胡曉明，李 莉，李曉萌，李鐵耕，康利民，李 馳

·誤診誤治與原因分析·

新生兒甲基丙二酸尿癥一例誤診并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

胡曉明，李 莉，李曉萌，李鐵耕，康利民，李 馳

目的探討新生兒甲基丙二酸尿癥的臨床特征，減少誤診誤治。方法回顧性分析新生兒甲基丙二酸尿癥誤診為骨髓增生異常綜合征1例的臨床資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果本例因面色蒼白、喂養(yǎng)困難17 d入院。多次查血常規(guī)均示三系不同程度減少，骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查考慮骨髓增生異常綜合征-難治性貧血伴原始細(xì)胞增多，予輸注紅細(xì)胞、血小板等治療，癥狀無(wú)明顯緩解。進(jìn)一步行尿質(zhì)譜分析、血串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)，確診為甲基丙二酸尿癥并同型半胱氨酸血癥，予維生素B12、左卡尼汀、亞葉酸鈣、甜菜堿等治療，20 d后癥狀好轉(zhuǎn)出院。隨訪6個(gè)月，臨床癥狀完全消失，智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育良好，血常規(guī)、頭顱MRI及視頻腦電圖均正常。結(jié)論臨床接診不明原因或治療效果欠佳的血液系統(tǒng)疾病的患兒，應(yīng)注意神經(jīng)系統(tǒng)體征檢查，及時(shí)行血串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)及尿質(zhì)譜分析，爭(zhēng)取早期確診，避免誤漏診。

甲基丙二酸尿癥；新生兒；誤診；骨髓增生異常綜合征

甲基丙二酸尿癥(methylmalonic aciduria, MMA)是先天性有機(jī)酸代謝障礙最常見(jiàn)疾病，是各種原因?qū)е录谆嵩隗w內(nèi)蓄積[1]，可引起多系統(tǒng)癥狀，表現(xiàn)為智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯、繼發(fā)性癲癇等。近年MMA血液系統(tǒng)異常已引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者廣泛關(guān)注。臨床以血液系統(tǒng)異常為首發(fā)癥狀的MMA易誤漏診，而未針對(duì)原發(fā)病的治療亦難糾正血液系統(tǒng)異常[2-3]。我院近期收治1例以全血細(xì)胞減少為主要臨床表現(xiàn)的MMA，曾誤診為骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome, MDS)，現(xiàn)分析報(bào)告如下。

1 病例資料

男，18 d。因面色蒼白、喂養(yǎng)困難17 d入院。患兒系第2胎第2產(chǎn)，胎齡40周順產(chǎn)娩出，過(guò)程順利，生后母乳喂養(yǎng)。17 d前無(wú)明顯誘因逐漸出現(xiàn)面色蒼白，無(wú)嘔吐、腹瀉、嗜睡、抽搐、皮疹、發(fā)熱、咳嗽等癥狀，納奶量少，每次20 ml、1/3 h，家長(zhǎng)未予診治。父母體健，非近親結(jié)婚。哥哥12歲，體健。否認(rèn)家族血液系統(tǒng)疾病史，否認(rèn)其他遺傳病史。查體：體溫37℃，脈搏172/min，呼吸48/min，體重2.8 kg。精神狀態(tài)、反應(yīng)尚可，無(wú)特殊面容，營(yíng)養(yǎng)欠佳，全身皮膚、黏膜蒼白，無(wú)皮疹及出血點(diǎn)，皮膚彈性可，皮下脂肪薄，前囟平軟，結(jié)膜蒼白，咽部無(wú)充血，口腔黏膜光滑，雙側(cè)眼球運(yùn)動(dòng)正常，無(wú)震顫，頸軟，無(wú)抵抗；胸廓無(wú)畸形，無(wú)鼻翼扇動(dòng)及三凹征，雙肺呼吸音稍粗，未聞及干濕性啰音；心音有力，律齊，未聞及病理性雜音；腹軟，肝肋下3 cm可觸及，質(zhì)軟，邊緣銳利，脾肋下未觸及；四肢肌力、肌張力正常，無(wú)肌萎縮和肥大，膝腱反射正常，Babinski征陰性。初步診斷為貧血原因待查、營(yíng)養(yǎng)不良。

