韓海靜， 齊 雪， 牛春燕

(1 西安醫(yī)學(xué)院，西安 710021； 2 西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院， 西安 710077)

神經(jīng)酰胺在非酒精性脂肪性肝病發(fā)生發(fā)展中的作用

韓海靜1， 齊 雪1， 牛春燕2

(1 西安醫(yī)學(xué)院，西安 710021； 2 西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院， 西安 710077)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是除外酒精和其他明確的肝損害因素所致的，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征?！岸未驌簟睂W(xué)說可以部分解釋NAFLD的發(fā)病機(jī)制。神經(jīng)酰胺是NAFLD發(fā)生發(fā)展中關(guān)鍵的分子信使，而且其作為一種鞘脂與“二次打擊學(xué)說”密切相關(guān)。對(duì)神經(jīng)酰胺在NAFLD中的作用進(jìn)行了綜述。

脂肪肝； 神經(jīng)酰胺類； 綜述

近年來隨著人們生活水平的提高，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)在我國(guó)的發(fā)病呈急劇上升趨勢(shì)。NAFLD動(dòng)物模型曾表現(xiàn)出顯著的肝臟微循環(huán)障礙，關(guān)于其形成機(jī)制，被廣為接受的是“二次打擊”學(xué)說[1]。主要的是“第二次打擊”造成的肝臟損傷的易感性，這些因素包括炎癥、Kupffer細(xì)胞功能障礙、氧化應(yīng)激、線粒體障礙、脂肪因子調(diào)節(jié)紊亂等,導(dǎo)致非酒精性脂肪性肝炎甚至纖維化等更嚴(yán)重疾病的發(fā)生[2]。最近研究[3]發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)酰胺及神經(jīng)酰胺衍生鞘脂結(jié)構(gòu)膜與胰島素抵抗(IR)、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)有密切關(guān)系，這表明他們可能在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用?，F(xiàn)對(duì)神經(jīng)酰胺在NAFLD中的作用進(jìn)行綜述。

1 神經(jīng)酰胺的概述

神經(jīng)酰胺是構(gòu)成生物膜的主要磷脂，對(duì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)起著重要的作用，屬于一類高度疏水性家族，是最簡(jiǎn)單的鞘脂。神經(jīng)酰胺作為鞘磷脂信號(hào)途徑的中心分子，在人體內(nèi)擔(dān)任重要的第二信使的作用，其參與細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制、分化、衰老和凋亡等過程[4]。

1.1 神經(jīng)酰胺的合成 神經(jīng)酰胺在體內(nèi)一般通過從頭合成途徑、神經(jīng)鞘氨醇-神經(jīng)酰胺途徑和補(bǔ)救合成途徑這3條途徑合成。

從頭合成途徑是指L-絲氨酸和棕櫚酰輔酶A在限速酶絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶的作用下生成3-酮基二氫鞘氨醇，其又在還原酶作用下生成二氫鞘氨醇，二氫鞘氨醇通過神經(jīng)酰胺合成酶(CerS)生成二氫神經(jīng)酰胺，最后通過去飽和酶的作用生成神經(jīng)酰胺。這是神經(jīng)酰胺最主要的合成途徑[5]。

鞘氨醇-神經(jīng)酰胺途徑是鞘氨醇的氨基通過酰胺鍵與一分子長(zhǎng)鏈脂肪酸相連生成神經(jīng)酰胺，神經(jīng)酰胺在神經(jīng)酰胺酶作用下生成鞘氨醇，其中神經(jīng)酰胺、鞘氨醇主要起抗增殖和促凋亡的作用，鞘氨醇循環(huán)途徑中的關(guān)鍵酶鞘氨醇-1-磷酸(S1P)能促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，與神經(jīng)酰胺主要促細(xì)胞凋亡的作用相反[6]。

