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電感耦合等離子體放射光譜法測定抗癌藥物米鉑中微量金屬雜質(zhì)及其安全性評價

2017-08-17 10:21普紹平邱學(xué)翁欒春芳繆祥宏廖云星
中國藥業(yè) 2017年13期
關(guān)鍵詞:原料藥標(biāo)準(zhǔn)溶液雜質(zhì)

彭 娟,普紹平,胡 勁,邱學(xué)翁,欒春芳,繆祥宏,廖云星

(1.昆明貴研藥業(yè)有限公司,云南昆明 650106;2.昆明理工大學(xué),云南昆明 650093)

·實驗研究·

電感耦合等離子體放射光譜法測定抗癌藥物米鉑中微量金屬雜質(zhì)及其安全性評價

彭 娟1,2,普紹平1,胡 勁2,邱學(xué)翁1,欒春芳1,繆祥宏1,廖云星1

(1.昆明貴研藥業(yè)有限公司,云南昆明 650106;2.昆明理工大學(xué),云南昆明 650093)

目的建立測定抗癌藥物米鉑中微量金屬雜質(zhì)的電感耦合等離子體放射光譜(ICP-AES)法,為評價米鉑的金屬殘留對人體的影響提供方法。方法試樣于600℃灼燒后經(jīng)HCl-HNO3溶解,用ICP-AES法直接測定抗癌藥物米鉑中的微量金屬雜質(zhì)。結(jié)果對分析方法進行了驗證,線性相關(guān)系數(shù)(r)為0.99 91~1.000 0,方法精密度為1.1% ~5.3%,準(zhǔn)確度為85.22% ~109.60%,均符合藥典要求;通過測定,計算出了鈀(Pd)、銠(Rh)、銥(Ir)、釕(Ru)、鎳(Ni)、鉻(Cr)、銅(Cu)、錳(Mn)、鐵(Fe)、鋅(Zn)的實際日接觸量,遠(yuǎn)小于允許日接觸量(PDE)。結(jié)論ICP-AES法簡便、快速、準(zhǔn)確,米鉑中的金屬殘留物被充分除去,該藥進入人體后,金屬雜質(zhì)的微量殘留不會影響人體健康,無安全隱患。

電感耦合等離子體放射光譜法;米鉑;微量金屬雜質(zhì);殘留量;日接觸量

米鉑(miriplatin)的化學(xué)名為(SP-4-2)-[(1R,2R)-環(huán)己基-1,2-二胺-N,N′]雙(十四烷酸-O)合鉑一水合物,是一種與碘油有高親和力的順鉑衍生物,是一種溶于專用混懸液碘化油、肝動脈內(nèi)給藥的新型鉑類抗癌藥物,屬第3代鉑類抗癌藥物,于2009年在日本批準(zhǔn)上市,臨床用于肝細(xì)胞癌的治療[1-4]。鉑是合成米鉑原料藥的主要起始物料,含有鈀(Pd)、銠(Rh)、鈾(Au)、銥(Ir)、釕(Ru)、鉍(Bi)、錫(Sn)、鉛(Pb)、鋅(Zn)、銅(Cu)、鎂(Mg)、鉻(Cr)、錳(Mn)、鐵(Fe)、鎳(Ni)等金屬雜質(zhì)[5]。同時,合成過程中也可能會引入這些雜質(zhì)。這些殘留的金屬通常不具有治療作用,尤其是Pd,Rh,Ir,Ru,Ni,Cr,Cu,Mn,Zn等金屬雜質(zhì)的殘留,具有遺傳毒性,他們的某些化合物可能會刺激眼部,引起皮膚過敏、氣喘,進而引發(fā)皮膚炎、口腔炎和黏膜炎等癥狀[6-8]。因此,基于對人體健康帶來的潛在風(fēng)險的考慮和質(zhì)量控制的需要,應(yīng)對米鉑原料藥中金屬雜質(zhì)的殘留進行嚴(yán)格控制。米鉑的原料合成報道較多[10-12],雜質(zhì)和含量的測定也有報道[13-14],但尚無米鉑原料藥微量金屬雜質(zhì)測定的方法報道,國內(nèi)對米鉑原料藥中金屬殘留量的控制限度還缺乏明確的技術(shù)要求,歐盟EDQM對金屬殘留提出了明確要求。本研究中根據(jù)EMEA《金屬催化劑或金屬試劑殘留量限度規(guī)定的指導(dǎo)》[15]的有關(guān)要求,通過電感耦合等離子體放射光譜(ICP-AES)法對米鉑原料藥中Pd,Rh,Ir,Ru,Ni,Cr,Cu,Mn,Zn等金屬雜質(zhì)元素進行測定,為米鉑中微量金屬雜質(zhì)的控制和安全性評價提供方法。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Optima 7000 DV型電感耦合等離子體發(fā)射光譜儀(美國PE公司,波長示值誤差為±0.03 nm);AB135-S型電子天平(上海梅特勒托利多公司,精度為0.01 mg)。

