全軍民 姚琪 陶袁 邱樑 周林麗 陳浩 俞林 呂峰 曲迪 潘金安

甲狀腺激素聯(lián)合B型腦鈉肽檢測對急性心力衰竭患者預后的影響

全軍民 姚琪 陶袁 邱樑 周林麗 陳浩 俞林 呂峰 曲迪 潘金安

目的 探討甲狀腺激素聯(lián)合B型腦鈉肽(BNP)檢測對急性心力衰竭（AHF）患者預后的影響。方法 納入AHF患者619例，入院后測定甲狀腺激素、BNP。根據(jù)患者隨訪結果分為死亡組和生存組。應用Cox風險模型、ROC曲線和Kap lan-Meier生存曲線分析甲狀腺激素和BNP與全因死亡的關系。結果 低T3綜合征（LT3S）發(fā)生率為44.4%。在（19±13）個月隨訪期間，死亡204例（32.9%）。Cox風險模型分析顯示年齡（HR=1.033，95%CI：1.017～1.049，P＜0.01），游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）（HR=0.489，95%CI：0.384～0.628，P＜0.01）、BNP（HR=2.136，95%CI：1.114～4.126，P＜0.01）和肌酐（HR=1.002，95%CI：1.001～1.003,P＜0.05）是全因死亡的獨立危險因素。根據(jù)FT3（≤2.72p mol/L）和BNP（＞2 230p g/ml）的切點，Kap lan-Meier生存曲線分析顯示低FT3（≤2.72 p mol/L）/高BNP（＞2 230p g/ml）組患者全因死亡風險最高（HR=7.247，95%CI：3.993～13.152，P＜0.01）。結論FT3是AHF患者全因死亡的獨立危險因素，低FT3/高BNP患者遠期預后更差。

急性心力衰竭 游離三碘甲狀腺原氨酸 B型腦鈉肽 預后

據(jù)OPTIMEIZE-HF注冊研究報告，30%的心力衰竭住院患者在60～90d再入院，期間有9%的患者死亡[1]。尤其是急性心力衰竭（AHF）發(fā)作，住院期間病死率為4%～10%[2]，5年病死率更是高達50%～60%[3]。一些嚴重心力衰竭患者，會出現(xiàn)甲狀腺功能改變，主要表現(xiàn)為血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）水平降低、游離甲狀腺素（FT4）及促甲狀腺激素（TSH）正?；蚪档?，臨床上稱為低T3綜合征（LT3S）,又稱非甲狀腺病態(tài)綜合征（NTIS）[4]。據(jù)報道在慢性心力衰竭患者中LT3S發(fā)生率為30%左右，并與預后差相關[5]。對于心力衰竭患者而言，B型腦鈉肽（BNP）水平越高意味著預后越差，心源性死亡可能性越大[6-7]。本研究旨在探討甲狀腺激素聯(lián)合BNP檢測對AHF患者遠期預后的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2010年6月至2014年6月在本院心內科住院的AHF患者619例，其中男320例，女299例，年齡32～94（73.9±11.5）歲。所有入選者均符合2010年中國AHF診斷標準[3]。LT3S診斷標準[8]：FT3低于正常，F(xiàn)T4、TSH正常或降低，或FT4降低，F(xiàn)T3、TSH正常（FT3正常參考值范圍3.10～6.80 pmol/L，F(xiàn)T4為12.00～22.00pmol/L，TSH為0.27～4.20mU/L）。排除標準：原發(fā)性甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、近半年內接受胺碘酮或類固醇類藥物治療者。排除亞臨床甲狀腺功能減退（FT3、FT4正常，TSH增高）、亞臨床甲狀腺功能亢進（FT3、FT4正常，TSH降低）、甲狀腺功能減退及甲狀腺功能亢進者。