補(bǔ)救合成途徑是一種較簡(jiǎn)單的合成途徑，是由鞘磷脂酶水解鞘磷脂的磷酸膽堿頭部生成神經(jīng)酰胺和磷酸膽堿[7]。

其中以神經(jīng)酰胺為中心點(diǎn)，神經(jīng)鞘脂類的代謝也可以表現(xiàn)在4個(gè)循環(huán)方面，包括神經(jīng)酰胺經(jīng)神經(jīng)酰胺激酶磷酸化產(chǎn)生神經(jīng)酰胺-1-磷酸；神經(jīng)酰胺在鞘磷脂合成酶作用下通過添加磷酸膽堿生成鞘磷脂(通過磷脂酰膽堿磷酸膽堿頭基轉(zhuǎn)移)，同時(shí)鞘磷脂在酸性鞘磷脂酶作用下轉(zhuǎn)化為神經(jīng)酰胺；神經(jīng)酰胺與糖分子通過葡萄糖-半乳糖神經(jīng)酰胺合成酶生成葡糖神經(jīng)酰胺及半乳糖神經(jīng)酰胺；神經(jīng)酰胺在胞嘧啶脫氫酶作用下去?；?，產(chǎn)生溶血鞘脂，溶血鞘脂可在CerS作用下生成神經(jīng)酰胺，也可經(jīng)鞘氨醇激酶磷酸化生成S1P[8]。

1.2 神經(jīng)酰胺的代謝及生物學(xué)功能 神經(jīng)酰胺是一類對(duì)細(xì)胞分化、增殖、 凋亡、衰老等生命活動(dòng)具有重要調(diào)節(jié)作用的脂質(zhì)分子。當(dāng)細(xì)胞受到各種外界條件刺激后,內(nèi)源性的神經(jīng)酰胺開始合成并可能誘導(dǎo)細(xì)胞衰老、生長(zhǎng)抑制、細(xì)胞凋亡等一系列生理反應(yīng)。

神經(jīng)酰胺的代謝主要通過合成酶和分解酶來表達(dá)，其代謝酶主要包括鞘磷脂酶、鞘磷脂合成酶、神經(jīng)酰胺酶。鞘磷脂酶根據(jù)pH值的不同可分為3類：堿性鞘磷脂酶、酸性鞘磷脂酶和中性鞘磷脂酶。其中中性鞘磷脂酶和酸性鞘磷脂酶在臨床中研究的最為廣泛。有研究[9]表明，蛋白激酶C經(jīng)過磷酸化作用能夠激活肝細(xì)胞內(nèi)的酸性鞘磷脂酶，激活后的酸性鞘磷脂酶可水解鞘磷脂使胞內(nèi)神經(jīng)酰胺的含量增加。中性鞘磷脂酶主要有NSMase1、NSMase2和NSMase3這3種亞型，其中，NSMase2在近年來臨床中研究最多，有研究[10]發(fā)現(xiàn)，NSMase2能夠阻滯細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、促進(jìn)炎癥發(fā)展等。鞘磷脂合成酶通過轉(zhuǎn)移磷脂酰膽堿的磷酸膽堿基團(tuán)生成神經(jīng)酰胺，其中鞘磷脂合成酶生成的二酯酰甘油是神經(jīng)酰胺激活核因子所必需的。神經(jīng)酰胺酶作為鞘磷脂循環(huán)途徑中的一種關(guān)鍵酶，在神經(jīng)酰胺被降解的過程中起重要作用。

神經(jīng)酰胺作為脂質(zhì)的第二信使，在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞黏合、調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫、決定血型及作為腫瘤抗原方面也起著非常重要的作用。

2 神經(jīng)酰胺在NAFLD發(fā)病中的作用

2.1 神經(jīng)酰胺與脂毒性 體內(nèi)脂質(zhì)的蓄積，是引起代謝紊亂的一個(gè)重要因素。當(dāng)肝臟TG的含量超過肝臟質(zhì)量的5%時(shí)，可認(rèn)為NAFLD形成[11]。肝脂肪變主要以肝細(xì)胞脂肪過度蓄積和脂肪變性為特征。體內(nèi)脂肪的過度蓄積導(dǎo)致回流至肝的游離脂肪酸(FFA)增加，其中FFA可轉(zhuǎn)化成不同的脂類如TG等以極低密度脂蛋白(VLDL)的形式從肝臟輸出，當(dāng)肝臟FFA大量堆積超過VLDL的輸出上限時(shí)便會(huì)導(dǎo)致肝脂肪變，引起肝臟功能障礙。肝內(nèi)脂類如TG和神經(jīng)酰胺的大量蓄積會(huì)導(dǎo)致彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變，從而降低肝臟內(nèi)ATP的儲(chǔ)存能力，導(dǎo)致肝臟炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，降低肝臟的抗氧化應(yīng)激能力，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞的炎癥壞死及纖維化[12]，即脂毒性。

