周浩， 王芳， 黃江波， 楊邵波， 于淼， 曾順， 朱文輝， 潘瀅

（1湖南中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院 泌尿外科，湖南 長沙 410005；2南華大學附屬第二醫(yī)院 泌尿外科，湖南 衡陽 421001；3長沙民政職業(yè)技術學院 康復醫(yī)學系，湖南 長沙410004）

CTLA-4Ig對大鼠同種異體腎移植移植腎功能的影響

周浩1,2， 王芳3， 黃江波1， 楊邵波1， 于淼1， 曾順1， 朱文輝1， 潘瀅1

（1湖南中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院 泌尿外科，湖南 長沙 410005；2南華大學附屬第二醫(yī)院 泌尿外科，湖南 衡陽 421001；3長沙民政職業(yè)技術學院 康復醫(yī)學系，湖南 長沙410004）

目的 研究CTLA－4Ig對大鼠同種異體腎移植移植腎功能的影響，為CTLA－4Ig作為一種新型的生物免疫抑制劑應用于臨床提供實驗依據(jù)。方法 以LEW大鼠作為受體，BN大鼠作為供體，建立大鼠同種異體腎移植模型。受體LEW大鼠隨機分四組，每組35只：①對照組：術中給予等體積生理鹽水；②CTLA－4Ig低濃度組：術中給予CTLA－4Ig 1 mg／kg；③CTLA－4Ig中濃度組：術中給予CTLA－4Ig 10 mg／kg；④CTLA－4Ig高濃度組：術中給予CTLA－4Ig 20 mg／kg。給藥途徑為腹腔注射。分別于實驗前、術后2小時、術后4小時、術后12小時、術后24小時、術后2天及術后3天收集血液標本，檢測血漿CTLA－4Ig濃度及血清肌酐水平。結(jié)果 對照組大鼠血漿中未檢測到明顯的CTLA－4Ig。給予不同濃度的CTLA－4Ig，大鼠血漿CTLA－4Ig濃度隨之變化。給予CTLA－4Ig 1 mg／kg能有效保護同種異體腎移植的移植腎功能，保護作用隨著濃度增加而增加，但CTLA－4Ig 10 mg／kg時保護作用已是最大，再加大給藥濃度對移植腎功能保護沒有意義。結(jié)論 CTLA－4Ig能減輕排斥反應，有效保護大鼠同種異體腎移植的移植腎功能。

CTLA-4Ig；腎移植；免疫耐受

T細胞活化不僅需要特異性抗原提供第一信號，還需要由 APC和T細胞表面粘附分子結(jié)合提供的第二信號，即共刺激信號。相關實驗［1］證明，若僅有第一信號而無第二信號的輔助，T細胞將處于克隆無能或無應答狀態(tài)。CTLA－4Ig融合蛋白是CTLA－4的胞外結(jié)構(gòu)域和人IgG1重鏈恒定區(qū)構(gòu)建的一種重組的可溶性嵌合蛋白，CTLA－4Ig的親和力顯著高于CD28，可作為CD28和B7結(jié)合的競爭抑制劑［2］，通過阻斷B7和CD28共刺激信號，抑制T細胞的激活，誘導T細胞 “克隆無能”，使移植物獲得特異性抗原的免疫耐受，延長其存活時間。CTLA-4Ig動物模型中已有研究顯示CTLA-4Ig可降低皮膚移植［3］、胰島移植［4］、 肝移植［5］、 心臟移植［6］后移植器官或組織的排斥反應，是一種新型的生物免疫抑制劑，但尚未見CTLA-4Ig單獨應用于腎移植的研究。因此，本實驗主要研究CTLA-4Ig對大鼠同種異體腎移植移植腎功能的影響，為CTLA-4Ig作為免疫抑制劑應用于臨床提供實驗依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 材料和方法

1.1 動物、試劑及儀器

大鼠 （長沙瑞凌農(nóng)業(yè)科技有限公司），CTLA-4Ig（BD Pharmingen），大鼠 CTLA-4Ig抗體 （BD Pharmingen），R&D Systems蛋白封閉緩沖液 （Invitrogen），沖洗緩沖液 （Invitrogen），Enzyme conjugate（Invitrogen），substrate solution（Invitrogen），分光光度計 （上海棱光）。

