巴哈古力·阿卜都熱合曼，阿布力克木·毛拉尤甫， 買吾拉尼江·依孜布拉，馬 紅，馬曉麗，巴吐爾·買買提明

專題研究

異常黑膽質證2型糖尿病大鼠模型的血漿代謝組學研究

巴哈古力·阿卜都熱合曼1，阿布力克木·毛拉尤甫2， 買吾拉尼江·依孜布拉3，馬 紅4，馬曉麗5*，巴吐爾·買買提明5*

根據(jù)維吾爾醫(yī)學體液學說，異常黑膽質是由體內正常黑膽質在數(shù)量或質量上出現(xiàn)異常狀態(tài)，即偏盛或過高，使人體正常氣質發(fā)生異常變化或失調而發(fā)生，也可以是體內產生的其它異常體液長期聚集，在機體“熱”的作用下形成[1,2]。異常黑膽質作為一種病理產物，在體內經常導致各種復雜性、難治性疾病[3,4]。臨床研究顯示，72%的腫瘤、54.2%的2型糖尿病(T2DM)和46.5%哮喘患者的發(fā)病都與異常黑膽質證有關[5]。相關的研究也證明，異常黑膽質證在不同疾病狀態(tài)下表現(xiàn)出很大的共性[6-8]。代謝組學(metabonomics)是一門采用高通量化學分析技術結合化學計量學方法，分析生物體代謝輪廓的改變機制的學科[9,10]，而NMR技術作為一種高效的，可重復的和非破壞性的技術，可以提供復雜混合物中有機分子的完整結構信息。

本研究采用NMR為基礎的代謝組學研究手段，以異常黑膽質證為研究對象，在以往的研究基礎上建立T2DM維吾爾醫(yī)異常黑膽質病證大鼠模型[11]，收集模型血漿代謝物變化信息，闡述病證結合的大鼠模型體內的代謝網絡變化特點。

1 材料和方法

1.1 實驗動物

SPF級SD大鼠22只，雄性，5周齡，體重170～230 g，購買于新疆醫(yī)科大學動物實驗中心[SCXK(新)2011-0004]；所有實驗均在新疆醫(yī)科大學實驗動物中心完成[SCXK(新)2011-0001]。動物實驗程序由新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院動物倫理委員會審批確認符合動物倫理學要求和實驗動物保護的相關規(guī)定，批準號：IACUC-20140304001。

1.2 主要試劑與儀器

重水(美國Cambridge Isotop Laboratories公司)；NaCl(天津市福晨化學試機廠)；K2HPO3(天津市光復精細化工研究所)；NaH2PO3(沈陽化學試劑廠)；600兆核磁共振波譜儀(美國Varian公司)；RQH-350型人工氣候箱(上海精宏實驗設備有限公司)。

1.3 實驗方法

1.3.1 異常黑膽質證動物模型的建立

將動物圈養(yǎng)在代謝籠中，室溫25℃，自由獲取食物和水。適應性飼養(yǎng)一周后，將動物隨機分為健康對照組(n=9)和異常黑膽質證組(n=13)。異常黑膽質證組大鼠按照文獻建立維吾爾醫(yī)異常黑膽質證載體大鼠模型[11]，具體是：將大鼠置于適宜的喂養(yǎng)環(huán)境中，給予干寒屬性飼料喂養(yǎng)(在普通鼠飼料中按7∶3的比例加入干旱屬性飼料制成顆粒狀干飼料；干旱屬性飼料由芫荽籽和大麥按1∶1混合而成)、采用干寒飼養(yǎng)環(huán)境(溫度5℃～7℃，相對濕度50%)，每天置氣候箱8 h飼養(yǎng)；足底電刺激(第1周電壓35/40 V，每次25 min，每天1次；第2周40/45V，每次35 min，每天1次；第3周電壓45/50 V，每次45 min，每天1次)等三因素復合作用21 d，建立異常黑膽質證載體動物模型。

1.3.2 異常黑膽質證載體模型的評價

觀察大鼠的皮膚毛發(fā)、行為狀態(tài)、舌苔舌象、興奮程度、飲食飲水情況、尿量及糞便狀態(tài)、情緒反應、睡眠狀態(tài)、體重增長率等狀態(tài)并給予賦分，賦分標準見表1，將評分值≥ 27分作為異常黑膽質證載體大鼠模型的納入標準。

