王東凱楊坤(沈陽(yáng)藥科大學(xué)，沈陽(yáng) 006；華北制藥秦皇島有限公司，秦皇島 066000)

頭孢克肟分散片的研制

王東凱1楊坤2(1沈陽(yáng)藥科大學(xué)，沈陽(yáng) 110016；2華北制藥秦皇島有限公司，秦皇島 066000)

本文研究一種頭孢克肟分散片的制備方法。以崩解時(shí)限、休止角等作為處方篩選填充劑、崩解劑的指標(biāo)，通過(guò)正交試驗(yàn)、單因素影響實(shí)驗(yàn)確定處方，對(duì)參比制劑與研究產(chǎn)品的溶出曲線相似性進(jìn)行評(píng)價(jià)，f2為68.19。

頭孢克肟分散片；分散片；輔料選擇；溶出曲線

頭孢克肟是第一個(gè)口服有效的半合成第3代頭孢菌素[1]，由日本藤澤制藥株式會(huì)社在1997年研發(fā)成功并應(yīng)用于臨床[2]。對(duì)個(gè)革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌具有廣譜抗菌作用[3]。尤其對(duì)淋球菌肺炎鏈球菌、變形菌、產(chǎn)氣桿菌沙雷菌屬等具有高度的抗菌活性[4]。頭孢克肟分散片口服后能快速崩解或者溶解，通過(guò)口腔或者胃腸道迅速吸收，具有起效快、生物利用度高等特點(diǎn)[5]。國(guó)內(nèi)制劑企業(yè)近幾年對(duì)分散片的研究越來(lái)越多，本文對(duì)頭孢克肟分散片的工藝國(guó)內(nèi)外上市情況以及溶出曲線制定進(jìn)行初步的研究。國(guó)外頭孢克肟上市的劑型有膠囊劑、顆粒劑、咀嚼片，日本橙皮書(shū)中公布的溶出曲線的劑型為膠囊劑和顆粒劑。頭孢克肟分散片國(guó)內(nèi)首家上市企業(yè)為廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司白云山制藥總廠（國(guó)藥準(zhǔn)字H20030048），因此在研究頭孢克肟分散片仿制藥一致性評(píng)價(jià)或者做藥物報(bào)批時(shí)，選定廣州白云山集團(tuán)頭孢克肟分散片為原研制劑進(jìn)行研究。

1 儀器與材料

高效液相色譜儀LC-20AT島津（中國(guó)）有限公司；4802H紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)TU1800S北京普析通用儀器色譜柱Amethyst C18（4.6×250 mm，5 μm）；美國(guó)賽分KQ-100DB型數(shù)據(jù)超聲波清洗器昆山市超聲儀器有限公司；XS105DU型精密電子天平 梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司；PB-10型酸度計(jì)遼寧省計(jì)量科學(xué)研究院；TGL-16C型高速離心機(jī)上海安亭科學(xué)儀器；TU1800S紫外分光光度計(jì)北京普析通用儀器；CSF-113超聲波清洗器上海超聲波儀器廠；ZRS-8G溶出度測(cè)定儀天津天大精密儀器；休止角測(cè)定儀武漢南北醫(yī)化裝備有限公司；頭孢克肟原料浙江普洛得邦制藥有限公司；頭孢克肟對(duì)照品上海研生生化試劑有限公司；微晶纖維素（MCC）德國(guó)BSFE；乳糖（Lactose）德國(guó)美劑樂(lè)公司；交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）安徽山河藥用輔料有限公司；硬脂酸鎂 湖州展望藥業(yè)有限公司；ZP-29旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上海亞力制藥機(jī)械有限公司；多向混合機(jī)

江南藥機(jī)廠

2 方法與結(jié)果

2.1 頭孢克肟分散片的制備

按照正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案（表1、表2）分別稱取處方量頭孢克肟、微晶纖維素、乳糖交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂分別過(guò)100目篩按等量遞加法進(jìn)行加入原輔料，混合10分鐘，并充分混勻10min，分別進(jìn)行壓片。

