吳毅武，朱稱水，江 嬋，翟 睿

(1 廣州市恒諾康醫(yī)藥科技有限公司，廣東廣州 510535； 2 廣東環(huán)境保護(hù)工程職業(yè)學(xué)院，廣東佛山 528216)

?

瑞他莫林的合成研究*

吳毅武1，朱稱水2，江 嬋2，翟 睿1

(1 廣州市恒諾康醫(yī)藥科技有限公司，廣東廣州 510535； 2 廣東環(huán)境保護(hù)工程職業(yè)學(xué)院，廣東佛山 528216)

以托品醇為原料，經(jīng)過磺?；玫絋RP-MS，乙基磺原酸鉀取代后得到中間體TRP-XAN，水解后產(chǎn)物TRP-THI與截短側(cè)耳素-22-對甲苯磺酸酯(PLM-TS)縮合反應(yīng)得到抗菌藥物瑞他莫林，總收率91.2%。該合成工藝綠色環(huán)保、安全，操作簡便，成本低，適合規(guī)模生產(chǎn)。

瑞他莫林，托品醇，縮合反應(yīng)，合成

瑞他莫林(Retapamulin)，{(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-2-(exo-8-甲基-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-巰基)乙酸-1-氧-4，6，9，10-四甲基-5-羥基-6-乙烯基-3a，9-正丙基-環(huán)戊烷并環(huán)辛烷-8-基酯}，是由葛蘭素史克公司開發(fā)的首個局部人用截短側(cè)耳素類抗生素，于2007年4月被美國FDA批準(zhǔn)上市，主要用于金黃色葡萄球菌和釀膿鏈球菌感染引起的膿皰性皮炎，且適用人群廣泛[1-3]。

已報道瑞他莫林的合成方法主要分為兩類：第一類是以截短側(cè)耳素為原料，通過磺?；频媒囟虃?cè)耳素-22-甲磺酸酯，同時托品醇(TRP)經(jīng)過一系列取代、水解反應(yīng)得到托品硫醇(TRP-THI)，托品硫醇與截短側(cè)耳素-22-甲磺酸酯反應(yīng)得到瑞他莫林[4-5]；第二類則是以托品醇為原料磺酰化得到托品醇甲磺酸酯(TRP-MS)，另截短側(cè)耳素通過取代水解等反應(yīng)得到巰基截短側(cè)耳素(PLM-THI)，二者通過親核取代反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物瑞他莫林[6]。上述兩類方法均由于反應(yīng)時間長，產(chǎn)品難以純化以及中間體穩(wěn)定性導(dǎo)致質(zhì)量不穩(wěn)定等因素難以用于規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。

本課題組對以上合成方法進(jìn)行分析與改進(jìn)，以對甲苯磺酰氯代替甲磺酰氯與截短側(cè)耳素進(jìn)行縮合得到截短側(cè)耳素-22-對甲苯磺酸酯(PLM-TS)，并與托品硫醇(TRP-THI)進(jìn)行親核取代反應(yīng)得到瑞他莫林(RTa)，合成工藝路線見圖1。該方法操作簡便、對環(huán)境友好，同時各步中間體純度與質(zhì)量易于控制，適合于瑞他莫林的工業(yè)化生產(chǎn)。

圖1 瑞他莫林(RTa)的合成路線

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

IKA磁力攪拌器；IKA旋蒸蒸發(fā)儀；burker 400MHz核磁共振；梅特勒FE20K臺式pH計；ZF-1型三用紫外分析儀；青島海洋GF254薄層分析硅膠板。

采購自市售分析純試劑；純水自制。

1.2 合成

(1)截短側(cè)耳素-22-對甲苯磺酸酯(PLM-TS)的制備

將起始原料截短側(cè)耳素(189.25g，0.50mol)與對甲苯磺酰氯(104.86g，0.55mol)溶解在946mL二氯甲烷中，冰水浴至10℃以下，逐滴加入三乙胺溶液(55.65g溶解于55mL二氯甲烷)，滴加完畢后繼續(xù)在10℃以下反應(yīng)2h。反應(yīng)液先后用去離子水、飽和食鹽水萃取，得到的有機(jī)相減壓蒸出二氯甲烷得到粗產(chǎn)品，最后通過無水乙醇重結(jié)晶得到高純度目標(biāo)產(chǎn)物PLM-TS(253.03g，產(chǎn)率95.0%)。1H NMR (400MHz，CDCl3)：0.62(d，J=7.0Hz，3H)，0.87(d，J=7.0Hz，3H)，1.16(s，3H)，1.40(s，3H)，2.45(s，3H)，1.37～1.82(m，16H)，2.04～2.39(m，5H)，3.34(d，J=6.5Hz，1H)，4.48(s，2H)，5.19(dd，J=17.4，1.5Hz，1H)，5.33(dd，J=10.1，1.4Hz，1H)，5.76(d，J=8.5，1H)，6.41(dd，J=17.4，11.0Hz，1H)，7.35(d，J=8.0，2H)，7.81(d，J=8.3，2H)；ESI-MS(m/z)：555.5[M+H]+。

