肖宏濤，田社民，魏瑩，查新建，夏成德

（河南省鄭州市第一人民醫(yī)院 燒傷科，河南 鄭州 450000）

烏司他丁聯(lián)合大劑量氨溴索對(duì)重度燒傷患者肺功能及氧化應(yīng)激的影響

肖宏濤，田社民，魏瑩，查新建，夏成德

（河南省鄭州市第一人民醫(yī)院 燒傷科，河南 鄭州 450000）

目的觀察烏司他丁聯(lián)合大劑量氨溴索對(duì)重度燒傷患者肺功能及氧化應(yīng)激的影響。方法將106例重度、特重度燒傷患者隨機(jī)分為觀察組（55例）和對(duì)照組（51例）。觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予烏司他丁和大劑量氨溴索（即：210 mg/t，8 h/次，靜脈輸注），對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予烏司他丁和常規(guī)劑量氨溴索（即：30 mg/t，8 h/次，靜脈輸注）。治療10 d，觀察兩組肺功能相關(guān)指標(biāo)[用力肺活量（FVC）、第1秒最大呼氣量（FEV1）、最高呼氣峰流速（PEF）、25%時(shí)瞬時(shí)流量（PEF 25%）、動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）、PaO2/吸入氧濃度百分比（FiO2）]及氧化應(yīng)激指標(biāo)[丙二醛（MDA）、髓過(guò)氧化物酶（MPO）、脂質(zhì)過(guò)氧化物（LPO）、總氧化能力（TAO）]的變化。結(jié)果①兩組FVC、FEV1、PEF及PEF25%水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組與對(duì)照組相比各指標(biāo)水平均比較高，肺功能更好；②兩組PaO2、PaCO2及PaO2/FiO2水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組與對(duì)照組比較各指標(biāo)水平更優(yōu)，血?dú)庵笜?biāo)水平更好；③兩組MDA、MPO、LPO及TAO水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組與對(duì)照組相比各指標(biāo)水平更低，氧化應(yīng)激水平更低。結(jié)論烏司他丁聯(lián)合大劑量氨溴索治療重度燒傷患者，能改善肺功能、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。

重度燒傷；烏司他??；氨溴索；肺功能；氧化應(yīng)激

Abstract:ObjectiveTo observe the effect of ulinastatin combined with large dose ambroxol on pulmonary function and oxidative stress in patients with severe burn.Methods106 cases severe burned patients were randomly divided into the observation group (55 cases)and the control group (51 cases).The observation group was given ulinastatin and large dose ambroxol (Namely:210 mg/t,one time every 8 hour intravenous infusion)based on conventional therapy,and the control group was given ulinastatin and routine dose ambroxol(Namely:30 mg/t,one time every 8 hour intravenous infusion)based on conventional therapy.After 10-days treatment,the differences of pulmonary function indexes(FVC,FEV1,PEF,PEF 25%and PaO2,PaCO2,PaO2/FiO2)and oxidative stress indexes (MDA,MPO,LPO,TAO)were observed between two groups.ResultsThe results of FVC,FEV1,PEF and PEF25 in two groups were compared,a:the FVC,FEV1,PEF,PEF25 levels were difference (Fgroup=3.103,4.224,3.184 and 3.827,P<0.05)at different time points;b:all indexes of the two groups were difference (Ftime=4.430,5.037,4.472 and 4.014,P<0.05).and the observation group were higher than those of the control group,had better lung function.c:the variation tendencies of FVC,FEV1,PEF and PEF25 levels in the two groups were different (Finteraction=3.015,3.472,3.204 and 3.811,P<0.05).The results of PaO2,PaCO2,PaO2/FiO2in two groups were compared,a:the PaO2,PaCO2,PaO2/FiO2levelswere different (Fgroup=6.338,8.03 and 9.238,P<0.05)at different time points;b:all indexes of the two groups were different (Ftime=8.429,7.038,6.256,P=0.000).and the observation group were better than those of the control group,had better blood gas indexes;c:the variation tendencies ofP<0.05)levels in the two groups were different (Finteraction=5.104,5.472 and 4.629,P=0.000).The results of MDA,MPO,LPO,TAO in two groups were compared,a:the MDA,MPO,LPO,TAO levels were different (Fgroup=5.356,6.230,8.375,11.025,P=0.000)at different time points;b:all indexes of the two groups were different(Ftime=8.273,8.429,10.632 and 9.172,P=0.000).and the observation group were lower than those of the control group,had lower oxidative stress;c:The variation tendencies of MDA,MPO,LPO,TAO levels in the two groups were different(Finteraction=4.917,6.335,6.274 and 5.923,P=0.000).ConclusionsUlinastatin combined with large dose ambroxol can improve the pulmonary function and inhibit oxidative stress reaction significantly.

