周 君 葉小舟 唐 甜 王 聰 馮哲宇 張 媞 顧 銘 姚 昶

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺科，南京，210029)

三黃煎劑改善乳腺癌患者手術(shù)創(chuàng)面炎性反應(yīng)狀態(tài)30例臨床研究

周 君 葉小舟 唐 甜 王 聰 馮哲宇 張 媞 顧 銘 姚 昶

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺科，南京，210029)

目的：觀察三黃煎劑改善乳腺癌圍手術(shù)期患者創(chuàng)面炎性反應(yīng)臨床功效，探討其促進(jìn)患者恢復(fù)與改善乳腺癌預(yù)后的作用。方法：將30例乳腺癌患者隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，每組病例數(shù)各15例。對(duì)照組予以基礎(chǔ)治療，實(shí)驗(yàn)組在基礎(chǔ)治療同時(shí)于術(shù)前1 d起至術(shù)后第7天，每天口服三黃煎劑一劑，分早晚各服1次，2組分別于手術(shù)當(dāng)天、術(shù)后第1天、第3天、第7天評(píng)估中醫(yī)癥狀與炎性反應(yīng)癥狀積分及腋窩引流量、ELISA法測(cè)定腋窩引流液相關(guān)指標(biāo)白介素-2(IL-2)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平。結(jié)果：觀察組對(duì)中醫(yī)癥狀積分與炎性反應(yīng)積分于術(shù)后第3天顯著改善，與對(duì)照組比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，腋窩引流量顯著減少，引流液中炎性反應(yīng)指標(biāo)術(shù)后第1天均顯著上升，觀察組術(shù)后第3天即顯著下降，第7天CRP、IL-6、IL-2R含量恢復(fù)至術(shù)前水平，術(shù)后7天對(duì)照組仍顯著高于術(shù)前，術(shù)后第3天、第7天，觀察組引流液中炎性反應(yīng)指標(biāo)含量顯著低于對(duì)照組，二者之間的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：三黃煎劑有效改善術(shù)后中醫(yī)臨床癥狀與炎性反應(yīng)表現(xiàn)，顯著降低乳腺癌手術(shù)創(chuàng)面炎性反應(yīng)水平，有利于術(shù)后恢復(fù)并潛在改善乳腺癌預(yù)后。

乳腺癌；三黃煎劑;圍手術(shù)期；創(chuàng)面；炎性反應(yīng)狀態(tài)

乳腺癌是婦女罹患的惡性腫瘤中最常見(jiàn)的一種，對(duì)女性健康造成嚴(yán)重威脅[1]。隨治療觀念的轉(zhuǎn)變與更新，綜合治療是乳腺癌治療的方向，但是手術(shù)切除癌變組織仍然是綜合治療中不可代替的手段，而手術(shù)必然造成局部組織創(chuàng)傷，出發(fā)機(jī)體炎性反應(yīng)、增殖及修復(fù)的生理過(guò)程，可能導(dǎo)致創(chuàng)面疼痛、皮瓣缺血、壞死、皮下積液等并發(fā)癥?，F(xiàn)代研究認(rèn)為手術(shù)造成組織損傷，觸發(fā)免疫細(xì)胞和炎性細(xì)胞產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子，如IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α、CRP等[2]。有研究證實(shí)炎性反應(yīng)與腫瘤轉(zhuǎn)移之間存在著一定的關(guān)系，如浸潤(rùn)性腫瘤轉(zhuǎn)移灶的前沿中炎性細(xì)胞更為豐富。由炎性反應(yīng)細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子和趨化因子所組成的炎性反應(yīng)微環(huán)境，是腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中的關(guān)鍵步驟，部分通過(guò)TNF、IL-6等誘導(dǎo)炎性反應(yīng)通路激活介導(dǎo)[3]。炎性反應(yīng)參與了惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展轉(zhuǎn)移的全過(guò)程，被稱(chēng)為是惡性腫瘤的第七大生物學(xué)特征，被稱(chēng)為“炎-癌轉(zhuǎn)化”，由量變到質(zhì)變[4]。