1.3.3 T2DM維吾爾醫(yī)異常黑膽質證大鼠模型的建立

建立的異常黑膽質證大鼠模型分成兩組，即異常黑膽質證組和T2DM維吾爾醫(yī)異常黑膽質證組。T2DM異常黑膽質證組大鼠用高脂乳汁(主要是飽和脂肪酸的動物脂肪，其中蛋白質占19%，碳水化合物占20%，脂肪占61%)灌胃的方式繼續(xù)飼養(yǎng)8周后，隔3 d腹腔注射STZ(25 mg/kg)大約3～4次，每次STZ腹腔注射72 h后測一次空腹血糖，空腹血糖≥ 7.0 mmol/L就可以停止注射STZ[11]。所有3組大鼠取血并分離血漿，保存于-80℃低溫冰箱里待測。

表1 異常黑膽質證模型大鼠狀態(tài)評分標準

1.3.4 血漿樣本的1H-NMR測試

大鼠血漿樣本各取 200 μL加入400 μL重水生理鹽水配制的磷酸緩沖液(0.045 mol/L NaH2PO4+ 0.045 mol/L K2HPO4，溶劑：20 % v/v D2O 和80 % v/v H2O, pH 7.4)中混合, 室溫條件下放置10 min, 以10 000 r/min離心10 min，取上清液 550 μL放入核磁管內。用 Inova600型核磁共振波譜儀調用CPMG脈沖序列進行血漿1H-NMR譜測定。在25℃的測試溫度下采用預飽和方式抑制水峰，飽和時間為2 s，采樣點數(shù)32 k，掃描次數(shù)為128次，譜寬為10000 Hz。以解譜為目的，部分血漿樣品測試了J-分解譜(J-Res)，1H-1H 同核相關譜(COSY譜)和質子全相關譜 (TOCSY譜)等核磁共振二維譜。

1.3.5 圖譜處理和分析

所有1H-NMR譜進行相位和基線校正，并用增寬因子為0.5 Hz的指數(shù)窗函數(shù)進行處理。每一個1H-NMR譜的δ 9.0～0.5 ppm范圍以每段為δ0.003 ppm進行分段積分并進行歸一化處理，同時，水分的信號范圍δH=5.20～4.68 ppm移除掉。數(shù)據(jù)用SIMCA-P+11軟件進行正交偏最小二乘判別分析(orthogonal partial least-squares discriminant analysis，OPLS-DA)。OPLS-DA是一種基于偏最小二乘法線性回歸統(tǒng)計分析方法—偏最小二乘判別分析(partial least squares discriminant analysis，PLS-DA)方法的改進方法，也就是對PLS模型進行了正交信號校正(orthogonal signal correction, OSC),提高了分析結果的可信度。OPLS-DA分析方法用R2X與Q2等參數(shù)評價分析結果的準確性，其中Q2表示統(tǒng)計結果的真實性。代謝物在兩組中的差異性采用OPLS-DA分析中獲得的變量重要性參數(shù)(variable importance in the projection，VIP)值確定。VIP> 1的代謝物被認為是在兩組中具有差異性的代謝物，而代謝物含量變化的方向采用OPLS-DA分析中的變量相關系數(shù)(correlation coefficient，r)判斷。本研究中對數(shù)據(jù)進行OPLS-DA分析之前通過200次的排列驗證試驗對PLS 模型進行外部驗證，以便判斷其有效性。

2 結果

對PLS 模型的外部驗證結果如圖1所示，驗證實驗結果顯示，多元分析實驗模型有效。對正常對照組、異常黑膽質證組和T2DM異常黑膽質證組1H-NMR 譜進行的多元分析結果顯示，3組之間有明顯的代謝差異，詳見圖2。分析模型參數(shù)分別是R2X=0.27與Q2=0.47、R2X=0.56與Q2=0.90和R2X=0.57與Q2=0.92。異常黑膽質證組大鼠的血漿中葡萄糖和乳酸含量下降的同時VLDL、LDL和肉堿的含量明顯增加；T2DM異常黑膽質證組血漿中多種氨基酸(丙氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸、酪氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甲基組氨酸、甘氨酸)以及乳酸、丙酮酸、糖蛋白、檸檬酸、肌酸酐、β-羥丁酸、乙酰乙酸、乙酸、肌酸、肉堿、鯊肌醇、VLDL、LDL的含量都降低，而葡萄糖和?；撬岷棵黠@增加，詳見表2。

