張秀伶

摘要：米非司酮時(shí)一種新型的抗早孕激素，是炔諾酮的衍生物，臨床可作為非處方預(yù)防早孕的藥物。米非司酮的療效與常規(guī)的黃體酮對(duì)比，其療效更為顯著，具有較強(qiáng)子宮內(nèi)膜孕酮受體親和力，且對(duì)糖皮質(zhì)激素受體的親和性也較高，在妊娠期的各個(gè)階段具有良好的療效，特別是其引產(chǎn)效果良好。此外，該藥物無(wú)雄性激素、抗雌性激素的生物活性，臨床服用劑量合理，不會(huì)影響皮質(zhì)醇水平，臨床應(yīng)用更為安全。隨著不斷的研究，米非司酮廣泛應(yīng)用于婦產(chǎn)科疾病治療中，并且取得一定的效果。

關(guān)鍵詞：米非司酮；婦產(chǎn)科；糖皮質(zhì)激素

中圖分類號(hào)：R719.3 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1959（2017）17-0034-03

米非司酮是一種受體水平抗孕酮藥物，主要通過(guò)與孕酮受體結(jié)合實(shí)現(xiàn)阻斷孕酮作用的目的。起初米非司酮僅用于終止早孕，但是隨著對(duì)其作用機(jī)制的不斷深入研究，在婦產(chǎn)科的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。由傳統(tǒng)的單純抗早孕到終止中期妊娠以及死胎引產(chǎn)，均獲得了安全、有效的效果。此外，在子宮肌瘤、異位妊娠等疾病治療方面也取得了成功[1-2]。今后將向著子宮內(nèi)膜癌、卵巢上皮癌等孕激素受體的腫瘤治療方面發(fā)展。本文作者僅對(duì)米非司酮在婦產(chǎn)科的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)單綜述，希望為米非司酮在婦產(chǎn)科的良好應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

1藥理作用

米非司酮分子式為C29H35NO2，17α位上的丙炔基側(cè)鏈為功能基團(tuán)，可以與受孕酮受體和糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，發(fā)揮抗孕激素的作用。米非司酮在妊娠期間的任何時(shí)間斷內(nèi)均有治療效果，并且效果顯著。酮類有機(jī)物質(zhì)具有降解膠原纖維的作用，因此米非司酮可以將存在于子宮內(nèi)頸組織中的膠原纖維溶解，進(jìn)而使妊娠期婦女體內(nèi)發(fā)生相應(yīng)的變化。人絨毛促性腺激素水平下降，黃體會(huì)發(fā)生溶解，子宮頸被軟化、擴(kuò)張，會(huì)使胚囊和脫膜被排出，最終實(shí)現(xiàn)流產(chǎn)的目的[3-4]。同時(shí)米非司酮還可作用于下丘腦，進(jìn)一步抑制黃體生成素的釋放，有效阻滯排卵或者對(duì)已經(jīng)著床的胚胎發(fā)生流產(chǎn)，具有催經(jīng)止孕的作用。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究顯示，米非司酮具有口服吸收快的藥理動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，在口服1 h內(nèi)會(huì)達(dá)到高峰期，吸收后主要作用于大腦、垂體、卵巢、子宮內(nèi)膜等器官，未吸收起作用的藥物會(huì)經(jīng)過(guò)肝臟代謝進(jìn)入膽汁，或者經(jīng)過(guò)泌尿系統(tǒng)排出體外[5]。在服藥30 d后，陰道會(huì)持續(xù)出血。但是臨床應(yīng)用該藥物存在一定的缺陷，即其單獨(dú)使用的效果并不理想，不能完全引發(fā)流產(chǎn)，只能增強(qiáng)子宮對(duì)前列腺素的敏感性。將其與小劑量其他藥物聯(lián)合用藥，引產(chǎn)效果更佳。

2米非司酮在婦產(chǎn)科臨床應(yīng)用進(jìn)展

2.1避孕

2.1.1早期避孕 早期避孕是指婦女在沒(méi)有采取任何避孕措施或者采取了無(wú)效避孕措施導(dǎo)致失敗的情況，一般采用藥物或者手術(shù)進(jìn)行治療避免懷孕。在有懷孕征兆之前，阻止排卵、防止受精以及阻止成形的胚胎著床[6-7]。在性行為3～5 d內(nèi)服用米非司酮，可有效阻止受精作用發(fā)生和胚胎著床，實(shí)現(xiàn)緊急避孕的目的。臨床研究顯示，服用的時(shí)間越早，效果越顯著，成功率越高。

服用禁忌：以下患者禁止服用米非司酮藥物進(jìn)行緊急避孕：①患者對(duì)米非司酮過(guò)敏；②腎上腺皮質(zhì)功能不完全患者或者心、肝、腎等部位存在缺陷的患者；③對(duì)于前列腺素類藥物過(guò)敏患者；④宮外孕可能性患者。

