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中藥泄?jié)岢詼委熗达L(fēng)性關(guān)節(jié)炎療效及安全性分析和抗炎作用機(jī)制

2017-09-25 09:46朱利利
世界中醫(yī)藥 2017年9期
關(guān)鍵詞:痛風(fēng)性性反應(yīng)關(guān)節(jié)炎

陳 睿 趙 萌 朱利利

(1 寶雞市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科,寶雞,721001; 2 西安市中心醫(yī)院藥劑科臨床藥學(xué)室,西安,710003)

中藥泄?jié)岢詼委熗达L(fēng)性關(guān)節(jié)炎療效及安全性分析和抗炎作用機(jī)制

陳 睿1趙 萌2朱利利1

(1 寶雞市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科,寶雞,721001; 2 西安市中心醫(yī)院藥劑科臨床藥學(xué)室,西安,710003)

目的:觀察中藥泄?jié)岢詼谥委煿切躁P(guān)節(jié)炎方面的臨床療效,并借此探討該方在SDF-1/CXCR4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制。方法:選取2013年7月至2015年12月寶雞市中醫(yī)醫(yī)院收治的膝骨關(guān)節(jié)炎(KOA)患者52例,隨機(jī)分成對(duì)照組和觀察組,每組26例。對(duì)照組服用布洛芬緩釋片,2片/d,1次/片,治療10 d,觀察組采用內(nèi)服和外敷中藥泄?jié)岢詼?治療10 d后觀察2組治療的臨床療效、各臨床功能評(píng)分、藥物不良反應(yīng)、血漿IL-6及MMP-9水平的變化等情況。結(jié)果:1)治療后觀察組有效率88.46%,對(duì)照組有效率69.23%,2組有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);2)2組患者治療前癥各評(píng)分及屈曲度比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療10 d后,HHS、Feller、屈曲度均升高,但對(duì)照組升高更明顯,WOMAC、VAS均降低,對(duì)照組降低更明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);3)不良反應(yīng)中,對(duì)照組出現(xiàn)4例(15.38%),觀察組1例(3.84%),觀察組不良反應(yīng)明顯低于對(duì)照組(P<0.05);4)2組患者治療前血漿IL-6及MMP-9水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療10 d后,2組的IL-6及MMP-9水平均較治療前下降,但觀察組下降更明顯(P<0.05)。結(jié)論:中藥泄?jié)岢詼谥委熗达L(fēng)性關(guān)節(jié)炎方面有顯著的臨床效果,且不良反應(yīng)明顯降低,值得推廣,同時(shí),該方可能通過目前熱門的SDF-1/CXCR4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,通過降低炎性反應(yīng)水平,對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎起作用。

中藥泄?jié)岢詼?痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎;膝關(guān)節(jié);療效

痛風(fēng)作為慢性進(jìn)行性骨關(guān)節(jié)風(fēng)濕性疾病之一,是最常見的風(fēng)濕病之一,多由于嘌呤代謝障礙和(或)尿酸排除障礙所致尿酸鹽晶體異常沉積的高尿酸血癥,一般是可逆的。中醫(yī)認(rèn)為屬于“骨痹”“筋痹”“鶴膝風(fēng)”的范疇[1]。臨床上可表現(xiàn)為無(wú)癥狀性高尿酸血癥,若有癥狀,其首發(fā)表現(xiàn)常常為急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(Gouty Arthritis,GA),好發(fā)于下肢膝關(guān)節(jié),其次易表現(xiàn)在踝、指、腕等關(guān)節(jié),可有紅、腫、熱、痛,臨床表現(xiàn)為骨關(guān)節(jié)疼痛、晨僵、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限和關(guān)節(jié)畸形,嚴(yán)重者可導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞。該病的發(fā)病率隨年齡的增大而提高,隨著我國(guó)目前國(guó)民經(jīng)濟(jì)水平的提高和世界人口的老齡化的發(fā)展,其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì),約占老年病中的40% ~55%,該病可造成患者關(guān)節(jié)疼痛和嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)受限,明顯影響著患者的個(gè)體生命質(zhì)量和日常工作、生活,不僅給患者本人帶來(lái)很大的不便,也給其家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。有研究認(rèn)為,GA的病因常常與遺傳、環(huán)境、飲食、生活習(xí)慣、免疫等有關(guān),GA本質(zhì)為炎性反應(yīng),但對(duì)于其具體的內(nèi)部發(fā)病機(jī)制,目前尚不十分清楚。近年來(lái)有學(xué)者提出,該病的發(fā)病機(jī)制與SDF-1/CXCR4信號(hào)軸有關(guān),該信號(hào)軸作為一個(gè)重要的炎性反應(yīng)性偶聯(lián)分子對(duì),指由炎性反應(yīng)趨化因子配體SDF-1及其唯一受體CXCR4相互作用而成,作用于包括癌癥、炎性反應(yīng)在內(nèi)的諸多病理生理過程[3],最近的研究表明,該信號(hào)軸還參與了GA的發(fā)生發(fā)展,并起到至關(guān)重要的作用。