圖1 排列驗證實驗結果Fig.1 Results of permutation test

注：(■)健康大鼠；(▲)異常黑膽質證大鼠；(◆)T2DM異常黑膽質證大鼠。圖2 OPLS-DA分析得分圖Note.(■):Healthy rat；(▲)Abnormal Savda model；(◆)T2DM with abnormal Savda model.Fig.2 OPLS-DA score plot generated from1H-NMR

結果顯示，T2DM異常黑膽質證大鼠模型體內氨基酸代謝(異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸、丙氨酸、谷氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸和甲基組氨酸)，糖代謝(α-葡萄糖、β-葡萄糖和乳酸)，脂代謝(VLDL和LDL)和肌酸、肌酸酐等代謝物含量發(fā)生了明顯的變化。對變化較大的代謝通路通過富集分析進行了確認，結果如圖3。結果顯示，蛋白質代謝、苯丙氨酸和酪氨酸代謝通路、糖酵解通路和脂肪酸代謝通路在T2DM異常黑膽質證大鼠模型體內發(fā)生變化的主要代謝通路。

3 討論

異常黑膽質理論是維吾爾醫(yī)體液論的核心理論之一，病證結合動物模型是揭示異常黑膽質證生物學基礎的有力工具。建立以證候診斷標準為基礎的評價體系并利用該體系對病證結合模型的證候屬性進行評價、揭示異常黑膽質證的生物學基礎是在整個證候評價體系的建立過程中必不可少的重要環(huán)節(jié)。

本研究結果顯示，異常黑膽質證模型大鼠體內主要發(fā)生了與能量代謝有關的葡萄糖和脂肪酸代謝通路的變化，此結果與前期研究結果完全一致[6]，證明異常黑膽質作為一種病理產物會引起能量代謝通路的變化，其基本機制與葡萄糖和脂肪酸代謝通路的改變有關。而T2DM異常黑膽質證大鼠模型體內發(fā)生了多種代謝通路的變化。病證結合的T2DM異常黑膽質證大鼠模型血漿中亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、丙氨酸、甘氨酸、谷氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、1-甲基組氨酸等多種氨基酸含量明顯降低。不同疾病狀態(tài)下的異常黑膽質證均會發(fā)生氨基酸代謝的明顯降低[3,4]，而氨基酸代謝的異常會影響蛋白質代謝通路，尤其是苯丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸等必須氨基酸含量的降低及能量代謝的異常會導致蛋白質分解代謝加強。維吾爾醫(yī)體液論認為異常黑膽質證引起患者體重持續(xù)下降[1,2]，其原因與蛋白質與脂肪代謝的異常密切相關。T2DM異常黑膽質證大鼠蛋白質代謝通路的變化，驗證了異常黑膽質證的基本病理機制。

T2DM異常黑膽質證大鼠體內苯丙氨酸和酪氨酸代謝通路也發(fā)生了明顯的變化。苯丙氨酸是必需氨基酸，其代謝通路主要有三個，即蛋白質代謝通路、苯丙氨酸-苯丙酮酸代謝通路和苯丙氨酸-酪氨酸代謝通路。苯丙氨酸和酪氨酸最后通過乙酰輔酶A和延胡索酸進入到TCA循環(huán)提供能量。

圖3 T2DM異常黑膽質證大鼠體內發(fā)生變化的代謝通路Fig.3 Enrichment analysis of metabolic pathways of abnormal Savda rat model with T2DM

代謝物Metabolites正常/異黑模型Normal/Savda正常/異黑T2DMNormal/T2DMwithSavda異黑模型/異黑T2DMSavda/T2DMwithSavdarVIPrVIPrVIP1異亮氨酸Isoleucine-0 961 51-0 941 482亮氨酸Leucine-0 921 46-0 91 433纈氨酸Valine-0 951 49-0 891 494乳酸Lacticacid-0 751 88-0 811 21-0 91 55丙氨酸Alanine-0 831 34-0 91 486糖蛋白Glycoprotein-0 981 36-0 971 347谷氨酸Glutamicacid-0 991 5-0 941 338肌酸Creatine-0 751 49-0 961 379肌酸酐Creatinine-0 81 27-0 871 3310檸檬酸Citricacid-0 811 35-0 721 1411肌醇Inositol12鯊肌醇Scyllo?inositol-0 761 3613膽堿choline14甘氨酸Glycine-0 841 32-0 821 3815酪氨酸Tyrosine-0 941 46-0 791 4716苯丙氨酸Phenylalanine-0 831 46-0 931 4917β-羥丁酸β?hydroxybutyrate-0 911 44-0 841 2818乙酰乙酸Acetoaceticacid-0 921 24-0 961 3519甲基組氨酸Methylhistidine-0 791 2-0 731 0620α-葡萄糖α?glucose-0 71 810 951 520 941 5121β-葡萄糖β?glucose-0 751 340 911 480 981 0622極低密度脂蛋白VLDL0 742 47-0 851 28-0 921 2323低密度脂蛋白LDL0 752 02-0 741 28-0 961 2624乙酸Aceticacid-0 971 46-0 921 4125丙酮酸Pyruvate-0 961 44-0 951 4526?；撬酺aurine0 961 40 971 2627肉堿Carnitine0 721 120 881 42-0 961 28