入院后連續(xù)監(jiān)測(cè)血常規(guī)均示三系不同程度減少，白細(xì)胞(2.63～3.59)×109/L，血紅蛋白91～118 g/L，血小板(62～92)×109/L；血小板表面相關(guān)抗體陰性；葡萄糖-6-磷酸脫氫酶陰性；葉酸17.2 ng/ml，維生素B121489 pg/ml；銅藍(lán)蛋白86.4 U/L；抗核抗體、類風(fēng)濕因子(RF)、抗鏈球菌溶血素O(ASO)、補(bǔ)體C3、C4均陰性；血培養(yǎng)未見(jiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)；TORCH、乙型肝炎病毒、細(xì)胞病毒及EB病毒抗體均陰性；血氨54.55 μmol/L；尿含鐵血黃素試驗(yàn)陰性；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶21.6 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶35.4 U/L，肌酸激酶166 U/L，肌酸激酶同工酶12 U/L，乳酸脫氫酶218 U/L，羥丁酸脫氫酶211 U/L，乳酸1.98 mmol/L，總蛋白67.7 g/L，白蛋白36.8 g/L；肌酐15.5 μmol/L，尿素3.7 mmol/L；血鉀4.29 mmol/L，鈉143 mmol/L，氯106 mmol/L，鈣2.61 mmol/L；血糖4.54 mmol/L；凝血酶原時(shí)間12 s，活化部分凝血酶原時(shí)間35 s；D-二聚體0.5 mg/L；纖維蛋白原降解產(chǎn)物3 μg/ml，纖維蛋白原2.36 g/L。血涂片示：原始幼稚細(xì)胞0.01，晚幼粒細(xì)胞0.01，分葉粒細(xì)胞0.07，桿狀粒細(xì)胞0.03，單核細(xì)胞0.04，淋巴細(xì)胞0.83，嗜酸粒細(xì)胞0.01，血小板少見(jiàn)?？谷饲虻鞍自囼?yàn)、酸溶血試驗(yàn)、紅細(xì)胞滲透脆性試驗(yàn)及血紅蛋白電泳均未見(jiàn)明顯異常。骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)顯示：骨髓增生明顯活躍，粒系增生顯著，可見(jiàn)6%原始粒細(xì)胞，7%中性早幼粒細(xì)胞，中性中、晚幼及桿狀粒細(xì)胞可見(jiàn)明顯巨幼樣變及空泡變性，中性分葉粒細(xì)胞比例降低；紅系增生減低，中、晚幼紅細(xì)胞比例降低，可見(jiàn)巨幼樣變，成熟紅細(xì)胞大小不一；淋巴細(xì)胞比例無(wú)明顯變化；全片見(jiàn)15個(gè)巨核細(xì)胞，血小板少見(jiàn)，考慮MDS-難治性貧血伴原始細(xì)胞增多(RAEB)(圖1)。頭顱MRI示：雙側(cè)額葉及島葉皮層腦回增寬，腦溝淺，雙側(cè)尾狀核及殼核、最外囊呈T2高信號(hào)，考慮腦發(fā)育不良、代謝性腦病可能。頭顱CT、心臟及腹部超聲均未見(jiàn)異常。視頻腦電圖示：清醒、安靜時(shí)各導(dǎo)聯(lián)見(jiàn)連續(xù)性不規(guī)則低波幅混合慢波，左右基本對(duì)稱，活動(dòng)期睡眠大致為清醒期，安靜期睡眠各導(dǎo)聯(lián)見(jiàn)TD交替圖形，左側(cè)額極、額-中央導(dǎo)聯(lián)見(jiàn)4～5 Hz的尖波節(jié)律及單發(fā)棘、尖波放電，為中-重度異常腦電圖。