1.2 方法 患者入院24h內清晨空腹抽取靜脈血，采用日本日立7600自動生化分析儀測定空腹血糖（FPG）、血脂、肝腎功能、電解質，采用日本希森美康XE-2100血細胞分析儀測定血常規(guī)，采用美國雅培I2000SR全自動免疫發(fā)光分析儀測定甲狀腺激素、BNP、超敏C反應蛋白（hs-CRP）。甲狀腺激素檢測試劑盒分別為美國雅培公司配套產品（T3批號：188 569-01；T4批號：188 364-02；FT3批號：124-419-01；FT4批號：125 827-03；TSH批號：13781103）。BNP試劑盒為美國羅氏診斷有限公司產品（批號：50515M500）。hs-CRP試劑盒為深圳國賽生物技術有限公司產品（批號：0351150402）。通過電話訪問及回顧患者再入院就診記錄了解患者的生存情況，并記錄全因死亡（指患者在隨訪期間死亡，包括心因性死亡及非心因性死亡），與患者家屬及醫(yī)療機構進行核實確定。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。采用單因素、多因素Cox風險模型評估FT3、BNP等因素的相對風險。采用ROC曲線確定FT3、BNP區(qū)分生存/死亡的最佳切點。采用Kaplan-Meier生存曲線分析隨訪期間事件發(fā)生的時間。

2 結果

2.1 AHF患者隨訪結果及分組后一般資料比較 619例AHF患者發(fā)生LT3S 275例（44.4%）。在6～49（19±13）個月隨訪期間，死亡214例（34.6%），失訪33例（5.3%）。根據(jù)患者生存與否分為生存組、死亡組，兩組患者性別、住院天數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），年齡、住院次數(shù)、隨訪時間比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或0.01）。與生存組相比，死亡組高血壓、糖尿病發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），但腎功能不全發(fā)生率更高（P＜0.01）。詳見表1。

2.2 兩組患者實驗室指標比較 見表2。

由表2可見，與生存組相比，死亡組患者血清白蛋白、Hb、T4、FT3水平偏低（P＜0.05或0.01），而BNP、hs-CRP、尿酸、肌酐水平偏高（均P＜0.01）。兩組FPG、血電解質、T3、FT4、TSH比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

2.3 FT3與BNP、T3等因素的相關性分析和Cox回歸分析 校正年齡和性別后，F(xiàn)T3與T3、FT3與 FT4、FT4與T3、BNP與TSH間均呈正相關（r2=0.67、0.58、0.21、0.06, P＜0.01或0.05）。BNP與FT3呈負相關（r2=0.12,P＜0.01）,BNP與T3和FT4均無相關性（r2=0.09、0.075，均P＞0.05）。單因素Cox回歸分析顯示，F(xiàn)T3、BNP是影響總生存率的預測因子。校正性別、年齡、高血壓病史、糖尿病史、血糖、血脂、甲狀腺功能、腎功能、BNP、hs-CRP、Hb等影響遠期生存率的因素，多因素Cox回歸分析顯示年齡、FT3、BNP、肌酐均是影響全因病死率的獨立危險因素（表3）。即FT3每下降1pmol/L，死亡風險增加51.1%。