(2)托品醇甲磺酸酯(TRP-MS)的制備

稱取托品醇200.0g(1.42mol)，三乙胺158.1g(1.56mol)溶于1000mL二氯甲烷溶液中，降溫至-10℃～0℃，氮氣保護(hù)下滴加甲基磺酰氯溶液(178.9g溶解于200mL二氯甲烷)，滴加完畢后，保持此溫度繼續(xù)反應(yīng)2h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，加入10%的碳酸鉀溶液300mL淬滅反應(yīng)，分出有機(jī)相，飽和食鹽水300mL洗滌，無水硫酸鈉干燥后，旋干有機(jī)溶劑，用正己烷重結(jié)晶，過濾，干燥得到中間體TRP-MS 243.20g，收率78.1%。1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.90～2.10(m，6H)，2.23(dt，J=4.4，8.3Hz，2H)，2.29(s，3H)，2.98(s，3H)，3.16(brs，2H)，4.93(t，3H)，1.37～1.82(m，16H)，2.04～2.39(m，5H)，3.34(d，J=5.1Hz，1H)；ESI-MS(m/z)：220.1[M+H]+。

(3)托品醇乙基磺原酸酯硫酸鹽(TRP-XAN)的制備

稱取TRP-MS 219.30g(1mol)，溶于658mL水中，稱取乙基磺原酸鉀 208.40g (1.30mol)，溶于 61.20mL水中，室溫25℃±5℃，將乙基磺原酸鉀的水溶液倒入至TRP-MS的水溶液中進(jìn)行反應(yīng)，2h后，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全，過濾，濾餅溶于500mL二氯甲烷溶液中，用200mL 5% 的氫氧化鈉溶液洗滌，分出有機(jī)相旋干，加入無水乙醇溶解，向無水乙醇溶液中滴加濃硫酸調(diào) pH值至6～7，析出固體，過濾，干燥，得到托品醇乙基磺原酸酯的硫酸鹽(TRP-XAN)294.00g，收率85.6%。1H NMR(400MHz，DMSO)：1.37(t，J=7.1Hz，3H)，1.98(m，4H)，2.14(s，4H)，2.56(brs，3H)，3.74(brs，2H)，3.94(ddd，J=5.6，12.1，17.9Hz，1H)，4.62(q，J=7.1Hz，1H)；ESI-MS(m/z)：246.1[M+H]+。

(4)巰基托品醇鹽(TRP-THI)的制備

稱取TRP-XAN 250.00g(0.73mol)溶于1250mL無水乙醇中，加入氫氧化鈉固體87.6g(2.19mol)，在40℃下進(jìn)行水解反應(yīng)，1h后TLC監(jiān)測反應(yīng)完全，滴加硫酸調(diào)pH值至1～2，過濾，溶液旋干得到白色固體，用無水乙醇進(jìn)行重結(jié)晶得到巰基托品醇的硫酸鹽(TRP-THI)142.20g，收率76.3%。1H NMR(400MHz，DMSO)：1.80～2.05(m，4H)，2.06～2.25(s，4H)，2.58(brs，3H)，3.21(dq，J=5.7，12.3Hz，1H)，3.78(brs，2H)；ESI-MS(m/z)：158.0[M+H]+。