對(duì)于GA的治療,目前臨床上多采用非激素類止痛藥和非甾體類抗炎藥(NSAIDs),其止痛消炎效果十分明顯,且起效快,但對(duì)消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、腎等重要臟器均有一定的不良反應(yīng),最常見是容易引起嚴(yán)重胃和十二指腸潰瘍并出血,嚴(yán)重者甚至有破壞軟骨的作用,不宜患長(zhǎng)期服用[4]。中藥治療骨性關(guān)節(jié)炎本身就具有一定特點(diǎn),且中藥外治是中醫(yī)治療的特色和優(yōu)勢(shì),不僅療效好,且不良反應(yīng)小,近年來(lái),中醫(yī)藥治療GA的療效確切,臨床報(bào)道也充分體現(xiàn)其良好應(yīng)用前景,但對(duì)于中藥具體藥理學(xué)機(jī)制,尚不十分明確,有研究表明,中藥泄?jié)岢詼委烥A效果顯著,且可降低炎性反應(yīng)因子水平,尤其是IL-6及MMP-9水平,而這2個(gè)炎性反應(yīng)因子正好是SDF-1/CXCR4信號(hào)通絡(luò)的下游炎性反應(yīng)因子。因此,我們推測(cè),中藥泄?jié)岢詼欠裢ㄟ^SDF-1/CXCR4信號(hào)通路其作用?本研究旨在通過研究目前熱門的中藥泄?jié)岢詼委烥A的療效,探討中藥泄?jié)岢詼ㄟ^SDF-1/CXCR4信號(hào)通絡(luò)作用于GA的具體機(jī)制?,F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年7月至2015年12月寶雞市中醫(yī)醫(yī)院收治的膝骨關(guān)節(jié)炎(KOA)患者52例,其中,男26例,女26例,年齡40~70歲,平均年齡(49.9±6.3)歲,平均住院天數(shù)7~14 d,平均住院(9±2.3)d。將這52例患者隨機(jī)分成對(duì)照組和觀察組,每組26例。2組患者在性別、年齡、病程等比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 2組患者一般情況比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者符合以下標(biāo)準(zhǔn):西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)符合:1)美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)院(ACR)標(biāo)準(zhǔn)診斷為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)炎[5];2)按VAS標(biāo)準(zhǔn),步行痛>=50 mm;3)在入組前2個(gè)月中疼痛至少持續(xù)超過20 d;4)按Kellgren-Lawrence標(biāo)準(zhǔn),影像學(xué)診斷GA嚴(yán)重程度為Ⅱ級(jí)或Ⅲ級(jí)(形成骨贅及關(guān)節(jié)間隙狹窄為Ⅱ級(jí),上述基礎(chǔ)上伴硬化以及畸形為Ⅲ級(jí))。5)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)骨關(guān)節(jié)炎診治指南(2007版)中痛風(fēng)性關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn)[6]:反復(fù)關(guān)節(jié)痛超過1個(gè)月,且近期有發(fā)作,晨僵≤3 min,骨摩擦感(音),骨關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)滑液透明、黏性。中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》有關(guān)“痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎”的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]:癥候?yàn)榍锒咎弁窗l(fā)作,寒時(shí)明顯,熱時(shí)減輕,關(guān)節(jié)屈伸困難,陰雨天明顯,味淡口不干,畏冷,手腳冰冷,目赤耳鳴,肢體和頭感沉重,大便黏稠,小便清長(zhǎng),舌苔黃白。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)均符合上述診斷;2)治療前1個(gè)月內(nèi)未接受過其他治療并且治療過程中不接受其他治療的患者尤其是未使用過非甾體類消炎藥;3)符合倫理委員會(huì)標(biāo)準(zhǔn),簽署知情同意書;4)無(wú)任何藥物過敏史。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)關(guān)節(jié)間隙明顯變窄或關(guān)節(jié)間骨橋接連處形成而致骨性強(qiáng)直者;2)膝關(guān)節(jié)炎、髖關(guān)節(jié)炎、腫瘤、類風(fēng)濕、結(jié)核、化膿及關(guān)節(jié)內(nèi)骨折急性期者或繼發(fā)性GA患者;3)明顯的膝關(guān)節(jié)畸形;4)妊娠期及哺乳期婦女;5)局部有軟組織感染者;6)伴有精神病,嚴(yán)重心、腦、肺、腎及內(nèi)分泌系統(tǒng)器質(zhì)性疾病者,或有消化性潰瘍或出血者;7)有中藥過敏史或正在服用抗抑郁藥等精神疾病藥物者[8]。