如何良性調(diào)控患者手術(shù)創(chuàng)面炎性反應(yīng)以并減少乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與中醫(yī)學(xué)的研究熱點(diǎn)與挑戰(zhàn)[5]。中醫(yī)藥多靶點(diǎn)、多層次全身調(diào)控，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[6]。郭建輝等[5]在周仲英的“癌毒”基礎(chǔ)上，將“炎-癌轉(zhuǎn)化”與中醫(yī)理論向結(jié)合，提出了氣血陰陽(yáng)因炎性反應(yīng)刺激而失調(diào)而致腫瘤形成的理論。我們前期研究發(fā)現(xiàn)[7-10]，三黃煎劑在乳腺癌患者圍手術(shù)期中可以改善其全身應(yīng)激狀態(tài)的臨床癥狀，抑制VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor)的表達(dá)，提高患者生命質(zhì)量；基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，三黃煎劑通過(guò)調(diào)控炎性反應(yīng)因子及AURORA激酶通路，可以降低乳腺癌細(xì)胞的活性氧，抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖。本研究將通過(guò)三黃煎劑改善局部手術(shù)創(chuàng)面炎性反應(yīng)變化，進(jìn)一步探討三黃煎劑改善手術(shù)后創(chuàng)面炎性反應(yīng)的功效。

1資料與方法

1.1 一般資料 選取來(lái)源于2015年4月至2015年12月在江蘇省中醫(yī)院乳腺外科住院治療的乳腺癌患者共計(jì)30例病例。病例為隨機(jī)單盲對(duì)照分組，采用區(qū)組隨機(jī)化方法。借助SPSS統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)對(duì)患者分組進(jìn)行隨機(jī)安排。其中觀察組15例，對(duì)照組15例。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，2組病例在年齡、腫瘤分期分級(jí)、淋巴結(jié)及免疫組化分型等方面未表現(xiàn)出明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的可比性。見(jiàn)表1。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 18～70歲之間乳腺癌年齡(ICD10：C50)且行乳腺癌改良根治術(shù)的女性患者，中醫(yī)臨床癥狀表符合氣虛血瘀證；

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 其他惡性腫瘤患病史、使用類(lèi)固醇激素等藥物抑制炎性反應(yīng)者、合作欠佳，或既往有精神病史者、正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)的患者。

1.4 治療方法

1.4.1 對(duì)照組 采取基礎(chǔ)治療：手術(shù)前半小時(shí)靜脈滴注溶于250 mL生理鹽水中的五水頭孢唑啉鈉2.0 g。全身麻醉下的改良根治術(shù)，分別于胸壁、腋下放置引流管。術(shù)后當(dāng)日予以?shī)W美拉唑、托烷司瓊抑酸止嘔、維生素支持治療，補(bǔ)液總量達(dá)1 500 mL。禁食6 h后普通飲食。

1.4.2 觀察組 術(shù)后服用中藥三黃煎劑，2次/d，早晚溫服，每次100 mL，共服用7 d。余同對(duì)照組。觀察組所用三黃煎劑組成為炙黃芪30 g，制大黃10 g，姜黃10 g，由江蘇省中醫(yī)院制劑部制備。

引流液采集與儲(chǔ)存：創(chuàng)面引流液采集：術(shù)后2 h、術(shù)后1、3、7 d采集，選擇腋下引流抽取引流液5 mL，并每日更換引流袋，將收集的引流液離心取上清液，送檢驗(yàn)科存于低溫冰箱(-80 ℃)，統(tǒng)一檢測(cè)。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 中醫(yī)癥狀積分 結(jié)合《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)·證候部分(GB/T 16751.2-1997)》中氣虛血瘀證的四診信息，并由經(jīng)德菲爾法檢驗(yàn)的制定中醫(yī)癥狀積分量表，評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)如下：面色淡白而晦黯，身倦乏力，氣短，懶言，語(yǔ)聲低怯，自汗，心悸，失眠，頭暈?zāi)垦＃貝炐赝?，局部疼痛如刺、痛處不移，皮瓣部分瘀斑，肢體麻木，舌淡紫或淡黯、有齒痕，舌有紫斑或瘀斑，脈沉細(xì)或弦澀共16項(xiàng)，陽(yáng)性記為1分，陰性記為0分。

1.5.2 創(chuàng)面炎性反應(yīng)癥狀評(píng)分 根據(jù)乳腺癌創(chuàng)面、皮瓣及引流液炎性反應(yīng)癥狀表現(xiàn)，制定積分量表。見(jiàn)表2。

1.5.3 引流液總量及引流液炎性反應(yīng)指標(biāo) 引流液總量予以記錄，各試點(diǎn)引流液中CRP、IL-6、IL-8、IL-2R、TNF-α含量均由江蘇省中醫(yī)院檢驗(yàn)科測(cè)定，采用ELISA法，所有試劑盒均購(gòu)于北京正四柏生物科技有限公司。

