金鑫

哈藥集團制藥總廠 150000

利伐沙班的合成工藝研究

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將4-（4-氨基苯基）-3-嗎啉酮（2）與2-［（2S）-2-環(huán)氧乙烷基甲基］-1H-異吲哚-1，3-（2H）-二酮（3）經(jīng)開環(huán)反應后，以雙（三氯甲基）碳酸酯羰基化，然用使用甲胺進行脫保護操作，最后與 5-氯-2-噻吩甲酰氯經(jīng)酰胺化制備利伐沙班，總收率為77.8%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR與MS確證。

利伐沙班；雙（三氯甲基）碳酸酯；合成

以4-（4-氨基苯基）-3-嗎啉酮與2-［（2S）-2-環(huán)氧乙烷基甲基］-1H-異吲哚-1，3-（2H）-二酮為原料，經(jīng)開環(huán)、環(huán)化、有機堿解與酰胺縮合反應制得利伐沙班，總收率達 77.8%，HPLC純度99.7%。避免了價格昂貴試劑的使用，產(chǎn)物容易分離提純，降低了生產(chǎn)成本，對環(huán)境污染小，適合工業(yè)化。

一、合成路線

利伐沙班（1）的合成路線

二、實驗步驟

（一）儀器與試劑

儀器：Agilent1200型高效液相色譜儀（美國 Agilent公司）、Varian-400MHz核磁共振儀（美國Varian公司）、BüchiB-540型熔點儀（瑞士Büchi公司）。

試劑：異丙醇、甲醇、乙醇、叔丁醇、40%甲胺、雙（三氯甲基）碳酸酯、5-氯-2-噻吩甲酸、甲苯、苯甲醚、二氯甲烷（以上試劑均為CP）；三丁胺（AR）、N，N′-二甲基甲酰胺（DMF）。

（二）試驗步驟

2-（（2R）-2-羥基-3-{［4-（3-氧代-4-嗎啉基）苯基］氨基}丙基）-1H-異吲哚-1，3（2H）-二酮（4）的合成：將24.14g（0.10mol）4-（4-氨基苯基）-3-嗎啉酮（2），24.75g（0.12mol）2-［（2S）-2-環(huán)氧乙烷基甲基］-1H-異吲哚-1，3-（2H）-二酮（3）和 240mL異丙醇，一同加入到500mL三口燒瓶中，進行攪拌，得到混懸液體系。升溫至回流，反應時間為12h，當反應溶液澄清后，反應體系陸續(xù)有白色固體析出，TLC監(jiān)控反應完畢。降至室溫后抽濾，濾餅以異丙醇（20mL×3）洗滌，真空干燥得39.28g白色固體，收率94%。

2-（{（5S）-2-氧代-3-［4-（3-氧代-4-嗎啉基）苯基］-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-1H-異吲哚-1，3（2H）-二酮（5）的合成：將34.51g（87.30mmol）化合物（4），12.17g（44.10mmol）雙（三氯甲基）碳酸酯，170mL甲苯與0.89g（8.73mmol）三乙胺，同時加入進500mL四口燒瓶中，進行攪拌，尾氣用10%碳酸氫鈉溶液吸收，升溫至80℃反應5h，TLC監(jiān)控反應完畢。降至20℃后滴加10%碳酸氫鈉溶液調(diào)體系pH值至6.5，抽濾，濾餅以水（15mL×3）洗滌，真空干燥得34.25g類白色固體，收率94.3%。

5-氯-2-噻吩甲酰氯（7）的合成：將 15.45g（95.0mmol）5-氯-2-噻吩甲酸，0.5ml DMF，11.43g（38.58mmol）雙（三氯甲基）碳酸酯及100mL苯甲醚，共同加入250mL三口瓶中，攪拌下加熱至115℃直至反應液回流，反應1h后TLC監(jiān)控反應完畢，減壓蒸除溶劑，備用。

利伐沙班（1）的合成：于250mL三口瓶中加入上述制備的粗產(chǎn)品6與110mL二氯甲烷，攪拌溶解，10℃下加入8.00g（43.16mmol）三丁胺，再滴加已制備的 5-氯-2-噻吩甲酰氯，45分鐘，滴加完畢后于25℃攪拌2.0h，TLC監(jiān)控反應完畢，進行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，蒸除溶劑，得淡黃色固體，5℃下，加300mL水進行攪拌洗滌1h后抽濾，濾餅用以冷水（25mL×3）洗滌，轉(zhuǎn)移至燒瓶后，再以 300mL異丙醇打漿 1h，抽濾，濾餅用異丙醇（25mL×3）洗滌，真空干燥得 26.56g白色固體，純度99.4%（HPLC），收率87%（以5計）。

