魏吟秋 林清江 黃閱欣

1例布魯氏菌病例的用藥方案分析與討論

魏吟秋1林清江1黃閱欣2

臨床藥師參與1例布魯氏菌病感染常規(guī)方案治療無效患者的臨床診斷與治療全過程，通過參與醫(yī)生查房、病例討論等提出自己意見，對提高診治水平、優(yōu)化治療方案、合理使用抗菌藥物起到了推動作用，最終患者好轉(zhuǎn)并出院。為明確布魯氏菌病診斷，促進(jìn)臨床合理用藥累積了寶貴的經(jīng)驗。

臨床藥師；臨床藥學(xué)；布魯氏菌；合理用藥

布魯氏菌是一組球桿狀的革蘭陰性菌，具有強(qiáng)烈致病性，其中可對人類致病的包括牛種、豬種、馬種和犬種。由布魯氏菌感染所致的動物源性傳染病為布魯氏菌病，又稱波狀熱。在我國主要流行于西北、東北、青藏高原及內(nèi)蒙古等牧區(qū)，以牛種菌和羊種菌為主。近年來，該病在我國有逐漸增高趨勢，感染病菌種類也呈現(xiàn)多樣化，且隨著人口遷移和城鄉(xiāng)一體化發(fā)展，其在非牧區(qū)亦有散在感染，對人民生活造成了較大的影響。因此，研究布魯氏菌病的防治對策，對減少該病的發(fā)生和傳染，提高醫(yī)療質(zhì)量及改善患者預(yù)后具有重要的現(xiàn)實意義?，F(xiàn)本文就1例布魯氏菌病例的藥物治療方案進(jìn)行分析與探討。

1 病例情況簡介

1.1 患者基本情況

患者，男，61歲，2016年10月以“反復(fù)畏冷發(fā)熱咳嗽10余天”為主訴入院，給予口服左氧氟沙星+奧司他韋、點滴多西環(huán)素、頭孢孟多，癥狀未見好轉(zhuǎn)，體溫波動于37.5～38.0℃。為求進(jìn)一步診治，門診擬以“發(fā)熱待查”收住入院。

1.2 主要治療經(jīng)過

患者外院胸片檢查提示：“雙側(cè)少量胸腔積液”，結(jié)合患者存在反復(fù)發(fā)熱，畏冷，偶有咳嗽，予頭孢哌酮舒巴坦鈉抗感染?；颊咦≡浩陂g，取血液標(biāo)本行需氧菌培養(yǎng)，初步鏡檢結(jié)果考慮布魯菌可能，培養(yǎng)5天后檢出馬耳他（羊）布魯菌（2+），同時外送血液標(biāo)本行布魯氏桿菌抗體檢查，結(jié)果呈陽性。在排除了其他可能后，考慮患者診斷為馬耳他布氏菌病。經(jīng)過10天的治療，患者骨痛等癥狀較前明顯緩解，于廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院杏林分院感染科就診進(jìn)行專科治療。

轉(zhuǎn)院后予強(qiáng)力霉素聯(lián)合利福平進(jìn)行針對性抗感染治療。經(jīng)治療后，患者仍有低熱、反復(fù)骨痛，考慮難治性布魯氏菌病，加用莫西沙星加強(qiáng)抗感染治療。臨床藥師根據(jù)患者癥狀，建議完善腰椎相關(guān)檢查，排除布魯氏菌病所致的腰椎損害。臨床醫(yī)師同意并采納了藥師建議，行胸椎CT檢查，結(jié)果提示“T11-12局部椎旁軟組織增厚，T10-L3椎體骨質(zhì)增生”，考慮患者胸椎前隙存在布魯氏菌感染，加用頭胞哌酮舒巴坦強(qiáng)化治療，同時予甲強(qiáng)龍緩解局部炎癥反應(yīng)。經(jīng)過23天的治療，患者未再發(fā)熱，腰痛癥狀好轉(zhuǎn)，可辦理出院，囑其門診隨訪，繼續(xù)抗感染治療。