丙酮酸位于能量代謝的關鍵通路的交點，在體內主要的生成途徑是葡萄糖依次經過己糖激酶、6-磷酸果糖激酶1、丙酮酸激酶等酶的作用下分解而生成，并且在有氧狀態(tài)下通過三羧酸循環(huán)分解，可以認為這是獲得能量最有效的途徑。所以，丙酮酸位于無氧分解和有氧分解的交界點上，是極為重要的中間產物。此外，丙酮酸可直接生成丙氨酸，因為它可以與氨基轉移反應相結合，故在氮代謝方面也起著重要的作用。正常情況下機體通過利用葡萄糖的氧化供能獲得能量，但在某些生理情況(饑餓、禁食)或病理情況下(如糖尿病)，糖代謝受阻、脂肪動員增強，機體主要通過脂肪酸β-氧化來獲得能量。丙酮酸是糖酵解和糖異生的起點的最終產品，并且可以通過丙氨酸氨基轉移來產生，而乳酸與葡萄糖無氧氧化過程中的主要產物，因此血漿丙酮酸、乳酸含量的降低主要與葡萄糖代謝紊亂有關。檸檬酸為三羧酸循環(huán)的中間產物，其含量的降低能量消耗增加有關。三羧酸循環(huán)紊亂導致體內組織器官的嚴重損壞[12]，這在一定程度上這與糖尿病病理狀況相符，即胰島素不足時使三羧酸循環(huán)減弱、糖分解減少、使得T2DM異常黑膽質證大鼠血漿α-葡萄糖和β-葡萄糖明顯增加。除此之外，谷氨酰胺、糖蛋白和丙氨酸還對免疫功能的維持起到很主要的作用，具有改善機體代謝、改善機體免疫狀況等作用。結合以往的研究[13]可以認為，機體出現(xiàn)異常黑膽質病證時，導致內分泌功能紊亂、免疫功能低下等。

T2DM異常黑膽質證大鼠體內的脂肪動員明顯加強，以便補充其體內的巨大能量消耗，其原因可能是動物模型制備過程中生存環(huán)境的劇烈變化所致。模型動物體內與脂肪代謝密切相關的肉堿含量的增加也說明了這一點。肉堿的作用是增加脂肪的動員和分解、加強脂肪代謝。脂肪酸進行β-氧化以前必須活化，活化在線粒體外進行。內質網及線粒體外膜上的脂酰CoA合成酶催化脂肪酸活化，生成脂酰CoA。脂肪酸的活化在細胞液中進行，而催化脂肪酸氧化的酶系存在于線粒體的基質內，因此活化的脂酰CoA必須進入線粒體內才能代謝，而脂酰CoA不能直接通過線粒體內膜，此時需要肉堿的轉運。對脂酰CoA和肉堿結合起到催化作用的是線粒體內膜外側的肉堿脂酰轉移酶I，是脂肪酸β-氧化的限速酶，而脂酰CoA進入線粒體是脂肪酸β-氧化的限速步驟。雖然以往的很多研究發(fā)現(xiàn)，血漿中高水平的游離脂肪酸通過抑制胰島素受體誘發(fā)或加重胰島素抵抗，為T2DM的發(fā)生、發(fā)展作出貢獻[14]，然而，一般濃度的游離脂肪酸是在胰腺β-細胞刺激性分泌過程中的重要物質，可以刺激胰腺β細胞促進胰島素的分泌。T2DM異常黑膽質證大鼠血漿中VLDL和LDL的降低可能是T2DM異常黑膽質病證大鼠體內量供應的巨大變化所導致。

本研究結果表明，蛋白質代謝通路、苯丙氨酸和酪氨酸代謝通路、糖酵解通路及脂肪酸代謝通路的變化是T2DM異常黑膽質證大鼠模型體內主要的代謝通路變化。

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(1.新疆醫(yī)科大學藥學院，烏魯木齊 830011； 2.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院胰腺外科，烏魯木齊 830000； 3.新疆醫(yī)科大學維吾爾醫(yī)學院，烏魯木齊 830011； 4.新疆醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院，烏魯木齊 830011； 5.新疆醫(yī)科大學中心實驗室，烏魯木齊 830011)

