韓 晴 李淑菊 呂 波

（黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院·150036）

通腑泄?jié)岱▽β阅I臟病患者道菌群影響的理論探討

韓 晴 李淑菊 呂 波

（黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院·150036）

通腑泄?jié)岱?慢性腎臟病 腸道菌群 文獻(xiàn)綜述

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是各種原因引起的腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙≥3 個月，包括腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GRF) 正常和不正常的病理損傷、血液或尿液成分異常，及影像學(xué)檢查異常；或不明原因的GRF下降(＜60mL/min)超過3個月[1]。CKD患病率逐漸升高，我國成年人群中CKD 的患病率約為10.8%[2]，而在終末期慢性腎臟病只能依靠腹膜透析、血液透析、腎移植來維持生命，但由于費用較高及嚴(yán)重并發(fā)癥，給家庭和社會造成巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。筆者基于腸道菌群角度，探索中醫(yī)通腑泄?jié)岱ㄖ委烠KD的作用和機(jī)制。

1 腸道微生態(tài)系統(tǒng)與尿毒癥毒素

1.1 正常生理狀態(tài)下腸道微生態(tài)系統(tǒng)

在生理正常狀態(tài)下，腸道菌群與人體內(nèi)環(huán)境存在共生關(guān)系，共同維持人體腸道微生態(tài)環(huán)境平衡。健康人體腸道菌群按功能可分為三大類:①生理性菌群即益生菌，是腸道優(yōu)勢菌群，多為厭氧菌（如雙歧桿菌、優(yōu)桿菌、乳酸桿菌）；②病原菌即致病菌，健康人體腸道菌群致病菌數(shù)量少、無定植機(jī)會一般不會致?。ㄈ玢~綠假單胞菌、葡萄球菌、變形桿菌）；③條件致病菌，即潛在致病菌，在特定環(huán)境下變成致病，為兼性需氧菌（如腸球菌、擬桿菌、腸桿菌）。在腸道不同的部位，菌群的數(shù)量和種屬也存在明顯的差異。腸道菌群參與人體重要物質(zhì)代謝、維持維持腸道細(xì)胞的完整性、促進(jìn)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的成熟、促進(jìn)腸道組織及血管再生[3]。一旦這種平衡打破，腸內(nèi)和腸外疾病均可發(fā)生。

1.2 腸源性尿毒癥毒素

據(jù)統(tǒng)計，至2011年已發(fā)現(xiàn)尿毒癥毒素達(dá)160種[4]。尿毒癥毒素依據(jù)其生化性質(zhì)以及清除方式可分為三類:①不與蛋白質(zhì)結(jié)合的水溶性小分子物質(zhì):其分子量通常小于500Da，如尿素和肌酐，此類物質(zhì)容易被血液透析清除；②中分子物質(zhì):分子量通常大于500Da，如甲狀旁腺素(PTH)、血清β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2－M)需依靠大孔徑透析膜的血液凈化方式清除；③與蛋白結(jié)合物質(zhì)，如硫酸吲哚酚 (indoxyl sul-fate,IS)、硫酸對甲酚(p-cresyl sulfate,PCS)等。IS和PCS蛋白質(zhì)親和力高[5]，許多蛋白結(jié)合毒素的前體都在腸道中由腸道菌群生成[6]，又稱為“腸源性尿毒癥毒素”，難以通過常規(guī)血液透析方法清除。PCS和IS參與腎間質(zhì)纖維化、心血管事件、血管鈣化的病理過程，與終末期腎臟病并發(fā)癥相關(guān)，預(yù)后不良[7]。此外，CKD患者胃動力減弱，攝入蛋白質(zhì)在腸道內(nèi)易于腐爛，也會形成腸源性尿毒癥毒素，腸源性尿毒癥毒素主要產(chǎn)生于結(jié)腸[6]。