1.2 實驗分組

以LEW大鼠作為受體，BN大鼠作為供體。將受體LEW大鼠隨機分為四組，每組35只：①對照組：術中給予等體積的生理鹽水；②CTLA-4Ig低濃度組：術中給予CTLA-4Ig 1 mg／kg；③CTLA-4Ig中濃度組：術中給予CTLA-4Ig 10 mg／kg；④CTLA-4Ig高濃度組：術中給予CTLA-4Ig 20 mg／kg。給藥途徑均為腹腔注射。

1.3 同種異體腎移植術

1.3.1 供體BN大鼠腎臟摘取

①切口：腹部正中切口。②游離腎臟：充分游離腎臟前面及腎上極。③分離腎蒂血管：充分將腎下極暴露，顯露腎靜脈。多個分支的腎靜脈很少見，常常在腸系膜上動脈的起點處匯合。小心地分離腎臟后面，向前翻轉(zhuǎn)腎臟，從而使腎動脈充分顯露。完成腎蒂解剖時，只有動脈、靜脈和輸尿管未離斷。④分離、切斷輸尿管：分離輸尿管時要注意保護輸尿管的血供，防止輸尿管缺血壞死。在髂血管交叉水平切斷輸尿管，用于進行輸尿管膀胱吻合。⑤取出腎臟：在腎動脈分叉上方鉗夾腹主動脈，然后切斷腹主動脈。在腎靜脈匯入下腔靜脈下方鉗夾下腔靜脈，然后切斷下腔靜脈，整塊取出兩側(cè)腎臟。⑥修剪腎臟，分離左、右腎臟。

1.3.2 受體LEW大鼠腎臟移植

①切口：下腹正中切口。②顯露血管：切開皮膚及皮下各層，剪開腹膜。將小腸推向內(nèi)側(cè)，從而顯露后腹膜，剪開后腹膜，便可見下腔靜脈及腹主動脈。③吻合血管前準備：側(cè)壁鉗分別鉗夾下腔靜脈和腹主動脈部分血管壁，在鉗夾好的下腔靜脈和腹主動脈壁上剪一開口，大小適度，用于和供腎靜脈、動脈進行吻合。用肝素鹽水沖洗管腔。④靜脈吻合：作供腎靜脈與下腔靜脈端側(cè)吻合。用5-0尼龍線連續(xù)縫合吻合口。⑤動脈吻合：對腎動脈進行斜切以擴大吻合口。作供腎動脈與腹主動脈端側(cè)吻合。用6-0尼龍線連續(xù)縫合吻合口。⑥接通血流供應：先后放開鉗夾下腔靜脈的側(cè)壁鉗和鉗夾腹主動脈的側(cè)壁鉗?？梢娔I臟顏色紅潤，張力恢復，并可見清亮的尿液從輸尿管的斷端流出。⑦重建尿路：在膀胱底部靠近右側(cè)輸尿管開口的外上方大約1～1.5 cm處，剪開一小孔。剪掉多余的輸尿管，縱形剪開輸尿管斷端的一側(cè)，從而擴大輸尿管吻合面，有利于進行輸尿管膀胱吻合。用5-0可吸收線間斷縫合輸尿管的斷端與膀胱。⑧分離、切除大鼠雙側(cè)原位腎臟：分別分離腎臟的前面、后面、上端、下端、腎蒂及輸尿管，將兩側(cè)腎臟分別取出。

1.4 ELISA法測定血漿CTLA－4Ig濃度

分別于實驗前、術后2小時、術后4小時、術后12小時、術后24小時、術后2天及術后3天收集各組大鼠的血液標本于15%EDTA的抗凝試管內(nèi)。3 600 r／min離心分離血漿。將血漿移至另一無菌試管中，-80℃保存，待測。采用ELISA法檢測CTLA-4Ig濃度，具體操作嚴格按照要求進行。

1.5 檢測血清肌酐水平

分別于實驗前、術后2小時、術后4小時、術后12小時、術后24小時、術后2天及術后3天收集各組大鼠的血液標本于普通無菌的試管內(nèi)。3 600 r／min離心分離血清。將血清移至另一無菌試管中，-80℃保存，待測，檢測血清肌酐水平。