1.2 試藥

米鉑原料藥(昆明貴研藥業(yè)有限公司,批號分別為M20160703,M20160803,M20160818);Pd(批 號 為15080312),Rh(批 號 為 15080312),Au(批 號 為15062412),Ir(批 號 為 20150817),Ru(批 號 為20150724),Bi(批 號 為 15070712),Sn(批 號 為15071612),Pb(批 號 為 15082512),Zn(批 號 為15083172),Cu(批 號 為 15091472),Mg(批 號 為15082772),Cr(批 號 為 14061912),Mn(批 號 為15090872),Al(批 號 為 15091472),F(xiàn)e(批 號 為14071512)和Ni(批號為15082872)標(biāo)準(zhǔn)貯備液(國家鋼鐵材料測試中心鋼鐵研究總院,質(zhì)量濃度為1000 mg/L);水為重蒸餾水(昆明貴研藥業(yè)有限公司);氬氣(昆明梅塞爾氣體產(chǎn)品有限公司,批號為 201604019,純度≥99.999%);鹽酸(西隴化工股份有限公司,批號為100224-1,含量為36.0%~38.0%),硝酸(成都市科龍化工試劑廠,批號為 201510401,含量為 65.0%~68.0%),均為優(yōu)級純。

2 方法與結(jié)果

2.1 儀器最佳工作條件

分析功率:1.3 kW;冷卻氣流量:15 L/min;輔助氣流量:0.2 L/min;霧化器流量:0.8 L/min;進樣速率:1.5 mL/min;觀測高度:線圈上方15 mm;雜質(zhì)元素的分析波長:詳見表1。

表1 雜質(zhì)元素的分析波長(nm)

2.2 溶液制備

2.2.1 標(biāo)準(zhǔn)級差溶液的制備

第1組標(biāo)準(zhǔn)溶液:分別移取Pd,Rh,Au,Ir,Ru,Bi,Sn,Pb,Zn標(biāo)準(zhǔn)貯備溶液(1 000 mg/L)1 mL,注入100 mL容量瓶中,加10%(1+9)鹽酸稀釋至刻度,搖勻,即得質(zhì)量濃度為10 mg/L的混合標(biāo)準(zhǔn)溶液。用逐步稀釋的方法配制成一組有5個級差的標(biāo)準(zhǔn)溶液,其質(zhì)量濃度分別為0,0.1,0.2,0.5,1.0 mg/L。

第2組標(biāo)準(zhǔn)溶液:分別移取Cu,Mg,Cr,Mn,Al,F(xiàn)e,Ni標(biāo)準(zhǔn)貯備溶液(1 000 mg/L)1 mL,注入100 mL容量瓶中,加10%(1+9)鹽酸稀釋至刻度,搖勻,即得質(zhì)量濃度為10 mg/L的混合標(biāo)準(zhǔn)溶液。用逐步稀釋的方法配制成一組有5個級差的標(biāo)準(zhǔn)溶液,其質(zhì)量濃度分別為0,0.08,0.2,0.5,1.0 mg/L。