2 腸道菌群與腸源性尿毒癥毒素

2.1 腸源性尿毒癥毒素與腸道菌群關(guān)系

隨著腎功能減退，CKD后期患者大量腸源性尿毒癥毒素不能經(jīng)腎臟排泄而積蓄于體內(nèi)，通過腸壁血管大量進(jìn)入腸腔，引起腸道菌群在結(jié)構(gòu)、數(shù)量、分布發(fā)生改變，主要變現(xiàn)為益生菌的減少和致病菌的增多。CKD后期患者腸道菌群失調(diào)可能與血氨含量較高、便秘、及高纖物質(zhì)攝入較少、抗生素等的濫用有關(guān)[8]。CKD患者長期菌群失調(diào)、及腸粘膜屏障破壞誘發(fā)系統(tǒng)微炎癥狀態(tài)，是腎功進(jìn)展的危險因素之一[9]。國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)CKD患者腸道中存在腸道菌群失調(diào)，表現(xiàn)為益生菌減少，致病菌增多。這一結(jié)果也在慢性腎衰竭大鼠中得到了證實[10]。國內(nèi)學(xué)者[11]尿毒癥組用5/6腎切除法建立模型，發(fā)現(xiàn)尿毒癥組結(jié)腸內(nèi)益生菌乳酸桿菌和歧桿菌數(shù)量減少，致病菌大腸桿菌增加，且C-反應(yīng)蛋白（CRP）、 白介素-6（IL-6）水平高于假手術(shù)組，提示尿毒癥組大鼠存在微炎癥狀態(tài)。謝姍[12]培養(yǎng)88例慢性腎衰患者與66例健康對照著糞便，實時熒光定量PCR結(jié)果提示慢性腎衰竭患者體內(nèi)細(xì)菌總量和雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌均顯著減少；腎功惡化程度越高，腸道菌群的結(jié)構(gòu)失衡越嚴(yán)重，CPR水平顯著增高。導(dǎo)致腸道菌群改變的機(jī)制[13]：大量尿毒癥毒素積聚、腸道動力減弱、腸道屏障功能減弱。

2.2 菌群失調(diào)加重CKD進(jìn)展

尿毒癥患者體內(nèi)微炎癥狀態(tài)與腸道菌群移位關(guān)系密切。生理情況下,腸粘膜的屏障功能可阻止腸道內(nèi)的內(nèi)毒素、細(xì)菌和抗原進(jìn)入淋巴液和血液,尿毒癥毒素和致病菌移位破壞腸粘膜屏障作用，導(dǎo)致腸粘膜通透性增高，導(dǎo)大量毒素和致病菌入血，激活單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，促進(jìn)其釋放大量的細(xì)胞因子、炎癥因子、氧自由基等細(xì)胞有毒物質(zhì)，加重腸粘模本身的炎性屏障損傷[14]，形成惡性循環(huán)。持續(xù)微炎癥狀態(tài)，是CKD進(jìn)展的危險因素。孫劦義等[15]發(fā)現(xiàn)尿毒癥患者普遍存在腸道菌群失調(diào)及微炎癥狀態(tài)，透析與否患者腸道菌群及CRP無明顯差異。

3 通腑泄?jié)岱ㄅc腸道微環(huán)境

CKD 屬中醫(yī)學(xué)中“腎風(fēng)、關(guān)格、腎勞”等病證范疇。CKD中醫(yī)病機(jī)錯綜復(fù)雜，其本質(zhì)當(dāng)屬本虛標(biāo)實之證，本虛以脾腎二臟為主，邪實包括濕、濁、淤、血。濕濁邪毒貯留日久化熱，濕熱之邪上泛，脾胃升降失司，清陽不升，故出慢性腎臟病患者常表出現(xiàn)惡心嘔吐、納差、口氣穢濁，口中有氨味，舌胖，苔垢膩等癥，在治療時應(yīng)注重補(bǔ)虛泄實。通腑泄?jié)崂媚c道傳道糟粕的功能，排毒泄實，使清陽升，濁陰降，脾胃功能得到恢復(fù)。通腑泄?jié)岱ǔＳ糜贑KD中后期，應(yīng)用以大黃為主的瀉下藥物口服或者灌腸，以蕩滌腸道內(nèi)積滯，使之從大便而出。

通腑泄?jié)岱ㄖ委熉阅I系疾病可來源于《金匱要略·水氣病》，指出“夫水病人，目下有臥蠶，面目鮮澤，脈伏，其人消渴，病水腹大，小便不利，其脈沉絕者，有水，可下之”，用下法治療水腫病人。黃春林[16]教授在治療慢性腎衰竭氮質(zhì)血癥期和尿毒癥期常用辨證使用通腑泄?jié)岱?，調(diào)攻邪的最終目的是“以氣血流通為貴”。張琪[17]教授在治療CKD中后期，采用通腑和胃法，即靈活應(yīng)用大黃，保證患者大便保持通暢, 對促進(jìn)腎功能恢復(fù)及延緩腎病進(jìn)展有重要作用。李燕敏[18]觀察大黃附子細(xì)辛湯可以改善CKD患者癥狀積分，降低血肌酐和尿素氮。戴銘卉等[19]治療組以泄?jié)崤哦痉剑ㄉ簏S、生牡蠣、蒲公英、生槐米、六月雪、附子），對照組以2.5%腹膜透析液，對灌服腺嘌呤誘導(dǎo)慢性腎衰竭大鼠模血清硫酸吲哚酚進(jìn)行觀察，結(jié)果提示治療組大鼠肌酐、尿素氮降低，硫酸吲哚酚含量降低，說明泄?jié)崤哦痉侥芙档吐阅I衰大鼠血清中腸源性尿毒癥毒素硫酸吲哚酚含量。