Keywords:severe burn;ulinastatin;ambroxol;pulmonary function;oxidative stress

重度燒傷后極易發(fā)生呼吸功能異常[1]，且劇烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)會(huì)嚴(yán)重?fù)p傷患者機(jī)體，導(dǎo)致其出現(xiàn)病情惡化、甚至死亡的重要原因。因此，更好的保護(hù)肺功能、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)已被公認(rèn)是重度燒傷后的重要治療目的，對(duì)改善患者預(yù)后效果有益[2]。本研究觀察烏司他丁聯(lián)合大劑量氨溴索對(duì)重度燒傷患者肺功能及氧化應(yīng)激的影響，可為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月-2016年6月在本院收治的重度、特重度燒傷患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合燒傷重度或特重度燒傷診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]（總面積≥總體表面積的31%，或Ⅲ度燒傷面積≥總體表面積的10%）；②燒傷后2 h內(nèi)就診。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往合并嚴(yán)重心、腦、肝、肺、腎、血液系統(tǒng)及自身免疫系統(tǒng)疾病，罹患腫瘤者；②已發(fā)生重度吸入性肺損傷、急促呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distresssyndrome，ARDS）及膿毒血癥者；③對(duì)烏司他丁或氨溴索存在使用禁忌者，過(guò)敏體質(zhì)者；④妊娠/哺乳期婦女，認(rèn)知障礙、智力障礙及過(guò)敏體質(zhì)者；⑤臨床資料不全、轉(zhuǎn)院及死亡病例；⑥未簽署知情同意書(shū)者。研究病例106例，依據(jù)抽簽結(jié)果隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。觀察組55例。其中，男性36例，女性19例；年齡26～71歲，平均（46.20±15.61）歲；燒傷面積占總體表面積35～86%，平均（64.57±19.21）%；燒傷類(lèi)型（化學(xué)燒傷10例，火焰燒傷34例，熱液燒傷11例）。對(duì)照組51例。其中，男性33例，女性18例；年齡24～74歲，平均（46.54±17.84）歲；燒傷面積占總體表面積33～88%，平均（63.73±20.43）%；燒傷類(lèi)型（化學(xué)燒傷 8例，火焰燒傷31例，熱液燒傷12例）。兩組性別、年齡、燒傷面積及燒傷類(lèi)型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究已獲本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

所有納入病例均給予補(bǔ)液、抗休克、抗感染及營(yíng)養(yǎng)支持等治療，及時(shí)給予燒傷創(chuàng)面清理。觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予烏司他?。◤V東省廣州天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H19990134）和大劑量氨溴索（遼寧省沈陽(yáng)新馬藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20050242），具體用法為：①注射用烏司他?。看?0萬(wàn)U，8 h/次，靜脈輸注）；②鹽酸氨溴索注射液（300mg/千克體重，8h/次，靜脈輸注）。對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予烏司他丁和常規(guī)劑量氨溴索，具體用法為：①烏司他同觀察組；②氨溴索30 mg/千克體重，8 h/次，靜脈輸注。兩者溶劑使用0.9%生理鹽水100 ml。兩組均連續(xù)治療10 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 肺功能指標(biāo) 用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、第1秒最大呼氣量（forced expiratory volume 1，F(xiàn)EV1）、最高呼氣峰流速（peak expiratory flow，PEF）、用力呼氣 25%時(shí)瞬時(shí)流量（peak expiratory flow 25%，PEF 25%）、動(dòng)脈血氧分壓（partial pressure of oxygen，PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）及吸入氧濃度百分比（fraction of inspiration O2，F(xiàn)iO2）。FVC、FEV1、PEF及 PEF 25%采用 Care Fusion肺功能儀檢查（德國(guó)耶格公司），PaO2、PaCO2采用Nova Biomedical血?dú)夥治鰞x檢測(cè)（美國(guó)Nova Biomedical公司），并計(jì)算PaO2/FiO2。各指標(biāo)治療前及治療4 d、11 d時(shí)各檢查1次。