入院后予心電監(jiān)護(hù)，患兒體溫及血壓正常，精神狀態(tài)、反應(yīng)尚可，口周無(wú)發(fā)紺，無(wú)呼吸困難，無(wú)驚厥、嗜睡，心率150～160/min，先后輸注洗滌紅細(xì)胞、輻照血小板各1次，監(jiān)測(cè)血紅蛋白及血小板無(wú)明顯變化。入院第7天行尿質(zhì)譜分析示：甲基丙二酸、甲基枸櫞酸濃度升高，甲基丙二酸倍率4206(圖2)。查血同型半胱氨酸>65 μmol/L(正常參考值0～15 μmol/L)；尿同型半胱氨酸141.33 μmol/L(正常參考值0～20 μmol/L)。血串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)示：同型半胱氨酸、丙酰肉堿、C3/C0、C3/C2、C3/C16及C5DC/C16升高，甲硫氨酸、色氨酸、甲硫氨酸/色氨酸及C0降低。結(jié)合臨床表現(xiàn)與醫(yī)技檢查結(jié)果，診斷為MMA并同型半胱氨酸血癥，予肌內(nèi)注射維生素B12500 μg，每周2～3次，同時(shí)口服左卡尼汀50～100 mg/(kg·d)、亞葉酸鈣0.5～1.5 mg/(kg·d)及甜菜堿1～3 g/d。治療20 d后納奶量增加，復(fù)查尿質(zhì)譜分析顯示甲基丙二酸倍率387；血白細(xì)胞8.86×109/L，血紅蛋白121 g/L，血小板107×109/L；體重3.2 kg，癥狀好轉(zhuǎn)出院，出院后繼續(xù)上述藥物治療。隨訪6個(gè)月，臨床癥狀完全消失，智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育良好，血常規(guī)、頭顱MRI及視頻腦電圖均正常。

圖1新生兒甲基丙二酸尿癥骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查示：骨髓增生活躍，粒系增生顯著，中性中、晚幼及桿狀粒細(xì)胞可見(jiàn)明顯巨幼樣變及空泡變性；紅系增生減低，成熟紅細(xì)胞大小不一；可見(jiàn)巨核細(xì)胞，血小板少見(jiàn)，考慮骨髓增生異常綜合征-難治性貧血伴原始細(xì)胞增多

圖2 新生兒甲基丙二酸尿癥尿質(zhì)譜分析顯示：甲基丙二酸、甲基枸櫞酸濃度升高，甲基丙二酸倍率4206

2 討論

2.1疾病概述 MMA是先天性有機(jī)酸代謝異常最常見(jiàn)的類型，為常染色體隱性遺傳病，于1967年首次報(bào)道。美國(guó)患病率為1/48000，日本為1/50000，德國(guó)為1/169000，臺(tái)灣為1/85000。2000年我國(guó)首次報(bào)道MMA，隨著質(zhì)譜分析技術(shù)的普及，各地高危篩查資料顯示MMA臨床并不少見(jiàn)，上海新華醫(yī)院研究所曾篩查新生兒363129例，診斷MMA 12例，發(fā)病率為1/30257，大陸地區(qū)兒童發(fā)病率約為1/26000，且多在1歲以內(nèi)發(fā)病[4]。

MMA是由于甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷及其輔酶鈷胺素(即維生素B12)代謝障礙引起的一類疾病[5]。目前該病共分為7個(gè)亞型，其中cblC型、cblD型及cblF型為先天性維生素B12代謝缺陷，導(dǎo)致腺苷鈷胺素缺乏，進(jìn)而引起體內(nèi)甲基丙二酸蓄積，還可影響同型半胱氨酸向甲硫氨酸轉(zhuǎn)化中輔酶甲基鈷胺素的合成，引起同型半胱氨酸在體內(nèi)蓄積，稱為MMA并同型半胱氨酸血癥[6]。

2.2臨床表現(xiàn) MMA可發(fā)生于各年齡段，新生兒占一半以上[7]，多在生后一周內(nèi)發(fā)病[8]。由于該病早期缺乏特異性癥狀、體征，臨床表現(xiàn)各異，病情嚴(yán)重程度差別大，易誤診[9-12]。新生兒期起病者多表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、抽搐、嗜睡、呼吸困難，實(shí)驗(yàn)室檢查以大細(xì)胞貧血、肝功能異常、高氨血癥、代謝性酸中毒多見(jiàn)[13]，臨床易誤診為新生兒缺氧缺血性腦病、敗血癥，延誤診治，導(dǎo)致患兒出現(xiàn)不可逆性多臟器損害，病死率、致殘率高。同型半胱氨酸蓄積可致血管損害，故MMA并同型半胱氨酸血癥患者臨床表現(xiàn)較單純MMA更為復(fù)雜多變[14-15]。