2.1.2催經(jīng)止孕 早期沒(méi)有及時(shí)進(jìn)行有效避孕，或者避孕失敗的，可依據(jù)以往月經(jīng)周期推算正常月經(jīng)時(shí)間，并在該時(shí)間前后服用米非司酮，具有催經(jīng)止孕的效果，實(shí)現(xiàn)及時(shí)避孕的作用。肖碧蓮等人以催經(jīng)避孕的80例女性為研究對(duì)象，患者在第1 d口服米非司酮150 mg，并測(cè)定血清中人絨毛促性腺激素、雌二醇、孕酮含量，服藥48 h后，從陰道內(nèi)放置米索前列醇400 μg，然后密切觀察患者的月經(jīng)情況，并對(duì)妊娠情況進(jìn)行評(píng)定[8-9]。研究結(jié)果顯示，80例患者中流產(chǎn)率高達(dá)92.5%，并且完全流產(chǎn)。由此可見(jiàn)，米非司酮聯(lián)合米索前列醇催經(jīng)避孕安全、有效，可作為臨床避孕的有效方法，值得推廣和應(yīng)用。

2.2終止妊娠

2.2.1妊娠初期終止 懷孕初期終止妊娠，即懷孕49 d以內(nèi)服用一定的藥物或者手術(shù)治療來(lái)終止妊娠，實(shí)現(xiàn)引產(chǎn)的目的。米非司酮與手術(shù)治療對(duì)比，相對(duì)安全性高，并且不良反應(yīng)少，引產(chǎn)完全率高，特別是與米索前列醇聯(lián)合應(yīng)用引產(chǎn)率更高[10-11]。在懷孕早期口服米非司酮來(lái)終止妊娠已經(jīng)成為臨床安全有效的流產(chǎn)措施[12]。

2.2.2妊娠中期終止 中期終止妊娠是指在懷孕8～24 w左右，采取一定的措施進(jìn)行引產(chǎn)。傳統(tǒng)對(duì)于孕周較大的孕婦采用刮宮術(shù)來(lái)進(jìn)行引產(chǎn)，該方法容易引發(fā)多種術(shù)后并發(fā)癥，并且會(huì)造成宮內(nèi)殘留，給孕婦日后身體健康造成安全隱患。而口服米非司酮和米索前列醇可有效改善以上狀況，預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生，并且大大提高臨床流產(chǎn)成功率，為需要人工流產(chǎn)的孕婦帶來(lái)福音。臨床一般空腹服用50 mg米非司酮，12 h服用25 mg，共服用4次，最后一次服藥2 h后，從陰道后穹窿注入0.1 mg 米索前列醇，每隔3 h注射1次，連續(xù)注射3次。因?yàn)?，懷孕時(shí)間較長(zhǎng)，可能發(fā)生胎兒殘留不完全排出，故有時(shí)需要進(jìn)行清宮術(shù)。藥物流產(chǎn)安全有效，即使有時(shí)不能完全流產(chǎn)，但是可通過(guò)清宮進(jìn)行徹底清除[13]。所以，采用米非司酮與米索前列醇終止中期妊娠安全有效。

2.2.3妊娠晚期終止 懷孕晚期，胎兒已經(jīng)逐漸足月，臨床引產(chǎn)方式若不當(dāng)，可能造成大出血，嚴(yán)重威脅孕婦的生命安全。臨床服用米非司酮和米索前列醇，可使懷孕晚期子宮頸軟化、趨于成熟，蛻膜、絨毛變形作用輕柔，減輕孕婦的痛苦。臨床服藥方式一般為，空腹服用50 mg米非司酮，12 h服用1次，連續(xù)服用3次，每4 h服用0.05 mg米索前列醇，連續(xù)服用3次。臨床孕婦若出現(xiàn)宮縮現(xiàn)象，應(yīng)停止給藥。因此，米非司酮適合終止晚期妊娠。

2.2.4終止異位妊娠 異位妊娠是指受精后胚胎著床位置不正確，即在子宮以外的位置進(jìn)行著床。由于異位妊娠常常對(duì)死胎進(jìn)行流產(chǎn)，一旦引產(chǎn)不當(dāng)會(huì)給孕婦帶來(lái)巨大的危險(xiǎn)。服用米非司酮終止異位妊娠，對(duì)孕婦無(wú)不良作用，且引產(chǎn)成功率高，可通過(guò)促進(jìn)子宮頸成熟、軟化，使死胎順利排出，減少孕婦的痛苦。在實(shí)際治療過(guò)程中，應(yīng)依據(jù)患者的具體情況，選擇合適的治療方案，例如可聯(lián)合應(yīng)用氨蝶呤[14-15]。對(duì)于保守藥物治療不理想的應(yīng)及早給予手術(shù)治療，以免延誤病情。endprint