2.2.2 供試品溶液的制備及測定程序

日常檢測時,稱取米鉑供試品1.25 g,置50 mL坩堝中,把坩堝放入馬沸爐中,升溫至600℃時保溫2 h,冷卻,取出,加入1 mL硝酸和3 mL鹽酸,在電熱板上低溫溶解,濃縮至近干,用10%(1+9)鹽酸溶解,移至25 mL容量瓶中,加10%(1+9)鹽酸沖洗3次,沖洗液合并于容量瓶中,并加同溶劑稀釋至刻度,搖勻,即得供試品溶液。在選定儀器條件下,分別取空白溶液、標(biāo)準(zhǔn)溶液、供試品溶液適量,于所選波長處依次進樣測定 Pd,Rh,Au,Ir,Ru,Bi,Sn,Pb,Zn,Cu,Mg,Cr,Mn,Al,F(xiàn)e,Ni 16種元素,測定溶液的發(fā)射強度值,計算機繪制工作曲線,并自動打印測定結(jié)果。

2.3 酸度對測定的影響

鹽酸的引入會使測試溶液的提升速率和測定元素的譜線強度發(fā)生變化,譜線強度的變化與提升速率的變化成正比。為了解酸度對待測元素的影響,作了5%,10%,15%,20%鹽酸介質(zhì)溶液試驗。結(jié)果,5%的鹽酸測定值偏大,10%和20%的鹽酸測定值變化較小,不影響測定結(jié)果,故本試驗中選擇10%鹽酸介質(zhì)溶液。

2.4 鉑基體干擾

米鉑中含鉑24.9%,考察鉑基體對雜質(zhì)元素測定的干擾和影響時,用純鉑(純度為99.99%)配制成質(zhì)量濃度為10 g/L的溶液,用 ICP-AES法測定其在Pd,Rh,Au,Ir,Ru,Bi,Sn,Pb,Zn,Cu,Mg,Cr,Mn,Al,F(xiàn)e,Ni所選波長處的干擾質(zhì)量濃度值。結(jié)果Pd為0.208 mg/L,Au為-0.163 mg/L,Bi為0.171 mg/L,其他元素均小于0.1 mg/L。說明鉑基體對Pd,Au,Bi有影響,可采用多元譜線擬合解決;對其余影響小的元素,可用背景干擾更正。

2.5 背景干擾更正

光譜儀有背景自動校正功能,用待測樣品作光譜圖,參照計算機屏幕上所顯示的每條譜線陳列圖及標(biāo)識譜線,背景和校正后的強度值,在譜線兩側(cè)選擇背景扣除的最低值波長位置,并輸入計算機,分析時自動進行背景校正。

2.6 雜質(zhì)元素間的相互影響

用質(zhì)量濃度為10 mg/L的各雜質(zhì)元素溶液(介質(zhì)為10%鹽酸溶液),通過標(biāo)準(zhǔn)溶液做工作曲線,用ICP-AES法測定其在各雜質(zhì)元素所選波長處的干擾濃度值,結(jié)果均小于0.04 mg/L。因雜質(zhì)元素的含量低,各元素之間不存在相互影響。

2.7 方法學(xué)考察

2.7.1 雜質(zhì)元素的檢測限及定量限

檢測限:在擬訂儀器工作條件下,用標(biāo)準(zhǔn)溶液作工作曲線,取50 g/L供試品溶液連續(xù)測定10次,計算標(biāo)準(zhǔn)偏差,以標(biāo)準(zhǔn)偏差的3倍計算各雜質(zhì)元素的檢測限。結(jié)果見表2。

表2 雜質(zhì)元素的檢測限(mg/L)

定量限:在擬訂儀器工作條件下,用標(biāo)準(zhǔn)溶液作工作曲線,取50 g/L供試品溶液連續(xù)測定10次,計算標(biāo)準(zhǔn)偏差,以標(biāo)準(zhǔn)偏差的10倍計算各雜質(zhì)元素的定量限。結(jié)果見表3。

2.7.2 線性關(guān)系考察

在擬訂儀器工作條件下,取2.2.1項下兩組標(biāo)準(zhǔn)級差溶液,依次進樣,計算線性相關(guān)系數(shù)。結(jié)果相關(guān)系數(shù)(r)為0.9991~1.0000,符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定(r≥0.999)[16]。詳見表4。

表3 雜質(zhì)元素的定量限(mg/L)

表4 雜質(zhì)元素的線性相關(guān)系數(shù)