分析MMA影響血液系統(tǒng)的原因，可能為代謝過(guò)程中大部分有機(jī)酸需與輔酶A結(jié)合，形成酰基輔酶A并逐步代謝，而大量酰基輔酶A在體內(nèi)積聚，其高濃度異常代謝產(chǎn)物抑制骨髓造血干細(xì)胞成熟，致中性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞及血小板減少，且此類患兒多伴有喂養(yǎng)困難、頻繁嘔吐等表現(xiàn)，難以糾正的消化道癥狀使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)攝入不足，吸收障礙，致造血原料鐵、維生素B12、葉酸供應(yīng)減少，從而加重貧血[16]。

臨床研究表明癲癇是MMA常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)之一。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道MMA并癲癇發(fā)作患者比例達(dá)42.9%[17]。此外，MMA還可伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后或倒退、發(fā)作性嗜睡及反復(fù)嘔吐等。MMA引起腦損傷的作用機(jī)制是一個(gè)復(fù)雜的病理過(guò)程，包括神經(jīng)元細(xì)胞凋亡、線粒體功能障礙、神經(jīng)節(jié)苷脂和突觸可塑性異常等腦神經(jīng)發(fā)育損傷，同時(shí)體內(nèi)代謝產(chǎn)物如甲基枸櫞酸、丙酸、丙酰輔酶A等異常積累也會(huì)引起腦損傷。本例雖未出現(xiàn)典型神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征，但視頻腦電圖及頭顱MRI已有不同程度的代謝性腦病改變，若不及時(shí)診斷并治療，可能出現(xiàn)不可逆性神經(jīng)系統(tǒng)損害，影響預(yù)后。

2.3診斷 血串聯(lián)質(zhì)譜提示丙酰肉堿和(或)丙酰肉堿/乙酰肉堿比值明顯升高，尿質(zhì)譜分析提示甲基丙二酸濃度明顯升高，即可確診MMA。此外,通過(guò)胎盤絨毛細(xì)胞、羊水細(xì)胞酶學(xué)檢查、孕婦尿液及羊水甲基丙二酸測(cè)定，也可進(jìn)行產(chǎn)前診斷[18]。基因檢測(cè)不僅是MMA診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，更可進(jìn)一步了解疾病分型，明確甲基丙二酸代謝障礙環(huán)節(jié)。單純MMA以MUT基因突變?yōu)橹?，因甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷所致[19]。

本例以面色蒼白、喂養(yǎng)困難起病，多次監(jiān)測(cè)血常規(guī)均提示全血細(xì)胞減少，且骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果亦提示MDS-RAEB，但對(duì)癥治療效果不佳，血尿篩查結(jié)果回報(bào)后及時(shí)調(diào)整治療方案，有的放矢，臨床癥狀明顯緩解，預(yù)后良好，因條件所限未行酶學(xué)或基因?qū)W分型。

2.4治療 MMA急性期治療主要以對(duì)癥處理、臟器支持為主，如出現(xiàn)呼吸衰竭予機(jī)械通氣，出現(xiàn)腎衰竭予血液凈化等。對(duì)所有疑似本病的患兒應(yīng)先行大劑量維生素B12試驗(yàn)性治療，若尿甲基丙二酸及血丙酰肉堿水平下降幅度超過(guò)30%為治療有效[20]。本例應(yīng)用大劑量維生素B12治療一周后尿甲基丙二酸倍率由4206降至387，下降幅度超過(guò)30%。