有研究[13]表明在給予非肥胖的人類和大鼠輸注脂質(zhì)后，其血漿神經(jīng)酰胺的水平明顯上升。也有研究[14]顯示無論是植物油還是動(dòng)物油，過量蓄積都有可能引起肝脂肪變。Xia等[15]開發(fā)了誘導(dǎo)表達(dá)酸性神經(jīng)酰胺酶(合成神經(jīng)酰胺的酶)的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，可以更直觀的觀察在成年小鼠組織中，酸性神經(jīng)酰胺酶能夠誘導(dǎo)強(qiáng)力霉素暴露神經(jīng)酰胺脫乙?；?，從而降解神經(jīng)酰胺。這個(gè)模型表明降解神經(jīng)酰胺可以防止或逆轉(zhuǎn)肝脂肪變性。曾有文獻(xiàn)[16]指出，BMI>30 kg/m2(超重/肥胖者)與葡萄糖不耐受者相比，體內(nèi)總的神經(jīng)酰胺水平明顯增加。從上述研究可見，F(xiàn)FA回流至肝臟和神經(jīng)酰胺之間存在著某種聯(lián)系。

2.2 神經(jīng)酰胺與氧化應(yīng)激 非酒精性脂肪性肝炎是一種脂毒性疾病，其中激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)和巨噬細(xì)胞介導(dǎo)肝臟炎癥反應(yīng)是主要的致病性特征。近年研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)酰胺主要在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成，而后被轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體、溶酶體等不同的亞細(xì)胞器，在不同酶的作用下合成相應(yīng)的鞘脂，同時(shí)也能被不同的酶逆轉(zhuǎn)反應(yīng)[17]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)所調(diào)節(jié)的促炎性細(xì)胞有可能是從脂毒性的肝細(xì)胞中所釋放的。棕櫚酸鹽可激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激，同時(shí)可誘導(dǎo)富含有C16∶0神經(jīng)酰胺的膜外囊泡的釋放，并通過激活巨噬細(xì)胞的趨化作用形成S1P[18]。S1P與熱休克蛋白(GRP94 和HSP90α)N-末端結(jié)構(gòu)域的相互作用，對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激起一定的保護(hù)作用，且存活因子激活鞘氨醇激酶1致S1P增加而抑制神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用[19]。

同時(shí)，神經(jīng)酰胺生成過量可導(dǎo)致線粒體的結(jié)構(gòu)和功能異常。有學(xué)者[20]認(rèn)為當(dāng)有外源性化學(xué)物質(zhì)刺激時(shí)，神經(jīng)酰胺需通過線粒體途徑放大凋亡信號(hào)，引起線粒體結(jié)構(gòu)和功能改變，進(jìn)而促進(jìn)凋亡的發(fā)生。線粒體呼吸鏈與體內(nèi)的氧化應(yīng)激密切相關(guān)。神經(jīng)酰胺與鞘氨醇可以干擾電子與氧分子的結(jié)合，形成活性氧，參與細(xì)胞周期的調(diào)控，發(fā)揮抗增殖和促凋亡的作用[21]。并且神經(jīng)酰胺可富集在線粒體膜上，形成脂筏結(jié)構(gòu)，觸發(fā)活性氧的生成，并干擾機(jī)體內(nèi)抗氧化酶類的生理功能，且神經(jīng)酰胺生成和氧化應(yīng)激之間存在明顯關(guān)聯(lián)[22]。

2.3 神經(jīng)酰胺與IR IR是指各種原因使胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降,是代謝綜合征重要的病理特征，其減慢了脂肪和骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取速度，但增加了肝臟的葡萄糖釋放和脂肪組織的FFA釋放。在正常胰島素信號(hào)通路中，胰島素刺激胰島素受體底物1酪氨酸磷酸化，但神經(jīng)酰胺可促進(jìn)絲氨酸/蘇氨酸殘基的磷酸化來抑制胰島素受體底物1酪氨酸磷酸化，進(jìn)而產(chǎn)生IR[23]。在生理情況下，胰島素主要是通過Akt/PKB 途徑發(fā)揮生理效應(yīng)，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)、激活糖原合成酶激酶3促進(jìn)糖原的合成、激活磷酸二酯酶3B，抑制脂肪分解。有研究[24]表明，神經(jīng)酰胺能夠增加蛋白磷酸酶2A(PP2A)的活性，PP2A可使Akt失去活性。也有研究[25]發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)酰胺通過抑制 Akt 磷酸化從而影響胰島素信號(hào)通路，并認(rèn)為神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)IR存在著多種路徑。