表1 2組患者基線比較

表2 創(chuàng)面炎性反應(yīng)癥狀評(píng)分量表

2結(jié)果

2.1 中醫(yī)癥狀積分 2組患者術(shù)前均表現(xiàn)為失眠、身倦乏力及面色淡白等癥狀，觀察組與對(duì)照組平均積分分別為2.0與2.60，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后第1天，2組癥狀顯著加重，積分升至5.20，2組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；術(shù)后第3天起，觀察組神疲乏力、失眠、懶言、舌淡紫等顯著改善，積分降至3.27，對(duì)照組各癥狀無(wú)改善并有所加劇，積分升至6.53，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)；術(shù)后第7天，觀察組主要癥狀僅為輕度身倦乏力，積分繼續(xù)降至1.87，已顯著好于術(shù)前，對(duì)照組仍以面色淡白而晦黯、乏力、懶言、失眠、舌淡紫齒痕、或瘀斑等為主要癥狀，仍顯著重于術(shù)前，積分為4.80，2組比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。見(jiàn)表3。

表3 2組中醫(yī)癥狀積分統(tǒng)計(jì)

2.2 創(chuàng)面炎性反應(yīng)癥狀積分 術(shù)后第1天，2組均表現(xiàn)為切口中度疼痛，皮瓣顏色微紅，輕至中度腫脹，部分伴皮瓣紅紫，引流液呈淡紅或鮮紅色。觀察組與對(duì)照組平均積分分別為6.47與5.73，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.388)；術(shù)后第3天，觀察組癥狀顯著改善，切口疼痛偶作，引流液色淡，積分降至3.47，二對(duì)照組癥狀無(wú)明顯改善，積分為5.33，2組存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)；術(shù)后第7天，觀察組皮瓣正常，引流液澄清透明，炎性反應(yīng)癥狀基本消失，積分降至0.67，對(duì)照組亦有所改善，表現(xiàn)為切口輕度疼痛、皮瓣顏色與腫脹減輕，引流液呈淡紅色或淡黃色，積分降至3.67分，2組積分存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。見(jiàn)表4。

2.3 引流量 術(shù)后3 d內(nèi)，2組引流液總量每日多于100 mL，之后均顯著減少，觀察組引流液總量約平均572.2 mL，對(duì)照組平均700.24 mL，觀察組顯著少于對(duì)照組，P值為0.001；觀察組在術(shù)后第7天引流量減至55.4 mL，對(duì)照組為73.27 mL，顯著少于對(duì)照組，P=0.012。顯示觀察組顯著減少創(chuàng)面滲液量。見(jiàn)表5。

表4 2組術(shù)后炎性反應(yīng)癥狀積分比較

2.4 引流液炎性反應(yīng)指標(biāo) 術(shù)后2 h2組各炎性反應(yīng)指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，顯示出2組患者具有可比性。術(shù)后第1天，2組炎性反應(yīng)指標(biāo)均顯著升高，其中以TNF-a與IL-8升高極顯著，達(dá)術(shù)后2 h值4倍以上，而CRP、IL-2R、IL-6上升較緩慢，上升至手術(shù)日2倍左右，2組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；術(shù)后第3天，觀察組各炎性反應(yīng)指標(biāo)較前明顯下降，對(duì)照組CRP與TNF-a含量繼續(xù)上升，其他炎性反應(yīng)指標(biāo)下降緩慢，2組炎性反應(yīng)各指標(biāo)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，術(shù)后第7天，觀察組CRP、IL-6、Il-2R指標(biāo)均下降至低于手術(shù)當(dāng)日水平，TNF-a含量下降至術(shù)后3天含量的1/2左右，IL-8下降較緩慢，對(duì)照組各炎性反應(yīng)指標(biāo)下降海綿，仍然顯著高于術(shù)前水平，2組比較有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見(jiàn)表6。