目的 建立與分析2型糖尿病(T2DM)維吾爾醫(yī)異常黒膽質證大鼠模型血漿代謝組學變化特點。方法 建立T2DM維吾爾醫(yī)異常黑膽質證大鼠模型并采集血漿樣本，測試核磁共振氫譜，對數(shù)據(jù)進行多變量分析。結果 單純的異常黑膽質證組大鼠血漿中葡萄糖和乳酸含量下降的同時VLDL、LDL和肉堿的含量明顯增加(P< 0.05)；病證結合的T2DM維吾爾醫(yī)異常黑膽質證組大鼠血漿中多種氨基酸(丙氨酸、異亮氨酸、、纈氨酸、亮氨酸、酪氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甲基組氨酸、甘氨酸)以及乳酸、丙酮酸、糖蛋白、檸檬酸、肌酸酐、β-羥丁酸、乙酰乙酸、乙酸、肌酸、肉堿、鯊肌醇、VLDL、LDL的含量均降低，而葡萄糖和?；撬岷棵黠@增加(P< 0.05)。結論 蛋白質代謝、苯丙氨酸和酪氨酸代謝通路、糖酵解通路和脂代謝通路在病證結合的T2DM維吾爾醫(yī)異常黑膽質證模型大鼠體內發(fā)生了明顯的變化；血漿代謝組學變化在一定程度上反映病證結合的T2DM維吾爾醫(yī)異常黑膽質證大鼠模型體內發(fā)生的病理變化過程。

異常黑膽質證；2型糖尿病；動物模型；代謝組學

Plasma metabonomic study of abnormal Savda rat model of type 2 diabetes

ABUDUREHEMAN Bahagu-li1， MAOLAYOUFU Abulike-mu2， HIZBILLA Mawlan-jan3， MA Hong4， MA Xiao-li5*， MAMTIMIN Ba-tur5*
(1.College of Pharmacy，Xinjiang Medical University，Urumqi 830011,China； 2.Department of Pancreatic Surgery， People's Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region，Urumqi 830000； 3.College of Traditional Uyghur Medicine，Xinjiang Medical University，Urumqi 830011； 4.College of Basic Medicine，Xinjiang Medical University，Urumqi 830011； 5.Central Laboratory，Xinjiang Medical University，Urumqi 830011)

Objective To study the serum metabonomic changes in abnormal Savda rat model of type 2 diabetes mellitus (T2DM). Methods Sprague Dawley (SD) rats were subjected to abnormal Savda-producing conditions followed by induction of T2DM. Plasma samples were collected from each test group and analyzed by1H nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy. The spectral profiles were analyzed by multivariate analysis using orthogonal projection to latent structurs discriminant analysis (OPLS-DA). Results The content of glucose and lactic acid in plasma of the rats with abnormal Savda syndrome was decreased, while the contents of VLDL, LDL and carnitine increased obviously. For abnormal Savda rat model with T2DM, the concentration of amino acids (alanine, valine, isoleucine, leucine, tyrosine, glutamic acid, phenylalanine, methyl-histidine, glycine), and lactic acid, pyruvic acid, glycoprotein, citric acid, creatinine, β-hydroxybutyric acid, acetoacetic acid, acetic acid, acetate, creatine, carnitine, scyllo-inositol, VLDL, LDL were decreased, and glucose and taurine concentrations were increased significantly. Conclusions Protein metabolism, phenylalanine and tyrosine metabolic pathway, glycolytic pathway and the lipid metabolic pathway may be considered as biomarkers of abnormal Savda rat model of T2DM.

Abnormal Savda; Type 2 diabetes; Animal model; Metabolomics

國家自然科學基金(81460749)。

巴哈古力·阿卜都熱合曼，碩士研究生，研究方向：波譜學為基礎的代謝組學。E-mail： 564666323@qq.com

巴吐爾·買買提明，博士生，教授，研究方向：疾病代謝組學研究。E-mail： batur72@163.com；馬曉麗，博士生，副教授，研究方向：糖尿病機制研究。E-mail： 1065158755@qq.com

R-33

A

1671-7856(2017) 08-0016-06

10.3969.j.issn.1671-7856. 2017.08.004

2017-03-15