1.3.2 氧化應(yīng)激指標(biāo) 丙二醛（Malondialdehyde，MDA）、髓過(guò)氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）、脂質(zhì)過(guò)氧化物（lipid peroxidation，LPO）及總抗氧化能力（total antioxidative，TAO）。MDA采用硫代巴比妥酸法檢測(cè)；LPO采用螢光分光比色法檢測(cè)；MPO采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)；TAO采用化學(xué)比色法檢測(cè)。試劑盒由南京建成生物工程研究生產(chǎn)。治療前及治療4和11 d各檢測(cè)1次。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肺功能比較

觀察組與對(duì)照組治療前、治療4和11 d肺功能指標(biāo)FVC、FEV1、PEF及PEF25%水平比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間的FVC、FEV1、PEF及PEF25%水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F分組=3.103、4.224、3.184 和 3.827，P=0.016、0.021、0.008 和0.004）；②觀察組與對(duì)照組的 FVC、FEV1、PEF 及PEF25%水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F時(shí)間=4.430、5.037、4.472和4.014，均P=0.000），觀察組與對(duì)照組比較各指標(biāo)水平均比較高，肺功能更好；③觀察組與對(duì)照組的FVC、FEV1、PEF及PEF25%水平變化趨勢(shì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F交互=3.015、3.472、3.204和 3.811，P=0.021、0.019、0.033 和 0.022）。見(jiàn)表 1。

2.2 兩組治療前后血?dú)庵笜?biāo)比較

觀察組與對(duì)照組治療前、治療4和11 d血?dú)庵笜?biāo)PaO2、PaCO2及PaO2/FiO2水平比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間的PaO2、PaCO2及PaO2/FiO2水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F分組=6.338、8.030和9.238，均P=0.000）；②觀察組與對(duì)照組的PaO2、PaCO2及PaO2/FiO2水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F時(shí)間=8.429、7.038和 6.256，均P=0.000），觀察組與對(duì)照組比較各指標(biāo)水平更優(yōu)，血?dú)庵笜?biāo)水平更好；③觀察組與對(duì)照組的PaO2、PaCO2和PaO2/FiO2水平變化趨勢(shì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F交互=5.104、5.472和4.629，均P=0.000）。見(jiàn)表 2。

2.3 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

觀察組與對(duì)照組治療前、治療4和11 d血?dú)庵笜?biāo)氧化應(yīng)激指標(biāo)MDA、MPO、LPO及TAO水平比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間的MDA、MPO、LPO及TAO水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F分組=5.356、6.230、8.375 和 11.025，均P=0.000）；②觀察組與對(duì)照組的氧化應(yīng)激指標(biāo)MDA、MPO、LPO及TAO水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F時(shí)間=8.273、8.429、10.632和9.172，均P=0.000），觀察組與對(duì)照組比較各指標(biāo)水平更低，氧化應(yīng)激水平更低；③觀察組與對(duì)照組的MDA、MPO、LPO及TAO水平變化趨勢(shì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F交互=4.917、6.335、6.274和 5.923，均P=0.000）。見(jiàn)表3。