2 治療方案分析及臨床藥師建議

本例患者以反復(fù)發(fā)熱為初始癥狀，偶有咳嗽，無痰，查體左肺呼吸音低，可聞及濕性啰音。結(jié)合其病史、癥狀體征等情況，初步診斷為“社區(qū)獲得性肺炎（CAP）”，初始治療藥物為頭孢哌酮和舒巴坦的聯(lián)合制劑[1]，前者可在細(xì)菌繁殖期與細(xì)菌表面的特異性結(jié)構(gòu)蛋白——青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁的合成受到抑制。此外頭孢哌酮還可激活細(xì)菌的內(nèi)源性自溶機(jī)制，導(dǎo)致細(xì)菌破裂、溶解、死亡，以達(dá)到殺菌的作用。但其能被細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶水解，穩(wěn)定性較差。而舒巴坦則為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，能夠抑制細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶的活性，保護(hù)頭孢哌酮不被水解，可增強(qiáng)頭孢哌酮的抗菌作用。二者合用具有協(xié)同作用，其相應(yīng)的抗菌譜較廣，適用于致病菌未知的情況下的經(jīng)驗性抗感染治療，尤其是對于老年患者來說更為有效[2]。

患者入院后行血培養(yǎng)，結(jié)果提示布魯氏菌生長，并送檢布魯氏菌病確診試驗疾控中心檢查，布魯氏桿菌抗體呈陽性，后追問病史，得知患者從事豬屠宰工作，故診斷為布魯氏菌病[3]。故在患者確診后繼續(xù)予以頭胞哌酮舒巴坦抗感染，待病情相對穩(wěn)定后轉(zhuǎn)診感染科進(jìn)行針對性治療。頭孢哌酮舒巴坦為復(fù)方制劑，其中的有效成分系頭孢哌酮，即第三代頭孢菌素，對于革蘭陰性桿菌有著較強(qiáng)的抑菌活性，所以該藥物可用于布魯氏菌病的初期治療[4]，主要作用是控制感染，緩解癥狀。經(jīng)過初步的藥物治療后，患者體溫下降，病情較前穩(wěn)定，故建議其轉(zhuǎn)診感染科進(jìn)行針對性治療。

后患者就診我院感染科，結(jié)合患者病情與家庭經(jīng)濟(jì)情況，予多西環(huán)素聯(lián)合利福平針對性抗感染治療。經(jīng)過7天的治療，患者仍訴腰痛，偶有發(fā)熱，故考慮為難治性布魯氏菌病，不排除因長時間抗生素的應(yīng)用殺滅了多數(shù)敏感菌株，導(dǎo)致耐藥菌株大量繁殖，從而產(chǎn)生了細(xì)菌耐藥性。布魯氏菌的耐藥機(jī)制多是由于抗菌藥物的作用編碼基因發(fā)生突變而引起耐藥性的產(chǎn)生[5]。例如，利福平類藥物的作用靶點是細(xì)菌中依賴DNA的RNA聚合酶，利福平通過與其表面的β亞基結(jié)合減少細(xì)菌RNA的合成，對細(xì)菌的生長繁殖起到抑制作用。此結(jié)合蛋白的編碼基因是rpoB基因，由于該基因發(fā)生突變，導(dǎo)致細(xì)菌mRNA合成受到抑制，影響了藥物與目標(biāo)位點之間的結(jié)合，而使細(xì)菌產(chǎn)生了耐藥性。除此之外，布魯氏菌也很容易對四環(huán)素類抗生素產(chǎn)生耐藥性，其耐藥機(jī)制是由于某些蛋白質(zhì)的編碼基因發(fā)生了變異，編碼出主動外排蛋白，將進(jìn)入到細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的藥物排出，降低細(xì)菌內(nèi)的藥物濃度，從而產(chǎn)生耐藥性[6]。且在同一菌群間也可產(chǎn)生獲得性耐藥，如多西環(huán)素耐藥基因可通過質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)座子等在菌群中發(fā)生轉(zhuǎn)移，使部分未發(fā)生基因變異的細(xì)菌也產(chǎn)生耐藥性[7]。