根據(jù)患者對(duì)維生素B12的治療反應(yīng)不同，將 MMA分為維生素B12反應(yīng)型和不反應(yīng)型[1]，其治療需根據(jù)分型進(jìn)行個(gè)體化飲食與藥物干預(yù)。特殊飲食是治療維生素B12無(wú)反應(yīng)型MMA的主要方法，即嚴(yán)格限制天然蛋白質(zhì)，補(bǔ)充去除甲硫氨酸、蘇氨酸、纈氨酸及絲氨酸的特殊配方奶粉或氨基酸酚，同時(shí)予維生素B12、左卡尼汀等藥物治療。MMA并同型半胱氨酸血癥患兒由于自身甲硫氨酸合成障礙，不適合食用去除甲硫氨酸等氨基酸的特殊配方奶粉，否則可能加重甲硫氨酸缺乏，導(dǎo)致肢端皮炎樣皮疹、營(yíng)養(yǎng)不良等一系列損害。本例屬于維生素B12反應(yīng)型MMA，應(yīng)正常飲食，保證天然蛋白質(zhì)攝入，并予維生素B12、亞葉酸鈣、左卡尼汀、甜菜堿治療。左旋肉堿可促進(jìn)甲基丙二酸排泄，甜菜堿、葉酸可促進(jìn)同型半胱氨酸甲基化，降低血漿同型半胱氨酸濃度，聯(lián)合治療可改善患兒遠(yuǎn)期預(yù)后[21]。本例治療后癥狀明顯改善，尿甲基丙二酸濃度顯著下降，智力發(fā)育未受影響，提示早診斷及治療十分重要。

2.5誤診原因及防范措施 由于MMA臨床表現(xiàn)缺乏特異性，故易漏診、誤診。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道MMA并全血細(xì)胞減少誤診為白血病的病例[22]。MMA 患兒雖大多具有較為突出的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但也有血液系統(tǒng)癥狀明顯而神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)較為隱匿的病例，且中重度貧血本身也可造成腦組織缺氧，從而引起智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、嗜睡等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，臨床易混淆。提示醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)MMA的認(rèn)識(shí)，接診此類患兒，尤其是不明原因的貧血、兩系或三系細(xì)胞減少的患兒應(yīng)注意有無(wú)合并神經(jīng)系統(tǒng)體征，要考慮到MMA的可能，盡早完善血、尿代謝篩查，早期明確病因并治療，避免誤診。

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Misdiagnosed Neonate with Methylmalonic Aciduria: a Case Report and Literature Review

HU Xiao-ming, LI li, LI Xiao-meng, LI Tie-geng, KANG li-min, LI Chi

(Department of Neonatology, Children's Hospital Affiliated to Capital Institute of Pediatrics, Beijing 100020, China)

ObjectiveTo discuss clinical characteristics of neonate with methylmalonic aciduria in order to avoid misdiagnosis and mistreatment.MethodsClinical data of 1 neonate with methylmalonic aciduria, who was misdiagnosed as having myelodysplastic syndrome (MDS), was retrospectively analyzed, and related literature was reviewed.ResultsThe neonate was admitted for pale and difficult feeding for 17 days. Repeated examinations of routine blood showed pancytopenia. Bone marrow aspiration cytological examination showed myelodysplastic syndrome- refractory anemia with excessive blasts (MDS-RAEB) phase, but no significant symptomatic remission was found by infusion of red blood cells and platelets. Methylmalonic aciduria combined with homocysteinemia was confirmed by further examinations of uric mass chromatographic analysis and blood MS-MS. Vitamin B12, Levocarnitine, calcium folinate and betaine treatments were given, and the neonate was discharged 20 days later after the condition improvement. During 6 months of follow-up period, clinical symptoms disappeared completely, and intelligence and motor development were good, and results of routine blood test, head nuclear magnetic resonance and video EEG were normal.ConclusionChildren with hematological diseases of unknown causes or poor therapeutic effects should be paid attention to the result of nervous system signs and given blood MS-MS examination and uric mass chromatographic analysis in time in order to confirm diagnosis in early period to avoid misdiagnose or missed diagnosis.

Methylmalonic aciduria; Neonate; Misdiagnosis; Myelodysplastic syndromes

R596.1

A

1002-3429(2017)09-0023-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.09.010

2017-05-16 修回時(shí)間：2017-06-27)

100020 北京，首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院新生兒內(nèi)科

李莉，電話：13911905859；E-mail:lili1010@sina.com