表1 正交實(shí)驗(yàn)方案

2.2 采用正交試驗(yàn)處方篩選及優(yōu)化

以休止角、分散均勻性、片重差異、脆碎度作為指標(biāo)[6],確定微晶纖維素(MCC)、交聯(lián)聚維酮(PVPP)、聚維酮K30(PVPK30)的最佳用量;因素水平表(見(jiàn)表2),結(jié)果(見(jiàn)表3)。由表3可知,以崩解時(shí)限為指標(biāo),最佳處方為:A2B2C1。按此處方制粒壓片,外觀良好,崩解時(shí)間30S,分散均勻度合格,符合中國(guó)藥典(2015年版)分散片項(xiàng)下的要求。根據(jù)因素水平表選擇正交表L9（34）進(jìn)行試驗(yàn)。

表2 正交實(shí)驗(yàn)

2.3 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)論分析

2.3.1 休止角 因素A和因素D對(duì)休止角有顯著影響(通過(guò)F＞=F crit時(shí)有顯著或極顯著差異)，因素B影響不顯著。隨著輔料乳糖（Cellactose-80）和硬脂酸鎂用量越小，休止角越大，物料的流動(dòng)性越差所以根據(jù)休止角應(yīng)當(dāng)選擇因素A1D1。

2.3.2 脆碎度 因素B對(duì)脆碎度有顯著影響(通過(guò)F＞=F crit時(shí)有顯著或極顯著差異)，因素A和D沒(méi)有顯著差異。隨著輔料微晶纖維素用量增大，脆碎度減小，越有利于片劑成型。所以應(yīng)當(dāng)選擇因素B3。

2.3.3 分散均勻性 因素A、C對(duì)物料分散均勻性有顯著影響(通過(guò)F＞=F crit時(shí)有顯著或極顯著差異)。隨著輔料Cellactose-80和輔料PVPP用量增大，分散均勻性時(shí)間減小，越有利于分散。所以根據(jù)分散均勻性應(yīng)當(dāng)選擇因素A1B3。

教師可以在課堂師生互動(dòng)語(yǔ)言中為學(xué)生搭建“支架”。有效的教師-學(xué)習(xí)者對(duì)話的互動(dòng)形式能為學(xué)習(xí)者在最近發(fā)展區(qū)提供恰當(dāng)適時(shí)的幫助，引導(dǎo)學(xué)習(xí)者完成自己無(wú)法獨(dú)立完成的任務(wù)。在最近發(fā)展區(qū)的教學(xué)過(guò)程中，外語(yǔ)教師的重要作用就是起到“支架”作用，引導(dǎo)和幫助學(xué)生從當(dāng)前區(qū)域走向高一層的發(fā)展區(qū)。

結(jié)論：實(shí)驗(yàn)中物料的分散均勻性有隨著硬脂酸鎂用量增大而有減小的趨勢(shì)，所以硬脂酸鎂用量不宜過(guò)大。綜合分析三個(gè)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，選擇最佳結(jié)果為A1B3C3D2。

2.4 單因素溶出度考察

采用粉末直接壓片技術(shù)，通過(guò)上述處方篩選選定的最佳處方，進(jìn)行單因素考察，以片劑的外觀、硬度、體外溶出度為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，與參比制劑的溶出曲線進(jìn)行對(duì)比，計(jì)算相似因子，進(jìn)一步確認(rèn)通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)確定的處方是否為最優(yōu)處方。

表3 影響因素實(shí)驗(yàn)方案

2.4.1 稀釋劑種類(lèi)及用量的考察 按照上表中的物料微晶纖維素和乳糖配比采用相同的工藝參數(shù)進(jìn)行混合壓片，重點(diǎn)對(duì)片劑的外觀、可壓性溶出度進(jìn)行考察，繪制累計(jì)溶出曲線并計(jì)算相似因子。

圖1 溶出曲線

由結(jié)果可知，不加稀釋劑的固體分散體直接壓片可壓性較差，容易裂片；以三種稀釋劑制備的片劑，溶出速率均小于參比制劑；溶出速率比較：MCC&乳糖＞MCC＞乳糖，使用MCC&乳糖作填充劑時(shí)與參比制劑溶出效果最為接近，相似因子f2為9.22。所以采用MCC&乳糖作為填充劑，用量分別為224 mg/片。

2.4.2 崩解劑用量的考察

以上述實(shí)驗(yàn)確定的稀釋劑、以交聯(lián)PVP為崩解劑，選擇交聯(lián)PVP為崩解劑，考察不同交聯(lián)PVP用量對(duì)溶出效果的影響，考察累計(jì)溶出度并計(jì)算相似因子。