表1 兩組治療前后肺功能比較 （±s）

表1 兩組治療前后肺功能比較 （±s）

指標(biāo)FVC/L FEV1/L PEF/（L/s）PEF25%/（L/s）治療11 d觀察組 55 2.32±0.35 2.64±0.42 2.92±0.47對(duì)照組 51 2.34±0.38 2.51±0.35 2.75±0.50觀察組 55 1.89±0.23 2.15±0.35 2.48±0.43對(duì)照組 51 1.91±0.31 2.04±0.37 2.27±0.44觀察組 55 1.83±0.46 2.27±0.37 2.56±0.58對(duì)照組 51 1.94±0.42 2.03±0.43 2.37±0.38觀察組 55 1.05±0.16 1.17±0.24 1.35±0.31對(duì)照組 51 1.03±0.20 1.12±0.26 1.20±0.23組別 例數(shù) 治療前 治療4 d

表2 兩組治療前后血?dú)庵笜?biāo)比較 （±s）

表2 兩組治療前后血?dú)庵笜?biāo)比較 （±s）

指標(biāo)PaO2/mmHg PaCO2/mmHg PaO2/FiO2治療11 d觀察組 55 74.27±4.15 84.26±5.35 93.35±6.20對(duì)照組 51 75.36±5.63 81.37±6.15 89.66±7.23觀察組 55 53.33±3.77 41.60±4.65 36.16±3.01對(duì)照組 51 53.15±4.12 45.03±4.37 39.69±3.65觀察組 55 283.24±32.10 312.36±36.14 353.23±41.09對(duì)照組 51 279.34±28.11 298.48±31.14 327.23±43.24組別 例數(shù) 治療前 治療4 d

表3 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 （±s）

表3 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 （±s）

治療11 d MDA/（nmol/L）觀察組5510.36±1.3213.47±1.438.27±1.38對(duì)照組 51 10.43±1.24 15.32±1.54 11.60±1.47 MPO/（mg/L）觀察組555.12±1.247.24±1.214.28±1.34對(duì)照組 51 5.54±1.31 8.48±1.45 5.42±1.54 LPO/（mg/L）觀察組558.44±1.8510.35±2.324.22±1.36對(duì)照組 51 8.54±1.97 13.42±3.01 7.03±2.95 TAO/（u/L）觀察組55243.62±32.82276.23±53.78254.69±47.01對(duì)照組 51 236.19±35.82 314.94±56.27 288.75±62.33指標(biāo) 組別 例數(shù) 治療前 治療4 d

3 討論

重度燒傷極易影響呼吸功能。重度燒傷后會(huì)發(fā)生諸如吸入性肺損傷、肺部感染及ARDS等呼吸系統(tǒng)合并癥，是導(dǎo)致重度燒傷患者預(yù)后不良的重要因素[4]。不單是燒傷時(shí)呼吸道會(huì)或多或少吸入刺激性物質(zhì)（化學(xué)物質(zhì)、未燃盡物質(zhì)及有毒氣體）引起肺組織損傷[5-6]，其后發(fā)生劇烈氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)也會(huì)損傷肺功能，甚至引發(fā)肺部嚴(yán)重感染、ARDS而導(dǎo)致不良后果[7-8]。一方面肺組織及機(jī)體嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)會(huì)發(fā)生劇烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)[9]，而呼吸功能障礙導(dǎo)致氧合指數(shù)下降使機(jī)體處于缺氧狀態(tài)會(huì)使該狀態(tài)進(jìn)一步加重，加重機(jī)體損傷；另一方面，應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生的大量自由基、炎癥因子可導(dǎo)致機(jī)體炎癥狀態(tài)失控而形成炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，而該物質(zhì)在肺組織蓄積可直接損傷肺功能[9]，尚不論其引起機(jī)體免疫功能異常、血液流變學(xué)異常及血管內(nèi)皮功能異常對(duì)呼吸功能的不良影響。可見(jiàn)這是一個(gè)惡性循環(huán)，故而保護(hù)呼吸功能和抗氧化應(yīng)激、抗炎治療均應(yīng)得到足夠的重視。關(guān)于烏司他丁和氨溴索這兩種藥物的抗炎活性的研究較多，而其聯(lián)合應(yīng)用對(duì)重度燒傷患者肺功能、氧化應(yīng)激影響的研究相對(duì)較少，故而本研究重點(diǎn)觀察后兩者。