(5)瑞他莫林(RTa)的合成

稱取TRP-THI 120.50g(0.47mol)，碳酸鉀196.26g(1.42mol)，PLM-TS 275.40g(0.52mol)溶于600mL丙酮中，在45℃下反應(yīng)20h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全，過濾，濾液旋干后加乙酸乙酯500mL和300mL水，用10%鹽酸調(diào)pH值至6～7，分出有機(jī)相，再用1%的鹽酸萃取有機(jī)相，水相用10%氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至9～10，乙酸乙酯(300mL)萃取三次，旋干乙酸乙酯，用無水乙醇重結(jié)晶得到最終產(chǎn)物瑞他莫林212.44g，收率87.3%。mp：133℃～134℃(文獻(xiàn)[7]mp：127℃～129℃)。純度99.88%[HPLC歸一化法：色譜柱Waters Xbridge C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；流動相乙腈：0.05mol/L磷酸氫二鉀溶液(60∶40)；檢測波長210nm；柱溫30℃；流速1mL/min]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：0.73(d，J=7.0Hz，3H)，0.87(d，J=7.0Hz，3H)，1.19(s，3H)，1.46(s，3H)，2.30(s，3H)，1.37～1.82(m，16H)，2.04～2.39(m，7H)，3.00(m，1H)，3.12(d，J=3.2，2H)，3.18(m，2H)，3.36(dd，J=10.6，6.6Hz，1H)，5.20(dd，J=17.4，1.5Hz，1H)，5.33(dt，J=14.2，7.1Hz，1H)，5.75(d，J=8.5，1H)，6.46(dd，J=17.4，11.0Hz，1H)；ESI-MS(m/z)：518[M+H]+。

2 結(jié)果與討論

在最后一步瑞他莫林(RTa)的合成中，反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間的控制對產(chǎn)率有較大的影響。運用正交試驗法對其探索，反應(yīng)溫度在35℃、40℃、45℃之間測試，反應(yīng)時間分別選擇12h、20h、24h，實驗結(jié)果表明，該反應(yīng)在45℃的溫度下反應(yīng)20h得到最佳產(chǎn)率。

3 結(jié)論

一個片斷以截短側(cè)耳素為起始原料，與對甲苯磺酰氯進(jìn)行縮合反應(yīng)得到PLM-TS，另一個片斷以托品醇為原料與甲磺酰氯反應(yīng)得到TRP-MS，TRP-MS以水為溶劑與乙基磺原酸鉀進(jìn)行取代反應(yīng)后與硫酸酸化得到中間體TRP-XAN，TRP-XAN在乙醇?xì)溲趸c溶液中水解再與硫酸酸化得到中間體TRP-THI，兩個片斷TRP-THI與PLM-TS在堿性條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)得到最終產(chǎn)物瑞他莫林。該合成方法簡便、對環(huán)境友好、易于控制各步中間體質(zhì)量，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

[1] Champney WS，Rodgers WK. Retapamulin inhibition of translation and 50S ribosomal subunit formation in Staphylo-coccus aureus cells [J]. Antimicrob Agents Chemother，2007，51(9)：3385-3387.

[2] 葉立.治療皰疹病毒的新藥-瑞他莫林 (Retapamulin) [J].天津藥學(xué)，2008，20(6)：75-76.

[3] Shawar R，Scangarella-Oman N，MaryBeth Dalessandro，et al.Topical retapamulin in the management of infected traumaticskin lesions[J]. Ther Clin Risk Manag.，2009，5(1)：41-49.

[4] Breen G F，F(xiàn)orth M A，Kopelman S S H，et al. Novel Process，salts，compositions and use：WO，2005023527[P]. 2004-08-03.

[5] 黃火明，郝群，李洪雁，等.瑞他莫林的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2014，45(12)：1101-1103.

[6] 王力強，馮文化，張越.截短側(cè)耳素類抗生素Retapamulin的合成工藝改進(jìn)[J]. 合成化學(xué)，2011，19(4)：554-556.

[7] 肖立，趙傳猛，張春桃，等.瑞他妙林的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2012，43(8)：641-643.

Study on the Synthesis of Retapamulin

WU Yi-wu1，ZHU Cheng-shui2，JIANG Chan2，ZHAI Rui1

(1 Guangzhou Henovcom Bioscience Co.Ltd.，Guangzhou 510535，Guangdong，China；2 Guangdong Vacational College of Environmental Protection Engineering，F(xiàn)oshan 528216，Guangdong，China)

Retapamulin was synthesized in a total yield of 91.2% by sulfonylation of tropic alcohol to get TRP-MS.Then TRP-MS was reacted with ethyl sulfonic acid potassium to obtain TRP-XAN. After hydrolysis，the TRP-THI was condensed with PLM-TS to prepare retapamulin.The process is environmentally friendly，safe，easy to operate，and also with low cost，and is suitable for scale production.

retapamulin，tropic alcohol，condensation，synthesis

廣東省高職教育品牌專業(yè)建設(shè)項目(項目編號：2016gzpp036)；佛山市科技創(chuàng)新項目計劃資助(項目編號：2016AG100522)

朱稱水，碩士研究生，工程師，主要研究方向為環(huán)保合成工藝開發(fā)；E-mail：zhuchengshui@126.com；Tel：13823401101

R 926