2.4 神經(jīng)酰胺與相關(guān)蛋白-鐵調(diào)素的表達(dá) 鐵是NAFLD中肝炎進(jìn)展的一個(gè)重要因素，最終可能導(dǎo)致肝硬化和肝癌的發(fā)展[26],NAFLD患者經(jīng)常顯示血清鐵指標(biāo)和肝鐵含量升高[27]。鐵調(diào)素(Hepcidin)在肝細(xì)胞合成，是一種急性時(shí)相蛋白及鐵代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。鐵調(diào)素的表達(dá)是由炎性細(xì)胞因子IL-1和IL-6調(diào)節(jié)，Hepcidin基因通過JAK/STAT3通路進(jìn)行轉(zhuǎn)錄[28]。STAT3蛋白可通過JAK激酶的依賴性在成纖維細(xì)胞上刺激神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生，而神經(jīng)酰胺作為一種信號(hào)分子，被證實(shí)能夠激活炎癥信號(hào)通路[29]。因此，神經(jīng)酰胺通過JAK/STAT3通路誘導(dǎo)Hepcidin基因的轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致NAFLD的生成[30]。

3 神經(jīng)酰胺與肝臟微循環(huán)

衰亡的細(xì)胞可以迅速?gòu)难貉h(huán)中被清除，而神經(jīng)酰胺的形成可能是由于磷脂酶A2依賴的血小板活化因子(PAF)與鞘磷脂酶依賴的PAF在參與衰亡的過程中刺激產(chǎn)生。肝功能衰竭進(jìn)一步增強(qiáng)了細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)酰胺的形成。衰亡由滲透壓沖擊和多種外源性物質(zhì)所觸發(fā)，這又部分有效提高了細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)酰胺水平[31]。

神經(jīng)酰胺除了影響肝臟脂質(zhì)和脂蛋白代謝，也可以直接影響血管內(nèi)皮功能[32]。最近研究表明肝源性神經(jīng)酰胺隨著TG和含有VLDL的膽固醇一起被釋放進(jìn)入循環(huán)。負(fù)荷神經(jīng)酰胺的LDL已被證明可以刺激TNFα和IL-6的生成，表明神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)的細(xì)胞因子可以靶向針對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞[33]。有研究[32]顯示多球殼菌素藥物能夠抑制神經(jīng)酰胺的合成，將此藥物誘導(dǎo)入肥胖小鼠體內(nèi)可明顯降低血管的應(yīng)激反應(yīng)，這表明神經(jīng)酰胺參與內(nèi)皮功能障礙[32]。其中，肝竇內(nèi)皮功能障礙的主要因素之一是氧化應(yīng)激，與NO水平的降低有關(guān)[34]。神經(jīng)酰胺與氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)密切相關(guān)，由此可知，神經(jīng)酰胺與肝竇內(nèi)皮功能障礙有一定的相關(guān)性。

不同的脂蛋白組分的分析表明，血漿脂質(zhì)神經(jīng)酰胺確實(shí)都集中在VLDL和LDL顆粒[35]。肝源性神經(jīng)酰胺可影響體內(nèi)脂蛋白的代謝，也可直接導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[36]。有研究[37]發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)酰胺可通過活化蛋白激酶調(diào)節(jié)氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)來誘導(dǎo)血管平滑肌鈣化。其中，鞘磷脂酶也可誘導(dǎo)LDL的聚集，LDL通過刺激細(xì)胞誘導(dǎo)鞘磷脂酶的迅速激活和神經(jīng)酰胺生成，參與細(xì)胞凋亡[38]。