表3 單因素及多因素死亡危險因素分析

2.4 FT3、BNP對遠期全因死亡影響的ROC曲線和Kaplan-Meier分析 見圖1-3。

圖1 AHF患者在隨訪期間BNP、FT3預測全因死亡的ROC曲線圖

圖2 AHF患者分別根據(jù)BNP分組（切點2230pg/ml）、FT3分組（切點2.72pmol/L）的Kaplan-Meier生存曲線

圖3 AHF患者根據(jù)BNP（切點2230pg/mL）和FT3（切點2.72pmol/L）分為4組的Kaplan-Meier生存曲線

由圖1-3可見，選擇2.72 pmol/L為FT3的最佳切點，預測全因死亡的靈敏度為42%，特異度為66%，AUC為 0.616（95%CI：0.569～0.662，P＜0.01）；選擇2 230pg/ml為BNP的最佳切點，預測全因死亡的靈敏度為42%，特異度為80%，AUC為0.633（95%CI：0.585～0.681，P＜0.01）。以BNP=2 230pg/ml為切點將患者分為高、低BNP組，高BNP組患者的全因病死率明顯高于低BNP（HR=2.9，95%CI：2.008～4.200，P＜0.01）。以FT3=2.72pmol/L為切點將患者分為高、低FT3組，低FT3組患者的全因病死率高于高FT3組（HR=1.743，95%CI：1.414～2.148，P＜0.01）；根據(jù)BNP（切點2 230pg/ml）和FT3（切點2.72pmol/L）將患者分為4組：高FT3/低BNP組、低FT3/低BNP組、高FT3/高BNP組和低FT3/高BNP組，采用Kaplan-Meier生存曲線分析各組全因病死率，其中，低FT3/高BNP組全因病死率高于其他3組（HR=7.247, 95%CI:3.993～13.152，P＜0.01），在全因病死率中高FT3/高BNP組和低FT3/低BNP組分別位居第2、第3，這3組的全因病死率與高FT3/低BNP組比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.01）。

3 討論

在不少研究中LT3S被認為是心力衰竭、急性心肌梗死等危重癥患者死亡的獨立危險因子[5,8]，但既往報道的心力衰竭患者主要為慢性心力衰竭，AHF患者少見報道。本研究對619例AHF患者的臨床指標進行分析，發(fā)現(xiàn)LT3S 275例，發(fā)病率為44.4%。文獻報道慢性心力衰竭患者LT3S發(fā)生率約為30%[5]。張振宇等[9]的一項240例AHF患者研究顯示，LT3S發(fā)生率為29.2%，本研究LT3S發(fā)生率與上述研究相近。

本研究中死亡組的FT3水平明顯低于生存組，F(xiàn)T3與BNP呈負相關，多因素Cox回歸分析顯示，F(xiàn)T3為獨立于BNP和其他心血管危險因素的死亡預測因子。將BNP、FT3結合在Kaplan-Meier生存曲線分析，其預后預測效能更為明顯，低FT3/高BNP組患者病死率最高，而高FT3/低BNP組病死率最低，并可以觀察到BNP相對較低但FT3水平低者死亡風險較高，同樣FT3水平高而BNP水平升高者為死亡風險增加。本研究結果與Chuang等[10]的研究相似，Chuang在研究中應用的是N末端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）和T3，而本研究采用BNP和FT3。BNP和FT3的預后預測機制可能不一致。隨著心功能的下降，BNP分泌增加，其血漿濃度與疾病嚴重程度、血流動力學受損，以及神經(jīng)內分泌拮抗系統(tǒng)激活（包括腎上腺素，腎素-血管緊張素-醛固酮，內皮素，細胞因子系統(tǒng)）相關[11]。不少研究對心力衰竭患者BNP水平升高的預后預測作用作出了病理生理解釋[12-13]。BNP水平受腎功能影響，但BNP預測心血管事件與腎功能受損程度關系不大[8]。

T3主要存在于肝臟，由T45’位脫碘轉化而成。FT3是外周組織（包括肝、腎、肌肉）功能紊亂的指標，不能被認為是心肌生物標記物。在AHF等危重癥中，LT3S的產生可能是因為應激狀態(tài)下，兒茶酚胺、糖皮質激素分泌增加，TSH反射性分泌減少，同時脫碘酶D1和D2活性降低而D3活性增加從而使T3合成減少或分解增加。同時心肌組織中，甲狀腺素的攝取減少而T3分解增加[14-15]。另外，甲狀腺素受體增加，從而與T3親和力較高，導致血漿中的T3水平進一步下降[16]。