圖2 溶出曲線

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，片劑的溶出速度隨崩解劑交聯(lián)PVP用量的增加而增快，PPVP用量為6mg/片時(shí)，片劑的溶出行為與參比制劑最為相似，相似因子f2為70.52，因此最終確定崩解劑PPVP的用量為6 mg/片。

2.4.3 潤(rùn)滑劑用量的選擇

2.5 結(jié)論

通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)和單輔料影響因素實(shí)驗(yàn)，得出該制劑研究的最終配方和工藝為：

表4 配方

將頭孢克肟原粉過(guò)100目尼龍篩網(wǎng)，按照等量遞加法，分別將頭孢克肟原粉與PPVP、乳糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂混合均勻。

2.6 中試

按照頭孢克肟分散片處方及工藝連續(xù)生產(chǎn)三批產(chǎn)品，批產(chǎn)量為：10萬(wàn)片/批，依據(jù)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行產(chǎn)品的檢驗(yàn)（見(jiàn)表），并與繪制溶出曲線并與參比制劑進(jìn)行對(duì)比確定相似因子。三批樣品質(zhì)量研究結(jié)果表明,該處方工藝所制備產(chǎn)品工藝穩(wěn)定、重現(xiàn)性好，所得產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到預(yù)期開(kāi)發(fā)的目的。計(jì)算相似因子f2= 68.19，通過(guò)中試生產(chǎn)連續(xù)三批進(jìn)行檢驗(yàn)，并進(jìn)行溶出曲線對(duì)比相似因子f2為68.19，這說(shuō)明中試生產(chǎn)溶出曲線和參比制劑相似性符合規(guī)定要求。

表5 檢測(cè)結(jié)果

圖3 溶出曲線

2.7 穩(wěn)定性試驗(yàn)

按照模擬上市包裝(鋁塑泡罩板)于溫度(30±2)℃,相對(duì)濕度(60±5)%的恒溫恒濕條件下放置,分別于第0、1、2、3、6個(gè)月取樣檢查性狀、分散均勻性、溶出度、含量,均無(wú)明顯變化,符合要求。

3 討論

3.1 輔料的選擇非常重要

微晶纖維素被稱為“干粘合劑”，具有填充、粘合、崩解等作用,而且性質(zhì)穩(wěn)定,水不溶,能快速崩解成均勻的細(xì)小顆粒,滿足分散片對(duì)分散均勻度的要求;交聯(lián)聚維酮被稱為“超級(jí)崩解劑”,可迅速吸水使藥片迅速崩解,這兩種輔料聯(lián)合使用,使壓片過(guò)程順利,片面外觀光滑，產(chǎn)品的分散均勻性良好。[7]

3.2 分散片的處方設(shè)計(jì)要重點(diǎn)考慮物料的流動(dòng)性和粒度對(duì)壓片過(guò)程的影響，另外在壓片機(jī)設(shè)備選型時(shí)需要考慮采用帶有強(qiáng)制下料器的設(shè)備，確保壓片過(guò)程的順利和產(chǎn)品質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)要求。

[1]朱紅.頭孢克肟的作用機(jī)制[M].國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè), 2001,22(4):158.

[2]張?jiān)姾?趙美法.急需開(kāi)發(fā)的原料藥——頭孢克肟[J].精細(xì)與專用化學(xué)品,2003，12:10.

[3]陶金成，王志堅(jiān).世福素的藥理和臨床評(píng)價(jià)[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，1994，10（4）:259.

[4]王玉洪，王勤，歸小龍.頭孢克肪臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2013,32增：147.

[5]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局執(zhí)業(yè)藥師資格認(rèn)證中心.國(guó)家執(zhí)業(yè)藥師考試指南 藥學(xué)專業(yè)知識(shí)二.第七版[M].中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2014：38.

[6]國(guó)家藥典委員會(huì).中華·人民共和國(guó)藥典:四部[S].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2015:2-4.

[7]魏福安.頭孢克肟分散片的制備及質(zhì)量研究海峽藥學(xué)2011年 第23卷第7期38-39.

楊坤（1983-），女，本科，工程師，從事藥物制劑技術(shù)研究。

王東凱（1962-），男，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事藥物制劑研究。