3討論

中醫(yī)乳腺癌發(fā)病原因乃機(jī)體失衡，正氣不足，毒邪外襲，氣滯血瘀，痰瘀聚絡(luò)，日久巖變，居于乳絡(luò)，形成乳巖。刀針術(shù)后，患者乳絡(luò)損傷，氣血耗損，血行不暢，瘀阻脈絡(luò)，臨證多現(xiàn)氣虛血瘀證。因此本研究采用三黃煎劑，以黃芪為君藥，益氣生血，治療氣血不足等癥，以制大黃為臣藥，化瘀清熱，治療血瘀阻滯、郁而發(fā)熱為主等癥，以片姜黃為佐藥，輔佐黃芪行氣通經(jīng)，血分藥片姜黃和制大黃配伍，以增強(qiáng)活血化瘀之力，與黃芪配伍，使祛瘀不傷正，通補(bǔ)兼施，扶正驅(qū)邪。乳腺癌手術(shù)仍然是可手術(shù)乳腺癌的不可或缺的治療手段，乳腺癌手術(shù)導(dǎo)致局部較廣泛的組織切除與損傷[11]，導(dǎo)致手術(shù)創(chuàng)面疼痛、皮瓣瘀紫及炎性反應(yīng)因子的大量釋放[12]。本研究將患者術(shù)后臨床表現(xiàn)，予以量化積分，較客觀的反應(yīng)患者中醫(yī)癥狀的改善程度，結(jié)果顯示三黃煎劑可以顯著改善患者術(shù)后不適，治療1周后，患者完全恢復(fù)；同時(shí)患者術(shù)后創(chuàng)面炎性反應(yīng)癥狀積分改善與之一致，說(shuō)明三黃煎劑改善患者全身不適癥狀的同時(shí)，相應(yīng)改善了患者術(shù)后炎性反應(yīng)狀態(tài)。

表5 2組術(shù)后引流量比較(單位：mL)

表6 2組術(shù)后血清學(xué)炎性反應(yīng)指標(biāo)比較

注：與對(duì)照組比較*P<0.05,**P<0.01

研究報(bào)道，炎性反應(yīng)微環(huán)境對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)與預(yù)后產(chǎn)生重要影響，機(jī)體炎性反應(yīng)環(huán)境促進(jìn)腫瘤發(fā)生、進(jìn)展與轉(zhuǎn)移[13]。有研究報(bào)道，機(jī)體血清高水平IL-6和CRP與較差的總生存率密切相關(guān)[14]。炎性反應(yīng)因子CRP，IL-6及TNF-α刺激腫瘤細(xì)胞增殖與侵襲[15]。IL-8,又名CXC趨化因子8是最早發(fā)現(xiàn)的對(duì)中性粒細(xì)胞有趨化和激活作用的細(xì)胞因子,在炎性反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮重要作用，研究顯示IL-8升高與乳腺瘤細(xì)胞的增殖、存活、運(yùn)動(dòng)及血管的形成密切相關(guān),參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程[16]，近期研究發(fā)現(xiàn)新輔助化療降低晚期乳腺癌患者血漿相miR-200c、IL-2R、IL-6和VEGF水平,對(duì)晚期乳腺癌有改善作用[17]。組織創(chuàng)傷引起創(chuàng)面滲液，研究顯示急性外傷患者血清中炎性反應(yīng)因子TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10顯著升高，影響創(chuàng)面愈合[18],而對(duì)創(chuàng)面炎性滲液的研究相對(duì)較少，肖麗玲等實(shí)驗(yàn)研究顯示蜂膠降低兔創(chuàng)面滲液中IL-8含量促進(jìn)愈合[19]，俞為榮等發(fā)現(xiàn)創(chuàng)面滲液中炎性反應(yīng)因子變化早于血清變化，直接反映創(chuàng)面炎性反應(yīng)狀態(tài)[20]，抑制手術(shù)創(chuàng)面炎性反應(yīng)因子IL-6、IL-10分泌，有利于術(shù)后恢復(fù)[21]。