FT3水平下降對心血管功能產生以下影響：甲狀腺激素對心肌細胞的“營養(yǎng)作用”降低，可直接抑制心肌收縮力，降低Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶活性，全身血管阻力增加，舒張狀態(tài)時冠狀動脈阻力增加，灌注減少，紅細胞2,3二磷酸酯減少，細胞氧釋放降低，加重心肌缺血，進一步促進心功能惡化。循環(huán)中的活性甲狀腺激素下降對心力衰竭患者的病理生理作用被其他研究佐證。終末期充血性心力衰竭患者接受大劑量T3靜脈注射后全身血管阻力下降，心輸出量增加[17]。同樣擴張型心肌病患者經(jīng)短期合成T3替代治療后，神經(jīng)內分泌狀況明顯改善，去甲腎上腺素、醛固酮、BNP分泌減少，心功能好轉[18]。越來越多的證據(jù)表明，低T3水平可能是病理狀況的反映，而不是適應性改變[19]。其會影響心臟重塑，導致心功能惡化。

本研究發(fā)現(xiàn)死亡組患者的血肌酐和血尿酸明顯高于生存組，慢性腎功能改變可能是伴隨心力衰竭病程進展的一個重要因素。心力衰竭時腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活可影響腎臟的濾過功能，調節(jié)水鈉代謝平衡是其主要的病理生理基礎。隨著心力衰竭病程的進展，腎臟作為體內最重要的水鈉代謝器官其腎小球濾過率（GFR）逐漸下降。

本研究顯示FT3結合BNP較單一應用BNP能提供更多的預后信息。低FT3/高BNP患者預后更差，這有助于臨床決策和危險分層。Kociol等[20]對急性失代償心力衰竭患者入院和出院前監(jiān)測BNP用于預測心源性死亡和全因性死亡。心力衰竭患者住院期間多次檢測FT3和BNP對病情的治療性監(jiān)測作用和對患者遠期預后的影響有待大規(guī)模的研究來驗證。

總之，F(xiàn)T3是獨立于BNP和其他心血管危險因素的預后預測因子，結合BNP更有助于AHF患者的危險分層和遠期預后判斷。

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Acute heartfailure Free triiod othyronin B-typ e natriuretic p ep tid es Prog nosis

2016-06-25）

（本文編輯：馬雯娜）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.17.2016-557

紹興市衛(wèi)生計生科技計劃項目（2016CX027）

312400嵊州市人民醫(yī)院（浙大一院嵊州分院）心內科

全軍民，E-mail：hps225@126.com

【 Abstract】 Objective To assess the p rog nostic value of thyroxin comb ined with B-typ e natriuretic p ep tid e (BNP)in p atients with acute heartfailure(AHF). Methods A totalof619 AHF p atients were includ ed in this stud y.Thyroid hormone p rofile, BNP were measured within 24h after ad mission.The p atients were d ivid ed into survivalg roup and non-survivalg roup.Using Cox hazard s mod el,receiver op erating characteristic curve and Kap lan-Meier survival analysis,the correlation of thyroid hormone levels and BNP with all-cause mortalities of p atients was assessed. Results The incid ence of low triiod othyronine synd rome (LT3S)in p atients with AHF was 44.4%.At the med ian follow-up time of 19±13 months,204 p atients(32.9%)were d ied. Multivariate Cox reg ression analysis showed that age(HR=1.033,95%CI:1.017-1.049,P＜0.01),FT3(HR=0.489,95%CI: 0.384-0.628,P＜0.01),BNP (HR=2.136,95%CI:1.114-4.126,P＜0.01)and serum creatinine (HR=1.002,95%CI:1.001-1.003, P＜0.05)were ind ep end entp red ictors for all-cause mortality.Based on the cut-off value of FT3(≤2.72 pmol/L)and BNP(＞2 230 p g/ml),Kap lan-Meier analysis p rovided the sig nificantprog nostic information with the hig hestrisk ofall-cause death(HR=7.247, 95%CI:3.993-13.152,P＜0.01)in the low FT3(≤2.72 pmol/L)/hig h BNP(＞2 230p g/ml)g roup.Conclusion FT3levels ap pear to b e ind ep end ent p red ictor for all-cause mortalities among AHF p atients,and low FT3 and hig h BNP levels p red icts a worse long-term outcome.