另外，考慮到布魯氏桿菌進(jìn)入人體后主要寄生于宿主的多種細(xì)胞（巨噬細(xì)胞[8]和樹突狀細(xì)胞[9]等）內(nèi)，并在其內(nèi)快速生長繁殖，形成感染的原發(fā)灶，而后細(xì)胞發(fā)生破裂，細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素被釋放入血，沿著血流播散至全身，出現(xiàn)一過性菌血癥及毒血癥，引起反復(fù)多次的發(fā)熱。考慮到布魯氏菌耐藥機(jī)制、體內(nèi)寄生特性及有關(guān)診療指南[10]，臨床藥師建議加用莫西沙星強(qiáng)化抗感染治療效果。莫西沙星主要作用機(jī)制為通過抑制細(xì)菌的DNA回旋酶活性，使染色體發(fā)生不可逆的損傷，并且能干擾細(xì)菌分裂，從而發(fā)揮出快速殺菌作用。最重要的特點是可以進(jìn)入機(jī)體免疫細(xì)胞尤其是巨噬細(xì)胞內(nèi)，消滅侵入吞噬細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌。

經(jīng)過上述調(diào)整方案治療后，患者未再發(fā)熱，但仍訴骨痛，不排除患者骨痛部位存在布魯氏菌感染，結(jié)合胸椎MRI結(jié)果，考慮為布魯氏桿菌性脊柱炎，目前常用的治療方案為多西環(huán)素＋喹諾酮類+三代頭孢菌素類藥物[11]，故在當(dāng)前治療方案的基礎(chǔ)上加用頭孢哌酮舒巴坦治療。經(jīng)過上述治療，患者仍訴疼痛，故予以少量甲強(qiáng)龍緩解炎癥反應(yīng)，利用糖皮質(zhì)激素的抗炎作用，減輕患者疼痛，同時予奧美拉唑護(hù)胃處理，預(yù)防應(yīng)激性潰瘍。入院23日后，患者未再發(fā)熱，腰痛緩解，準(zhǔn)予出院。囑患者出院后繼續(xù)多西環(huán)素、利福平、莫西沙星聯(lián)合抗感染，協(xié)同使用小劑量激素、解熱鎮(zhèn)痛藥緩解腰部疼痛。

布魯氏菌病的治療以早期、聯(lián)合、足量、足療程用藥為主要原則。在患者方面，其出院后是否規(guī)律用藥更是至關(guān)重要的。后隨訪本患者，經(jīng)出院后門診治療1月余未訴發(fā)熱及骨痛。

3 討論

布魯氏菌病屬于人畜共患的疾病，隨著養(yǎng)殖業(yè)的迅速發(fā)展和從事肉類加工的人員越來越多，該病的發(fā)病率亦逐漸升高。由于布氏桿菌病在非牧區(qū)較為少見，臨床醫(yī)生對此病種的認(rèn)識不足，且其臨床表現(xiàn)多樣化，常以單一系統(tǒng)癥狀為突出表現(xiàn)，故常被誤診為風(fēng)濕性疾病、傷寒、結(jié)核病、病毒感染或作為長期發(fā)熱原因待查診治，延誤病情，使患者不能得到及時的治療。通過對本例病例的診治全過程的學(xué)習(xí)，可以清楚的認(rèn)識到布魯氏菌病的臨床表現(xiàn)形式及其診斷標(biāo)準(zhǔn)，可以熟練的掌握該病的治療方案及難治性布魯氏菌病和出現(xiàn)并發(fā)癥（即布魯氏桿菌性脊柱炎）的用藥方案調(diào)整，這一重要經(jīng)驗為我國布魯氏菌病研究的發(fā)展進(jìn)程添上了濃重的一筆。

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A case of Brucella Cases Analysis and Discussion

WEI Yinqiu1 LIN Qingjiang1 HUANG Yuexin2 1 Department of Pharmacy,The First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen Fujian 361003,China; 2 College of Pharmacy, Fujian Medical University, Fuzhou Fujian 350004, China

Clinical pharmacists participated in treatment of 1 cases of brucellosis infection which conventional treatment was invalid. During the whole process of clinical diagnosis and treatment of patients, clinical pharmacists participated in the ward rounds and case discussions.Finally,the patient was improved and discharged. Valuable experience has been accumulated for the diagnosis of brucellosis and the promotion of rational use of drugs.

clinical pharmacists; clinical pharmacy; brucella rational; drug use

R516

A

1674-9316（2017）25-0082-03

10．3969/j．issn．1674-9316．2017．25．042

1 廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，福建 廈門 361003；2福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，福建 福州 350004

林清江