3治療子宮肌瘤

子宮肌瘤即子宮平滑肌瘤，是臨床女性常見(jiàn)的良性腫瘤，臨床無(wú)顯著癥狀，偶爾會(huì)出現(xiàn)陰道流血或有壓迫感。臨床子宮肌瘤的發(fā)生、發(fā)展與卵巢甾體激素密切相關(guān)，特別是與雌孕激素、受體。米非司酮通過(guò)降低孕激素受體水平，使肌瘤縮小[16-17]。但是米非司酮治療不能完全替代手術(shù)治療，臨床認(rèn)為米非司酮保守治療適用于生育期婦女、肌瘤較大患者的術(shù)前準(zhǔn)備，需要注意的是長(zhǎng)期應(yīng)用，會(huì)使子宮內(nèi)膜暴露于無(wú)對(duì)抗的雌激素影響下，增加了子宮內(nèi)膜癌變的可能性，臨床應(yīng)該警惕[18]。

4常見(jiàn)的不良反應(yīng)

米非司酮雖然具有一定的治療效果，但同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)，常見(jiàn)以下幾點(diǎn)：①過(guò)敏反應(yīng)，常見(jiàn)的就是輕微的皮疹、血壓下降等，但是總體發(fā)生率較低；②腸胃道反應(yīng)，該項(xiàng)不良反應(yīng)在臨床中較為常見(jiàn)，典型的就是惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉。在出現(xiàn)不良反應(yīng)后需要根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行對(duì)癥治療，比如對(duì)于出現(xiàn)惡心、嘔吐嚴(yán)重的可肌肉注射維生素B1、B6等。

5討論

米非司酮是一種甾體類藥物，對(duì)于糖皮質(zhì)類激素以及孕激素有一定的抑制作用，該藥品可以很好地與孕酮受體結(jié)合，具有軟化以及擴(kuò)張子宮頸的作用?；颊叻妹追撬就罂墒棺訉m膜變薄，減少患者的子宮出血量，同時(shí)對(duì)于血清中的雌二醇、黃體生成素、促卵泡激素、孕酮等性激素也有一定的調(diào)節(jié)作用[19-20]。關(guān)于米非司酮治療婦產(chǎn)科腫瘤的具體研究尚沒(méi)有統(tǒng)一說(shuō)法，有學(xué)者認(rèn)為婦產(chǎn)科常見(jiàn)的腫瘤與患者的孕激素有著一定的關(guān)聯(lián)，而米非司酮具有拮抗孕激素的作用，米非司酮與孕激素有較好的親和力，通過(guò)使用米非司酮可以對(duì)患者體內(nèi)的孕激素發(fā)揮抑制作用，通過(guò)對(duì)孕激素受體的抑制，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化[21]；還有學(xué)者認(rèn)為米非司酮具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用，米非司酮可將腫瘤壞死因子α相關(guān)性細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)配體激活，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，進(jìn)而達(dá)到治療婦科腫瘤的目的[22]。

對(duì)于大多數(shù)更年期功能性子宮出血患者也可以采用米非司酮進(jìn)行治療，米非司酮治療功能性子宮出血過(guò)程中可直接作用于下丘腦，對(duì)黃體生成素的釋放和產(chǎn)生起到抑制作用，通過(guò)作用于垂體，對(duì)性激素中的黃體生成素以及卵泡雌激素發(fā)揮抑制作用，使得卵泡快速萎縮，從而達(dá)到閉經(jīng)、幫助患者消除臨床癥狀的目的。此外，米非司酮對(duì)于子宮內(nèi)膜的增生可發(fā)揮一定的調(diào)控作用，促使子宮腺上皮細(xì)胞凋亡，從而對(duì)子宮內(nèi)膜上皮增生起到抑制作用[23]。米非司酮對(duì)于子宮內(nèi)膜血管的生成同樣也會(huì)產(chǎn)生一定的影響作用，可使子宮內(nèi)膜動(dòng)脈萎縮變薄，減少患者子宮內(nèi)膜血管的舒張?jiān)斐傻淖訉m出血，最終達(dá)到止血的目的。

6展望

米非司酮對(duì)于常見(jiàn)的子宮性疾病、病理性或疾病要求終止妊娠以及婦科腫瘤均有重要的應(yīng)用價(jià)值。在患者服藥后應(yīng)重視臨床觀察，做好護(hù)理工作，同時(shí)在用藥前對(duì)患者進(jìn)行全面的檢查，對(duì)于存在有糖尿病、肝腎功能異常、腎上腺疾病以及心血管疾病等相關(guān)禁忌證患者則不能采用米非司酮[24]。

綜上所述，米非司酮在婦產(chǎn)科應(yīng)用安全有效。米非司酮聯(lián)合米索前列醇終止、初期、中期以及緊急避孕效果良好，并且對(duì)晚期妊娠促宮頸成熟、引產(chǎn)效果顯著。同時(shí)在治療子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位方面有一定的希望，但是其作用機(jī)制尚不明確，需要臨床的進(jìn)一步研究。此外，在治療婦科惡性腫瘤方面具有良好的前景，但是需要從臨床和基礎(chǔ)方面進(jìn)行深入的探索。今后隨著對(duì)米非司酮作用機(jī)制的深入研究，其在婦產(chǎn)科的應(yīng)用會(huì)越來(lái)越成熟。

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