1.6 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 大鼠同種異體腎移植模型建立

本實驗共完成大鼠同種異體腎移植術150例。成功移植140例，成功率為93.33%。采用供體大鼠腎動脈、腎靜脈與受體大鼠腹主動脈、腔靜脈行端側(cè)吻合能成功建立大鼠同種異體腎移植模型，此方法簡單、可靠。

2.2 ELISA法測定血漿CTLA－4Ig濃度

將實驗前、術后2小時、術后4小時、術后12小時、術后 24小時、術后2天及術后3天收集的大鼠血液標本采用ELISA法檢測血漿CTLA-4Ig濃度。見表1。

由表中數(shù)據(jù)可知，實驗前，各組大鼠的血漿中均未檢測到明顯的CTLA-4Ig。在CTLA-4Ig高濃度組、中濃度組、低濃度組中，各時間點的大鼠血漿CTLA-4Ig濃度均隨著CTLA-4Ig給藥濃度增加而增加，在術后2小時達到高峰，之后逐漸下降。術后3天，CTLA-4Ig低濃度組未檢測到CTLA-4Ig，CTLA-4Ig中濃度組和 CTLA-4Ig高濃度組的 CTLA-4Ig濃度均低于 30 ng／mL。

由于各組實驗前均未檢測到明顯的CTLA-4Ig，故只對CT LA-4Ig低濃度組、CTLA-4Ig中濃度組和CTLA-4Ig高濃度組術后不同時間點的血漿CTLA-4Ig濃度值進行分析，經(jīng)檢驗均服從正態(tài)分布，Levene法方差齊性檢驗，P均＞0.10，認為三組術后不同時間點血漿中CTLA-4Ig濃度值總體方差均齊同，采用LSD法行單因素方差分析，檢驗水準為0.05，進行兩兩之間比較，結(jié)果見表2。

表1 各組不同時間點的血漿CTLA－4Ig濃度 （±s，ng／mL）

表1 各組不同時間點的血漿CTLA－4Ig濃度 （±s，ng／mL）

組別 n 實驗前 術后2小時 術后4小時 術后12小時 術后24小時 術后2天 術后3天CTLA-4Ig高濃度組 35 0.0±0.0 1340.2±53.3 1057.8±68.7 680.8±15.7 345.8±16.3 83.6±8.7 20.0±3.9 CTLA-4Ig中濃度組 35 0.0±0.0 763.4±18.8 654.2±12.0 385.0±15.9 191.6±13.0 49.6±7.6 13.4±2.7 CTLA-4Ig低濃度組 35 0.0±0.0 237.2±10.3 196.4±11.9 115.4±11.7 59.2±9.8 14.4±3.8 0.0±0.0對照組 35 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0

表2 不同時間點三組的血漿CTLA－4Ig濃度兩兩比較的P值

表3 各組不同時間點血清肌酐值 （±s，μmol／L）

組別 n 實驗前 術后2小時 術后4小時 術后12小時 術后24小時 術后2天 術后3天CTLA-4Ig高濃度組 35 67.8±7.9 102.2±9.5 121.4±4.1 106.0±13.3 100.4±12.6 106.4±10.1 98.2±12.5 CTLA-4Ig中濃度組 35 72.4±10.0 121.0±5.6 121.8±4.3 114.4±8.3 106.0±7.4 104.0±8.6 100.6±12.7 CTLA-4Ig低濃度組 35 72.6±11.9 145.6±5.9 185.8±8.5 283.4±10.5 499.0±15.6 662.0±26.3 765.8±62.7對照組 35 69.6±13.8 178.2±7.9 235.6±16.8 367.0±10.2 542.8±18.0 828.2±35.8 1059.6±80.6

表4 不同時間點四組的血清肌酐兩兩比較P值

結(jié)果提示，術后CTLA-4Ig低濃度組、CTLA-4Ig中濃度組和CTLA-4Ig高濃度組各時間點的血漿CTLA-4Ig濃度值，任意兩組比較差異均有統(tǒng)計學意義 （P＜0.05）。說明給予不同濃度的CTLA-4Ig，大鼠血漿CTLA-4Ig濃度值隨之變化。