中藥灌腸自60年代起開展以來，經(jīng)過多年的研究，目前已成為治療CKD后期的外治法之一。這類療法中應(yīng)用的中藥制劑多數(shù)含有大黃、六月雪、蒲公英等清熱解毒、通腑泄?jié)嶂贰Ｖ兴幈Ａ艄嗄c正是用大腸傳導(dǎo)糟粕的功能，使中下焦之有形者之邪，因勢利導(dǎo)，通腑泄?jié)?，開辟降濁之另一出路。王林群[20]對2013年5月以前發(fā)表的中藥灌腸治療慢性腎衰竭的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行分析系統(tǒng)評價及 Meta 分析，證明了中藥灌腸是治療CKD的有效方法，可提高總有效率、降低血肌酐、尿素氮及改善惡心嘔吐等癥狀。鄒川等[21]用灌腸方（大黃、蒲公英、牡蠣等）對CKD5期患者進(jìn)行為期2周的保留灌腸，治療后患者臨床癥狀減輕，血清肌酐、尿素氮、硫酸吲哚酚含量降低；大腸桿菌計數(shù)減少，乳酸桿菌、雙歧桿菌計數(shù)增加；血清D－乳酸水平、血清內(nèi)毒素水平降低，說明中藥灌腸可以調(diào)整CKD后期患者腸道菌群、保護(hù)腸粘膜屏障功能。

通腑泄?jié)岱ǔＳ糜贑KD的中后期，標(biāo)本兼治，治標(biāo)以祛邪為要，常用大黃來蕩滌積滯?，F(xiàn)代藥理研究大黃有抑制腸道內(nèi)毒素吸收與腸道菌群移位的作用，促進(jìn)腸黏膜內(nèi)杯狀細(xì)胞增生，保護(hù)腸粘膜屏障功能，且可改善毛細(xì)血管的通透性，消除氧自由基[22]。大黃酸能通過下調(diào) TGF-β和a-SMA的表達(dá)，從而抑制腎間質(zhì)纖維化進(jìn)展，保護(hù)殘余腎功能，延緩CKD進(jìn)展[23]。大黃素不僅可以下調(diào)TLR4的表達(dá)，從而改善CKD患者微炎癥狀態(tài)，還可抑制體蛋白分解，降低血液中肌酐和尿素氮[24]。在使用大黃每日保證患者大便2-3次即可。在祛邪的同時要注意扶正，切不可單用寫法。與口服湯藥相比，中藥保留灌腸更經(jīng)濟(jì)和安全，操作方便。

小結(jié)

通腑泄?jié)岱ㄊ荂KD后期常用的治則之一，與國外專家提出的腸-腎-軸概念不謀而合[10]。其效果在臨床和動物實驗中都取得了一定療效。通腑泄?jié)釋河绊懺贑KD治療中起到了一定作用，但是通腑泄?jié)嶂兴幹苿﹥?nèi)服或者外用應(yīng)掌握合適劑量及應(yīng)用頻率及患者的體質(zhì)和耐受程度。在CKD2-3期，腸源性尿毒癥毒素開始積累，在此時進(jìn)行保留灌腸治療對腸道菌群、腸粘膜屏障、腸道粘膜免疫系統(tǒng)具有保護(hù)作用，同時中藥保留灌腸可作為血液透析和腹膜透析的補(bǔ)充。且中藥保留灌腸且價格價廉、方便易操作、安全。通腑泄?jié)岱赏ㄟ^對CKD患者腸道菌群改善，從而延緩CKD進(jìn)展有一定臨床意義。

[1] 葛均波，徐永健，主編.內(nèi)科學(xué)［M］．8 版．北京:人民衛(wèi)生出版社，2013:524．

[2] 朱蕓蕓，鐘瑜，陳欽，等.中藥結(jié)腸透析對慢性腎臟病腸道微生態(tài)的影響[J].光明中醫(yī)，2017, 32(18):2733-2735.