2.7.3 精密度試驗

平行稱取18份米鉑供試品,精密稱定,每份各0.5 g,按2.2.2項下方法制備供試品溶液,分別置10 mL容量瓶中,在9份供試品溶液中加入1 mL 10 mg/L的Pd,Rh,Au,Ir,Ru,Bi,Sn,Pb,Zn混合標(biāo)準(zhǔn)溶液,另9份供試品溶液中加入1 mL 10 mg/L的Cu,Mg,Cr,Mn,Al,F(xiàn)e,Ni混合標(biāo)準(zhǔn)溶液,再用10%(1+9)鹽酸稀釋至刻度,搖勻,測定。結(jié)果的 RSD為 1.1%~5.3%,符合規(guī)定(RSD≤8%)[16]。詳見表5。

表5 精密度試驗結(jié)果(n=9)

表6 加標(biāo)回收試驗結(jié)果(n=3)

2.7.4 加標(biāo)回收試驗

平行稱取19份米鉑供試品,精密稱定,每份各0.5 g,1份作本底,按2.2.2項下方法制備供試品溶液,分別置10 mL容量瓶中,設(shè)計3種不同雜質(zhì)元素的濃度,每種濃度分別制備3份供試品溶液,進樣測定,計算回收率。結(jié)果低量的加標(biāo)回收率為90.50%~109.60%,中量的加標(biāo)回收率為85.22%~106.85%,高量的加標(biāo)回收率為87.91%~107.66%,符合規(guī)定(回收率限度為75% ~120%)[16]。

2.8 試驗樣品分析

選擇 3個連續(xù)批號(批號分別為 M20160703,M20160803,M20160818)的米鉑供試品,按2.2.2項下方法進行供試品處理和測定,列入指導(dǎo)原則[15]需嚴(yán)格控制的金屬雜質(zhì)元素包括Pd,Ir,Rh,Ru,Ni,Cr,Cu,Mn,F(xiàn)e,Zn,其在米鉑原料藥中殘留量的測定結(jié)果見表7。

表7 米鉑原料藥中金屬雜質(zhì)元素殘留量的測定結(jié)果(×10-6)

2.9 金屬雜質(zhì)元素實際日接觸量的確定

根據(jù)日本藥局方發(fā)布的注射用米鉑說明書,每日給藥量為70 mg/d,根據(jù)2.4項中金屬雜質(zhì)元素殘留量的測定結(jié)果,米鉑原料藥中Pd,Ir,Rh,Ru,Ni,Cr,Cu,Mn,F(xiàn)e,Zn的實際日接觸量見表8。

3 討論

米鉑供試品中如果存在有機物,加王水(HNO3∶HCl=1∶3)溶解,靜置,冷卻后會有沉淀析出,影響測定。因此本試驗中采用先灼燒盡有機物,再加王水的前處理方式制備供試品溶液。另外,為了使有機物完全揮發(fā),選擇在600℃保溫2 h,使供試品溶液具有代表性。

合成米鉑原料藥的主要起始物料是鉑,該物料中殘留Pd,Rh,Au,Ir,Ru,Bi,Sn,Pb,Zn,Cu,Mg,Cr,Mn,Al,F(xiàn)e,Ni等金屬雜質(zhì)會帶入最終產(chǎn)品米鉑原料藥中。試驗樣品于600℃灼燒后用HCl-HNO3溶解,采用ICPAES法測定米鉑原料藥中的16種金屬雜質(zhì)元素,線性相關(guān)系數(shù) r為0.999 1~1.000 0,精密度試驗結(jié)果的RSD為 1.1%~5.3% ,加標(biāo)回收率為 85.22%~109.60%,符合2015年版《中國藥典》的規(guī)定。用該方法可在1個工作日內(nèi)完成多批次多個金屬雜質(zhì)元素的測定,比原子吸收光譜法縮短3個工作日,且還能降低分析成本。該方法簡便、快速、準(zhǔn)確,可用于測定米鉑中的金屬殘留。