2.3 于各個時間點檢測各組的血清肌酐水平

分別于實驗前、術后2小時、術后4小時、術后12小時、術后24小時、術后2天及術后3天收集血液標本，檢測血清肌酐水平。見表3。

由表中數(shù)據(jù)可知，術前大鼠血清肌酐水平約為70 μmol／L。進行大鼠同種異體腎移植術后，對照組和CTLA-4Ig低濃度組隨著術后時間的延長，血清肌酐水平逐漸增高；CTLA-4Ig中濃度組和CTLA-4Ig高濃度組的血清肌酐水平在術后2小時和術后4小時較實驗前有稍微的增高，之后的血清肌酐水平一直維持在100 μmol／L左右。

四個實驗組各時間點的血清肌酐水平經(jīng)檢驗均服從正態(tài)分布，Levene法方差齊性檢驗，P均＞0.10，認為四組各時間點的血清肌酐水平總體方差均齊同，采用LSD法行單因素方差分析，檢驗水準為0.05，進行兩兩之間比較。結(jié)果見表4。

結(jié)果提示，實驗前，各組大鼠的血清肌酐水平比較差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05）；術后2小時，任意兩組的血清肌酐水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義 （P＜0.05）；術后4小時及以后，CTLA-4Ig中濃度組和CTLA-4Ig高濃度組的血清肌酐水平比較差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05），其他任意兩組的血清肌酐水平比較， 差異均有統(tǒng)計學意義 （P＜0.05）。 該結(jié)果說明給予CTLA-4Ig 1 mg／kg能夠有效地保護同種異體腎移植的移植腎功能，隨著濃度的增加，保護作用增加，但達到 CTLA-4Ig 10 mg／kg時保護作用已為最大，再增加給藥濃度對移植腎功能保護沒有意義。

3 討論

3.1 器官移植是治療終末期器官功能衰竭的有效治療手段之一，排斥反應常導致器官移植失敗

目前運用于臨床的免疫抑制劑雖然能夠較好地防止移植排斥反應，保證移植物在一定時間內(nèi)存活，但具有誘發(fā)腫瘤、機會菌感染、移植物失功等毒副作用，且價格昂貴，需要終身服藥，給患者的生理、心理及經(jīng)濟上帶來沉重負擔［7］，例如他克莫司 （tacrolimus，F(xiàn)K506）。雖然FK506具有很強的免疫抑制作用， 但它可引發(fā)多種副作用［8］， 如移植術后糖尿病（PTDM）、感染等；環(huán)孢菌素A也具有較好的免疫抑制作用，但長期用藥容易出現(xiàn)腎毒性，引發(fā)不可逆的慢性移植腎腎病。因此，積極探尋一種新型的、副作用較小的免疫抑制劑具有重要的臨床意義。

3.2 CTLA－4的生物學特性與功能以及CTLA－4Ig對免疫應答的影響

CTLA－4是B7／CD28家族成員。CTLA－4與CD28具有結(jié)構(gòu)上的相似性，兩者的DNA水平有70%的同源性，氨基酸水平則有31%的同源性。CTLA－4與CD28均為表達于T細胞表面的跨膜受體［9］，且具有相同的配體，即表達在APC表面的B7分子，包括B7－1（CD80）和B7－2（CD86）。CD28與B7分子結(jié)合，可協(xié)同刺激T細胞激活，而CTLA－4與B7分子結(jié)合后會產(chǎn)生強烈的抑制信號，終止 T細胞的增殖與活化［10］。由于CTLA－4對T細胞具有負性調(diào)節(jié)作用，因此它在介導自身耐受、防止自身免疫疾病和移植排斥反應等方面能夠發(fā)揮重要的作用［11］，可以此為基礎進行藥物開發(fā)研究。

CTLA－4Ig是用基因工程方法將CTLA－4分子胞外功能區(qū)與人免疫球蛋白IgG1的重鏈恒定區(qū)重組構(gòu)建的融合蛋白，它與B7分子具有高度的親和力，可與CD28競爭結(jié)合APC上的B7分子，從而阻斷CD28與B7的信號傳導通路，抑制T細胞對抗原識別第二信號的產(chǎn)生［12］，導致T細胞的免疫失能，誘導對特異性抗原的免疫耐受，延長移植物的存活時間。