4 神經(jīng)酰胺效應(yīng)分子與細(xì)胞凋亡

自噬是一個(gè)在應(yīng)激過程中維持體內(nèi)平衡的過程，神經(jīng)酰胺是細(xì)胞自噬調(diào)節(jié)的重要效應(yīng)分子，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡[39]。神經(jīng)酰胺效應(yīng)分子主要包括JNK、PKC、CAPKs、蛋白激酶R、蛋白磷酸酶、組織蛋白酶D及其他，其中JNK及組織蛋白酶D在細(xì)胞凋亡中起重要作用。通過JNK靶點(diǎn)c-jun及抗凋亡因子Bcl-2的鑒定表明神經(jīng)酰胺激活JNK可能促進(jìn)細(xì)胞死亡。其中，JNK介導(dǎo)Bcl-2高磷酸化滅活，從而抑制Bcl-2 抗凋亡活性[40]。CerS6優(yōu)先生成C14和C16的神經(jīng)酰胺，這種酶的下調(diào)使凋亡的敏感性降低，CerS6的表達(dá)依賴c-jun，JNK介導(dǎo)c-jun磷酸化，從而使磷酸化c-jun促進(jìn)細(xì)胞凋亡[41]。組織蛋白酶D是一種神經(jīng)酰胺特異性結(jié)合蛋白，其與神經(jīng)酰胺結(jié)合是組織蛋白酶D從52 kD到32 kD轉(zhuǎn)化的必要條件。組織蛋白酶D進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)導(dǎo)致線粒體通透性增加，釋放細(xì)胞色素C，從而觸發(fā)caspase誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[42]。神經(jīng)酰胺在電離輻射、紫外線、化學(xué)試劑、 自由基、TNFα和FAS配體等誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過程中充當(dāng)著第二信使的作用[43]。

5 神經(jīng)酰胺與非肝源性組織的相關(guān)性

神經(jīng)酰胺不僅是維持細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的重要組份，近年來發(fā)現(xiàn)其與腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、心腦血管疾病、肺部疾病等都有一定的相關(guān)性。神經(jīng)酰胺具有的促凋亡和抑制增殖作用可使一些腫瘤治療藥物通過調(diào)節(jié)神經(jīng)酰胺的合成而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用[44]。有研究[45]指出在阿爾茨海默病患者中，男性血漿中的神經(jīng)酰胺與其風(fēng)險(xiǎn)性的增加相關(guān)，而在女性中，兩者之間沒有明顯關(guān)聯(lián)。博來霉素在抗腫瘤的同時(shí)可誘導(dǎo)神經(jīng)酰胺生成，引起肺部炎癥，在停用此藥物后發(fā)現(xiàn)神經(jīng)酰胺生成減少可以減弱肺纖維化的程度，這可能是由于酸性鞘磷脂酶活性受到抑制，導(dǎo)致鞘磷脂水解生成神經(jīng)酰胺減少，使鞘氨醇的表達(dá)受到干擾，而鞘氨醇在肺纖維化、肺細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)中起重要作用[46]。從以上可以看出神經(jīng)酰胺作為脂質(zhì)的第二信使，與各疾病之間都存在一定的相關(guān)性。

6 展望

綜上所述，脂質(zhì)代謝、氧化應(yīng)激、IR、鐵調(diào)素、微循環(huán)等過程與神經(jīng)酰胺密切相關(guān)，均能影響神經(jīng)酰胺的生成和代謝異常，從而將神經(jīng)酰胺和NAFLD緊密聯(lián)系起來。神經(jīng)酰胺既往也常被發(fā)現(xiàn)在心腦血管疾病、代謝類疾病、腫瘤等非肝源性疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用，但在脂肪性肝病的研究中較為少見。隨著對(duì)神經(jīng)酰胺進(jìn)一步的深入研究，展望神經(jīng)酰胺抑制劑有望作為NAFLD新的無創(chuàng)性診斷標(biāo)志物及靶向治療藥物應(yīng)用于臨床。

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引證本文：HAN HJ, QI X, NIU CY. Role of ceramide in development and progression of nonalcoholic fatty liver disease[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1584-1588. (in Chinese) 韓海靜， 齊雪， 牛春燕. 神經(jīng)酰胺在非酒精性脂肪性肝病發(fā)生發(fā)展中的作用[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(8): 1584-1588.

(本文編輯：葛 俊)

Role of ceramide in development and progression of nonalcoholic fatty liver disease

HANHaijing,QIXue,NIUChunyan.

(Xi′anMedicalUniversity,Xi′an710021,China)

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a clinicopathological syndrome caused by liver damage factors except alcohol and has the major feature of diffuse macrovesicular hepatocyte steatosis. The "two-hit" hypothesis can partly explain the pathogenesis of NAFLD. Recent studies have found that ceramide is a key molecular messenger involved in the development and progression of NAFLD, and as a sphingolipid, it is closely associated with the "two-hit" hypothesis. This article reviews the role of ceramide in NAFLD.

fatty liver; ceramides; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.038

2017-01-22；

2017-03-10。

陜西省優(yōu)勢(shì)學(xué)科(陜教位[2014]3號(hào)文件)

韓海靜(1989-)，女，主要從事內(nèi)科常見病的診療研究。

牛春燕，電子信箱：nchy69@163.com。

R575.5

A

1001-5256(2017)08-1584-05