米鉑原料藥的合成過程中,除了反應(yīng)起始物料金屬鉑本身帶來的金屬雜質(zhì)外,合成工藝中并未使用到其他金屬催化劑或金屬試劑,且經(jīng)過還原、水解、取代反應(yīng),以及多次水洗和重結(jié)晶,殘留在成品中的金屬雜質(zhì)已經(jīng)很少。本試驗先考慮了鹽酸介質(zhì)濃度對測定的影響,消除了鉑基體和背景干擾及金屬雜質(zhì)元素間相互影響的前提下,開展了 Pd,Rh,Au,Ir,Ru,Bi,Sn,Pb,Zn,Cu,Mg,Cr,Mn,Al,F(xiàn)e,Ni 16種金屬雜質(zhì)元素的方法學(xué)考察。對于金屬雜質(zhì)的安全性評價,列入指導(dǎo)原則[15]需嚴(yán)格控制的金屬雜質(zhì)元素包括Pd,Ir,Rh,Ru,Ni,Cr,Cu,Mn,F(xiàn)e,Zn,它們均具有遺傳毒性,其殘留如果超過標(biāo)準(zhǔn)要求,會影響人體健康,并會帶來安全隱患,其余金屬雜質(zhì)元素對健康和安全影響較小,無需進行安全性評價。結(jié)果表明,Pd,Ir,Rh,Ru,Ni,Cr,Cu,Mn,F(xiàn)e,Zn的實際日接觸量遠(yuǎn)小于PDE的30%[15],按照現(xiàn)行工藝流程,金屬殘留物可被充分除去,該藥進入人體后,金屬雜質(zhì)的微量殘留不會影響人體健康,也不會帶來安全隱患。

表8 米鉑原料藥中金屬雜質(zhì)元素的實際日接觸量( g/d)

本試驗中是用3批連續(xù)的中試產(chǎn)品進行的測試,在后續(xù)研究中,考慮再增加3批中試批次產(chǎn)品和3批連續(xù)商業(yè)規(guī)?;a(chǎn)品,進行金屬雜質(zhì)元素的測定,如果金屬殘留物仍可被充分除去,則該指標(biāo)可以考慮不納入米鉑原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中,不作為日常規(guī)?;a(chǎn)的測試項。

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Determination of Trace Metal Impurities in Anti-Cancer Drug of Miriplatin by ICP-AES and Its Safety

Peng Juan1,2,Pu Shaoping1,Hu Jin2,Qiu Xueweng1,Luan Chunfang1,Miao Xianghong1,Liao Yunxing1
(1.Guiyan Phamaceuitical Co.,Ltd.,Kunming,Yunnan,China 650106; 2.Kunming University of Science and Technology,Kunming,Yunnan,China 650093)

Objective To establish an ICP-AES method for the determination of the anticancer drug of miriplatin to evaluate the effect of the metal residue on the human body.M ethods The samples were ignited in 600℃ and then dissolved with HCl-HNO3.Trace impurities in the anticancer drug of Miriplatin were determined by ICP-AES.Results The analytical method of miriplatin was validated.The linearcorrelation coefficient(r) was0.999 1-1.000 0,the precision was1.1% -5.3% and the accuracy was 85.22% -109.60%,which conforms to the requirements of Chinese Pharmacopoeia.By the determination of the metal residues in the samples,the calculated actual daily exposure and concentration of the metal Pd,Rh,Ir,Ru,Ni,Cr,Cu,Mn,Fe and Zn were much less than the permitted daily exposures(PDE).Conclusion The ICP-AES method is simple,rapid and accurate.The metal residues can de adequately removed from the active pharmaceutical ingredients.The micro metal residues will not affect human health and lead to the safety hazard.

ICP-AES;miriplatin;trace metal impurities;amount of residue;daily exposures

R927.11;R979.1

A

1006-4931(2017)13-0009-05

2017-01-15;

2017-02-24)

10.3969/j.issn.1006-4931.2017.13.003

云南省科技型中小企業(yè)技術(shù)創(chuàng)新資金項目[2014SC016];云南省昆明市科技計劃項目[2012-03-01-B-H-04-0006]。

彭娟,女,碩士研究生,高級工程師,研究方向為鉑抗癌藥物的制備和分析方法,(電話)0871-68328096(電子信箱)ynpengjuan@163.com。

普紹平,男,彝族,博士研究生,高級工程師,研究方向為鉑抗癌藥物的制備,(電話)0871-68328147(電子信箱)pushaoping@163.com。

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