[3] 鄭鵬，嵇武.腸道菌群與腸道疾病的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2014，20（24）:4479-4481.

[4] DurantonF，CohenG，De Smet R，et al.Normal and pathologic conce concentrationsof uremic toxins[J].JAM Soc Nephrol，2012，23(7):1258-1270.

[5] 任真真，倫立德.蛋白結(jié)合類尿毒癥毒素蛋白結(jié)合率方法測定[J].空軍醫(yī)學(xué)雜志，2015，31（5）：284-289.

[6] 成云，曹學(xué)森，鄒建洲.腸源性尿毒癥毒素硫酸對甲酚和硫酸吲哚酚的研究進(jìn)展[J]. 中國臨床醫(yī)學(xué)，2015，22(6)：815-818.

[7] 陳斌，李艷華，劉楊.尿毒癥毒素研究進(jìn)展[J].吉林醫(yī)學(xué)，2013，34（22）：4513-4515.

[8] 蔣紅利. 慢性腎臟病的腸道微生態(tài)變化[J]. 腎臟病與透析腎移植雜 志，2017,26（2）:155-156.

[9] 張鐳，聶靜.腸道菌群與慢性腎臟病[J]. 臨床腎臟病雜志，2016，16（11）：697-700.

[10] 韓文貝，劉瑩露，萬毅剛.慢性腎臟病腸道菌群失調(diào)的病理機(jī)制、治療策略及中藥的干預(yù)作用[J].中國中藥雜志，2017,42（12）:2425-2432.

[11] 魏萌，蔣紅利，王志剛. 尿毒癥大鼠腸道菌群失調(diào)及其與微炎癥狀態(tài)的相關(guān)性[J]. 西安交通大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2013，34（3）：341-345.

[12] 謝姍，腸道菌群變化與慢性腎功能衰竭發(fā)展關(guān)系的研究[D].南方醫(yī)科大學(xué)，2014

[13] 殷松江，盛梅笑.基于腸腎軸概念談通腑泄?jié)岱ㄔ诼阅I臟病治療中的應(yīng)用[J]. 中國臨床研究，2016，29（3）：417-419.

[14] 樊均明，馬欣，文集. 腸道菌群的微生態(tài)改變與慢性腎臟疾病[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2013，14（12）:1035-1037

[15] 孫劦義，蔣先洪.尿毒癥患者腸道菌群失調(diào)對微炎癥狀態(tài)的關(guān)系［J］. 中國醫(yī)學(xué)前沿(電子版)，2015，7(5):96－99.

[16] 鄒川，盧富華. 黃春林教授應(yīng)用通腑法治療慢性腎臟病的經(jīng)驗［J］. 新中醫(yī)，2010，42（12）：145-147.

[17] 張佩青 ，李淑菊. 張琪教授對慢性腎衰竭的辨證論治規(guī)律研究［J］. 中醫(yī)藥信息，2010,27（5）:39-40.

[18] 李燕敏，占永立，連鳳梅.不同劑量大黃附子細(xì)辛湯治療慢性腎功能衰竭療效對比觀察［J］，中醫(yī)雜志，2011,52（24）：2106-2118.

[19] 戴銘卉，孔薇.泄?jié)崤哦痉綄β阅I臟病大鼠模型蛋白結(jié)合型尿毒癥毒素清除的影響［J］.中國中醫(yī)急癥，2017，26（7）：1160-1171.

[20] 王林群，巴元明.中藥保留灌腸治療慢性腎功能衰竭的Meta分析［J］. 遼寧中醫(yī)雜志，2014,41（3）:403-407

[21] 鄒川，吳禹池，羅麗，等.中藥大黃復(fù)方灌腸對慢性腎臟病5期(非透析)腸道菌群和腸道屏障功能影響的臨床研究［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2012，39(7):1309 -1311．

[22] 段智璇，田維毅.中藥對腸道菌群及腸黏膜屏障功能的影響［J］.內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志，48（9）:1053-1057.

[23] 文玉敏，張并璇，嚴(yán)美花，等.大黃及其制劑在慢性腎衰竭治療中的概述［J］. 遼寧中醫(yī)雜志，2015，42（10）:2030-2032.

[24] 汪天宇，駱陽陽，魯科達(dá).大黃素在慢性腎臟病中的作用機(jī)制［J］.浙江實用醫(yī)學(xué)，2017，22（2）：154-157.