烏司他丁為廣譜蛋白酶抑制劑，在穩(wěn)定細(xì)胞膜膜的同時(shí)能有效抑制細(xì)胞炎癥因子、自由基釋放[10]，近年來(lái)除燒傷領(lǐng)域外，在外科手術(shù)、中毒、呼吸及心腦血管系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用也越來(lái)越多[11-12]。烏司他丁抗炎、調(diào)節(jié)免疫力及保護(hù)重要臟器功能的作用已被肯定，而其保護(hù)肺功能、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用也逐漸受到重視，例如，馮憲軍等[12]將其應(yīng)用于慢性阻塞性肺疾病急性加重期的治療中，羅良賢等[13]將其應(yīng)用于ARDS的治療中，結(jié)果提示其改善肺功能、抑制應(yīng)激反應(yīng)效果顯著，氨溴索為保護(hù)呼吸功能的經(jīng)典老藥，其具有祛痰、調(diào)節(jié)氣道黏液分泌正常化、修復(fù)氣管纖毛并保護(hù)其活性、減少肺組織內(nèi)炎癥介質(zhì)釋放及刺激肺表面活性物質(zhì)形成等作用，在各種原因所致的肺損傷、肺部感染以及ARDS的治療中均占有舉足輕重的地位[14]。氨溴索保護(hù)呼吸功能的作用毋庸置疑，而近年來(lái)其在體內(nèi)的抗氧化應(yīng)激作用也逐漸獲得肯定，尤其是大劑量時(shí)。朱偉東[15]研究表明，大劑量氨溴索對(duì)ARDS患者呼吸動(dòng)力及氧化應(yīng)激的影響，結(jié)果顯示其大劑量應(yīng)用對(duì)呼吸功能、氧化應(yīng)激的影響優(yōu)于常規(guī)劑量。由上可見(jiàn)，有理由推斷重度燒傷中烏司他丁聯(lián)合大劑量氨溴索對(duì)患者的肺功能、氧化應(yīng)激反應(yīng)也有類(lèi)似的效應(yīng)。目前，臨床氨溴索大劑量應(yīng)用時(shí)劑量不一，主流給藥劑量從450～1 000 mg或15～20 mg/（kg·d）[16]，鑒于氨溴索療效具有劑量依賴(lài)性以及安全性方面的考慮，本研究采用給藥設(shè)計(jì)為900 mg/d，水平處于主流給藥劑量中間水平；大劑量應(yīng)用時(shí)療程不等，主流給藥時(shí)間從7～14 d[17-18]，一方面是基于安全性方面的考慮，另一方面考慮到抗炎治療時(shí)間不宜過(guò)短，以圖避免形成炎癥瀑布導(dǎo)致“二次打擊”[19]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后氣道功能指標(biāo)FVC、FEV1、PEF 及 PEF25%，氧合功能指標(biāo) PaO2、PaCO2及PaO2/FiO2恢復(fù)均優(yōu)于對(duì)照組，提示觀察組肺功能恢復(fù)優(yōu)于對(duì)照組；氧化應(yīng)激指標(biāo)MDA、MPO、LPO和TAO呈先升高后降低的趨勢(shì)，而觀察組治療后初期升幅小于對(duì)照組而后期降幅大于對(duì)照組，這一變化趨勢(shì)提示觀察組氧化應(yīng)激反應(yīng)得到更大程度的抑制，優(yōu)于對(duì)照組?？梢?jiàn)，本研究結(jié)果與上文所做出的推論相吻合，即烏司他丁聯(lián)合大劑量氨溴索改善肺功能、抑制氧化應(yīng)激的肯定作用，但氨溴索最佳給藥劑量仍需進(jìn)一步探索。

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Effect of ulinastatin combined with large dose ambroxol on pulmonary function and oxidative stress in patients with severe burn

Hong-tao Xiao,She-min Tian,Ying Wei,Xin-jian Zha,Cheng-de Xia
(Department of Burn,Zhengzhou First People's Hospital,Zhengzhou,Henan 450000,China)

R644

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.15.022

1005-8982（2017）15-0110-05

2016-10-20