三、結(jié)果與討論

（一）化合物3的合成

本文使用的是乙醇—水來當做是混合溶劑，整個反應過程中，就將會產(chǎn)生較多的3開環(huán)和乙醇雜質(zhì)，這是因為化合物3投料較多，在此種情況下，就會導致相關(guān)的成本增加，而且整個操作的過程也是極其繁瑣的。本文使用的是異丙醇，將混合溶劑進行和更改，簡化了相應的操作，降低了化合物3投料的影響，提高反應收率。

（二）反應溶劑對于開環(huán)反應的影響因素

對于 2在醇類溶劑中主要呈現(xiàn)的是弱堿性，這樣是有利于化合物 3的開環(huán)反應的，因此選用的是常用醇類溶劑，根據(jù)上述的方法和條件也改變了反應溶劑，在這樣的條件下，對于反應收率的影響如表1所示：

表1 ：反應溶劑對開環(huán)反應收率的影響

通過表 1可以得知，相關(guān)產(chǎn)物的收率是隨著醇的種類的變化而發(fā)生著變化的，其中異丙醇的溶劑收率達到了 94%，而且叔丁醇—水在混合溶劑中是極低的，僅有 64%。乙醇和甲醇屬于較強的親核試劑，在此體系下 3開環(huán)就會出現(xiàn)較多雜質(zhì)，達不到理想的收率情況，在這樣的情況下，從甲醇到異丙醇的收率趨勢出現(xiàn)逐步增加的現(xiàn)象，除此之外，此反應應盡可能達到無水反應條件，這樣產(chǎn)物的收率就會出現(xiàn)增加的情況，這主要是由于整個體系中的水會導致化合物 3發(fā)生部分溶解導致的。根據(jù)實際的試驗現(xiàn)象，在反應的過程中，由于叔丁醇粘度較大，叔丁醇體系是極為粘稠的，而且無法完全的反應，收率也較低，因此必須要使用異丙醇。

（三）原料配比對反應收率的影響

根據(jù)上述實驗的條件和方法，將化合物2與化合物3的原料配比進行一定的調(diào)整，對于整個反應收率進行相應的實驗觀察，在這樣的情況下，對反應收率進行比對，詳細的實驗數(shù)據(jù)結(jié)果如表2所示：

表2 ：原材料配比對開環(huán)反應收率的影響

根據(jù)表2得知，隨著化合物3的用量逐漸的增加，相關(guān)產(chǎn)物的收率呈先增加后降低的態(tài)勢，在投料比超過了1.0：1.2之后，這時目標產(chǎn)物的收率就出現(xiàn)了下降的趨勢，根據(jù)表中的相機結(jié)果可以得知，投料比是1.0：1.2是適宜的。

（四）反應溫度對于環(huán)合反應收率的影響

根據(jù)上述的反應和條件，將反應溫度改變，之后對整體的反應收率進行觀察，詳細的實驗數(shù)據(jù)結(jié)果如表3所示：

表3 ：原材料配比對開環(huán)反應收率的影響

產(chǎn)物收率是先升高之后降低，而且在 80℃的時候是最高的，這主要是由于相關(guān)的化合物4和BTC的仲氨基具有較強的吸電子效應所致，在這樣的情況下，就會形成活性中間體，還會與羥基進行親核取代反應，但是這一反應需要在相應的溫度下才能夠進行，而且反應的溫度是極低的。除此之外，在高溫的時候，BTC在分解較快的情況下，就會出現(xiàn)活性中間體，使得收率發(fā)生降低，經(jīng)過上述的分析可以得知，比較適宜的反應溫度是 80℃，因此，必須要將溫度進行調(diào)整，這樣才能夠有效的降低溫度對于整個反應的不利影響。

[1]戴川.利伐沙班的合成工藝研究[D].四川抗菌素工業(yè)研究所2016

[2]董衛(wèi)朋.利伐沙班的工業(yè)化合成路徑及其衍生物的合成和生物活性研究[D].浙江理工大學2016

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[4]羅新鵬.三類新藥利伐沙班的質(zhì)量標準研究[D].武漢工程大學2015

R143.3+2

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1672-5018（2017）02-013-1