3.3 CTLA－4Ig的研究現(xiàn)狀

已有許多報道稱，利用CTLA－4Ig交聯(lián)調(diào)控共刺激通路對不同疾病中的T細胞激活進行抑制，尤其可治療臨床上的自身免疫疾病， 如系統(tǒng)性紅斑狼瘡 （SLE）［13］、 重癥肌無力［14］等。國外已有研究［15］將可溶型CTLA－4蛋白直接應用于尋常型銀屑病的臨床治療中，取得了滿意的療效。此外，CTLA－4Ig動物模型中已有研究表明CTLA－4Ig能夠降低皮膚移植、肝移植［16］、 胰島移植［17］、 心臟移植［18］后移植器官或組織的排斥反應。因此，對共刺激信號進行人工干預調(diào)控可抑制T細胞的活化以及抑制B細胞的增殖分化，誘導自身免疫耐受產(chǎn)生［19］，因此，調(diào)控共刺激信號有望能成為臨床治療免疫性疾病的一種新途徑。

本實驗進一步證實：①采用供體大鼠腎動脈、腎靜脈與受體大鼠腹主動脈、腔靜脈行端側(cè)吻合能夠成功建立大鼠同種異體腎移植模型。此方法簡單、可靠。②對照組大鼠血漿中并未檢測到明顯的 CTLA－4Ig。在其余三組中，給予不同濃度的CTLA－4Ig，大鼠血漿 CTLA－4Ig濃度值隨之變化。③給予CTLA－4Ig 1 mg／kg能夠有效地保護同種異體腎移植的移植腎功能，隨著濃度的增加，保護作用增加，但達到 CTLA－4Ig 10 mg／kg時保護作用已是最大，再增加給藥濃度對移植腎功能保護沒有意義。

綜上所述，CTLA－4Ig能減輕排斥反應，有效保護大鼠同種異體腎移植的移植腎功能。本實驗為CTLA－4Ig作為一種新型的生物免疫抑制劑應用于臨床提供了實驗依據(jù)。

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（責任編輯：常海慶）

Effect of CTLA-4Ig on Renal Allograft Function in Rat's Kidney Allotransplantation

ZHOU Hao1,2,WANG Fang3,HUANG Jiangbo1,YANG Shaobo1,YU Miao1,ZENG Shun1,ZHU Wenhui1,PAN Ying1
(1Department of Urology Surgery,the Second Affiliated Hospital of Hu'nan University of Chinese Medicine,Changsha 410005,China;2Department of Urology Surgery,the Second Affiliated Hospital of University of South China,Hengyang 421001,China;3Department of Rehabilitation Medicine,Changsha Social Work College,Changsha 410004,China)

Objective To study the effect of CTLA-4Ig on the renal allograft function in rats'kidney allotransplantation,and to provide experimental evidence for the clinical application of CTLA-4Ig as a novel bioimmune inhibitor.MethodsRats'kidney allotransplantation model was established by using BN rats as donor and LEW rats as receptor.Receptor LEW rats were randomly divided into four groups,with 35 rats in each group.①The control group

equal volume of saline during surgery.②The CTLA-4Ig low concentration group received 1 mg/kg of CTLA-4Ig during surgery.③The CTLA-4Ig middle concentration group received 10 mg/kg of CTLA-4Ig.④CTLA-4Ig high concentration group received 20 mg/kg of CTLA-4Ig.All groups were given intraperitoneal injection.The blood samples were respectively collected before surgery,and 2 hours,4 hours,12 hours,24 hours,2 days and 3 days after surgery.The plasma CTLA-4Ig concentration and serum creatinine level were detected.Results No obvious plasma CTLA-4Ig was detected in rats of談the control group.The plasma CTLA-4Ig concentration changed accordingly when the rats received different concentrations of CTLA-4Ig.1 mg/kg of CTLA-4Ig can effectively protect rats'renal allograft function,and the protective effect increased when the concentration increased. The protective effect was maximum with 10 mg/kg of CTLA-4Ig,then the increased drug concentration was meaningless to the protection of renal allograft function.Conclusions CTLA-4Ig can reduce the reject reaction and effectively protect the renal allograft function in rats' kidney allotransplantation.

CTLA-4Ig;Kidney transplantation;Immune tolerance

R392.4

：A

10.3969/j.issn.1674-4659.2017.09.1205

2017－03－12

2017-05-31

湖南省衛(wèi)生計生委科研計劃課題 （No.C2015－21）

周浩 （1980－），男，碩士學位，副主任醫(yī)師，研究方向：腎移植。