiàn)接受氯氮平治療的患者在顳葉皮層作用最弱，提示氯氮平對顳葉皮層部位腦區(qū)的作用較弱。本研究結(jié)果顯示，兩患者組ALFF值在雙側(cè)顳中回、左側(cè)眶部額中回、左側(cè)中央后回腦區(qū)表現(xiàn)出差異。利培酮組的ALFF值在雙側(cè)顳中回及左側(cè)中央后回腦區(qū)高于氯氮平組，而在左側(cè)眶部額中回低于氯氮平組，更接近于正常組。由于藥物機理以及治療方向的不同，對精神分裂癥的治療效果也不同，利培酮對雙側(cè)顳中回及左側(cè)中央后回腦區(qū)的作用效果可能比氯氮平更明顯，推測利培酮對受損的左側(cè)眶部額中回腦區(qū)有較好的效果。

鄒立秋等[9]發(fā)現(xiàn)未服藥偏執(zhí)型精神分裂癥患者的左側(cè)梭狀回及小腦等腦區(qū)激活低下，指出梭狀回和小腦等腦區(qū)可能是偏執(zhí)型精神分裂癥患者受損的主要腦區(qū)。本研究結(jié)果顯示，氯氮平組的ALFF值較對照組在右側(cè)小腦9區(qū)、左側(cè)梭狀回等腦區(qū)增高，在雙側(cè)腦島減低，而利培酮組未表現(xiàn)出明顯差異?？梢酝茰y，與氯氮平相比，利培酮能更好地作用于精神分裂癥患者的小腦及腦島，提示了對偏執(zhí)型精神分裂癥的潛在效應(yīng)。

近年來，神經(jīng)影像研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)精神分裂癥的廣泛腦區(qū)存在異常，如雙側(cè)前額葉背外側(cè)、前額葉腹外側(cè)、運動前區(qū)外側(cè)部、頂葉后部、前額葉喙側(cè)及輔助運動區(qū)等[10]。而且，有研究者發(fā)現(xiàn)反映自發(fā)性腦活動的ALFF值與精神分裂癥患者的陽性癥狀呈負相關(guān)[11]。本研究結(jié)果顯示兩患者組在雙側(cè)丘腦和左側(cè)輔助運動區(qū)的ALFF值均低于對照組。提示精神分裂癥對小腦和輔助運動區(qū)的影響；也符合以往在精神分裂癥研究中發(fā)現(xiàn)的丘腦廣泛結(jié)構(gòu)功能異常[12-13]；提示兩種抗精神病藥物對丘腦和輔助運動區(qū)的治療效果類似。

綜上所述，本研究對長期服用兩種不同藥理作用機制藥物的精神分裂癥患者與健康對照組進行研究，發(fā)現(xiàn)ALFF值反映的局部腦區(qū)自發(fā)性神經(jīng)活動強度確實存在差異。這種因服藥導(dǎo)致的差異持續(xù)存在，是否會對患者大腦的可塑性、功能以及不同癥狀的預(yù)后等產(chǎn)生其他影響值得進一步研究。從另一個角度來講，本研究結(jié)果所反映出的服用不同藥物患者在靜息狀態(tài)下，局部腦區(qū)存在自發(fā)性神經(jīng)活動的強度差異，提示在后續(xù)研究中，對慢性或已服藥精神分裂癥患者的數(shù)據(jù)進行分析時，不僅需要考慮藥物劑量的影響，還應(yīng)考慮兩種藥物本身所造成的差異。

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(本文編輯：唐雪莉)

Different effects of taking risperidone and clozapine on spontaneous brain activity in schizophrenics

LiJiaoting1,XuHao1,YangHuanghao1,ChangXin1,DuanMingjun1,2,LuoCheng1*,YaoDezhong1

(1.UniversityofElectronicScienceandTechnologyofChina,Chengdu610054,China;2.TheForthPeople'sHospitalofChengdu,InstituteofBrainNeuroscienceinChenduofUESTC,Chengdu610036,China*Correspondingauthor:LuoCheng,E-mail:chengluo@uestc.edu.cn)

Objective To explore the difference effects of taking two different kinds of drugs (risperidone and clozapine), on spontaneous brain activity in patients with schizophrenia respectively.Methods A cross-sectional study, 10 patients taking risperidone(RG), 11 patients taking clozapine(CG) and 10 health controls(HC) were recruited from The Forth People's Hospital of Chengdu from June 2014 to June 2015, were performed. The amplitude of low frequency fluctuation (ALFF) on resting state of patients was calculated. The difference between groups was examined by covariance analysis method and compared each two of them through Post hoc analysis.Results There was no significant difference in age, gender or education among three groups (P>0.05). ②Covariance analysis showed difference of ALFF in the bilateral thalamus, insula, cerebellum, middle temporal gyrus, and left supplementary motor area, middle frontal gyrus(Orb) and postcentral gyrus(P<0.05). In Post hoc analysis, two patient groups showed decrease in the bilateral thalamus and supplementary motor area compared with HC. In addition, compared with the HC, the ALFF of CG was higher in bilateral cerebellum, left middle frontal gyrus(Orb) and left fusiform gyrus, and lower in bilateral insula and left post central gyrus. Moreover, compared with RG, the CG had lower ALFF in bilateral middle temporal gyrus and left post central gyrus, while showed higher ALFF in left middle frontal gyrus(Orb). Conclusion This study shows that clozapine and risperidone have different effects on schizophrenia patient's own spontaneous activity in different regions.Clozapine might influence more brain regions than risperidone in schizophrenia, which helps to understand the potential pharmacological effects on brain of two drugs.

Schizophrenia; Risperidone;Clozapine;Functional magnetic resonance; ALFF

R749.3

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2017.01.006

國家自然科學基金(81471638)

2016-12-11)