本研究基于患者術(shù)后中醫(yī)四診收集、臨床辨證，乳腺癌術(shù)后患者多表現(xiàn)出乏力、氣短、懶言、聲低、自汗、頭暈?zāi)垦?、胸悶胸痛、局部疼痛、痛處不移、皮瓣、瘀斑、舌淡紫或淡黯、齒痕等癥狀，中醫(yī)辨證屬氣虛血淤，脈絡(luò)淤阻，以益氣活血通絡(luò)止痛為功效的三黃煎劑，藥證合拍，顯著改善患者氣虛血瘀癥狀，研究結(jié)果顯示三黃煎劑改善手術(shù)后氣虛血瘀癥狀同時(shí)，顯著減輕創(chuàng)面疼痛、水腫并改善手術(shù)皮瓣血運(yùn)，改善創(chuàng)面引流液顏色并減少引流量，體現(xiàn)出中醫(yī)藥通過(guò)辨證，改善乳腺癌術(shù)后癥狀的同時(shí)，可以減輕患者創(chuàng)面炎性反應(yīng)。創(chuàng)面引流液中炎性反應(yīng)指標(biāo)含量術(shù)后顯著升高，持續(xù)一周以上，三黃煎劑顯著降低創(chuàng)面炎性反應(yīng)指標(biāo)CRP、IL-2R、IL-6、IL-8、TNF-a升高，其中使CRP、IL-6、IL-2R含量降至正常水平。研究顯示，乳腺癌引流液中炎性反應(yīng)因子刺激乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)[22]，減少腋窩引流液中促炎因子TNF-a等含量，有助于改善乳腺癌預(yù)后[23]。因此本研究結(jié)果顯示三黃煎劑調(diào)控乳腺癌術(shù)后創(chuàng)面炎性反應(yīng)與因子，促進(jìn)患者術(shù)后恢復(fù)，并改善乳腺癌患者預(yù)后，顯示出中醫(yī)藥圍手術(shù)期干預(yù)的有效性。

總之，本研究首次以中醫(yī)辨證論治理念指導(dǎo)，采用三黃煎劑改善患者術(shù)后氣虛血瘀癥狀的同時(shí)，減輕患者創(chuàng)面炎性反應(yīng)癥狀與引流液中炎性反應(yīng)指標(biāo)含量，直接反映了三黃煎劑干預(yù)乳腺癌術(shù)后創(chuàng)面炎性反應(yīng)的功效。但是臨床樣本量較少，觀察時(shí)間短，僅間接反映了三黃煎劑減少乳腺癌術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的潛在功效，今后需要擴(kuò)大延長(zhǎng)觀察5年患者無(wú)病生存率變化，以獲得直接中醫(yī)藥改善乳腺癌術(shù)后生存證據(jù)。

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(2016-08-14收稿 責(zé)任編輯：徐穎)

AClinicalTrialoftheEffectsofSanHuangDecoctiononInflammatoryResponseofSurgicalWoundinPatientswithBreastCancer

Zhou Jun, Ye Xiaozhou,Tang Tian,Wang Chong,Feng Zheyu,Zhang Ti, Gu Ming, Yao Chang

(DepartmentofBreastDisease,AffiliatedtoNanjingUniversityofTCM,HanZhongRoad155,Nanjing210029,China)

Objective:To observe the clinical efficacy of San Huang decoction(SHD) on improving inflammation of surgical wound after operation in patients with breast cancer and discuss its role in accelerating recovery and prognosis.Methods:A total of 30 breast cancer patients who met the inclusion/exclusion criteria were randomized in to treatment group(n=15) and control group(n=15). Patients in the control group were given routine treatment. On that basis, patients in the treatment group were given liquid SHD, one dose, twice a day. Treatment was given from 1 day before to surgery and 7 days after. Records measured include traditional Chinese medical symptoms, local wound inflammatory symptoms, quantity and sum of drainage fluid and the levels of C reactive protein (CRP)，Interleukin-6(IL-6) Interleukin-2 (IL-2), Interleukin-8(IL-8), tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) from drainage fluid on the surgery day, and after 1, 3, and 7 days of surgery.Results:Compared to control group, traditional Chinese medical symptom scores decreased significantly in the treatment group (P<0.05) as well as the scores of surgical wound inflammatory symptoms. Drainage fluid was reduced significantly with 572.2 mL in the treatment group compared to 700.4 mL in the control group(P<0.05). Levels of CRP，IL-6, IL-2R,IL-8 and TNF-alpha were significantly lower in the treatment group at day 3 and 7 after surgery compared to those in the control group(P<0.05).Conclusion:SHD can effectively reduce the local wound inflammation and improve recovery after breast cancer operation.

SHD; Breast Cancer Surgery; Inflammatory Response; Wound; Traditional Chinese Medicine

R242

：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.09.022

江蘇省中醫(yī)院高峰學(xué)術(shù)人才培養(yǎng)(y2014cr06)；2015年中韓合作項(xiàng)目(313)

周君(1982.02—)，女，碩士，主治中醫(yī)師，講師，研究方向：乳腺疾病中西醫(yī)診療，E-mail：zhou_jun07@126.com

姚昶(1967.06—)，男，博士，主任中醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，從事創(chuàng)傷修復(fù)研究，E-mail：yaochang67@126.com