1.5 治療方法 對(duì)照組患者采取口服非甾體類消炎止痛藥布洛芬緩釋片(蘇州諾華制藥有限公司生產(chǎn),國(guó)藥準(zhǔn)字H109834597)的方法,2次/d,2片/次,溫水整片吞服,不可弄碎或咀嚼,早晚餐后服用,持續(xù)10 d。對(duì)照組患者予以自擬中藥泄?jié)岢詼珒?nèi)服、外敷,藥物組成:土茯苓10 g、萆薢10 g、生薏苡仁10 g、威靈仙10 g、木瓜10 g、山慈菇10 g、澤瀉10 g、澤蘭10 g、王不留行10 g、牛膝10 g、生蒲黃10 g、車前子10 g等。水煎劑組:上述藥物用傳統(tǒng)飲片,水煎,取汁50 mL,2次/d;(在上述基礎(chǔ)方前提下,若寒性體質(zhì)可加羌活、獨(dú)活各10 g,血瘀不通者加乳香、沒藥各10 g)。中藥配600 mL溫開水,先浸泡30 min,再煎40 min,取汁送服,藥渣用毛巾包扎,熱敷于患處共30 min,2次/d,同樣持續(xù)10 d。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 臨床功能評(píng)價(jià) 包括以下/5個(gè):1)美國(guó)特種外科醫(yī)院(Hospital for Speeial Sur-gery,HSS)膝關(guān)節(jié)評(píng)分包括[9]:疼痛(30分)、功能(20分)、活動(dòng)度(15分)、肌力(10分)、屈曲畸形(10分)、穩(wěn)定性(10分)、減分項(xiàng)目。具體分級(jí):84~100分為優(yōu),69~83分為良,60~68分為中,<60分為差。2)美國(guó)西安大略和麥克馬斯特大學(xué)(the WesternOntario and McMaster Universities,WOMAC)GA指數(shù)內(nèi)容[10]:疼痛、僵硬、功能評(píng)價(jià),0~15分為優(yōu),16~29分為良,30~38分為中,39分以上為差。3)Feller髕骨評(píng)分法總分30分[11]:膝前痛15分、股四頭肌肌力5分、從椅子上坐起的能力5分、爬樓梯能力5分。4)疼痛視覺模擬評(píng)分(Visual Analogue Score,VAS)[12]。5)膝關(guān)節(jié)最大屈曲度。

1.6.2 炎性反應(yīng)因子白介素-6(IL-6)及基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9) 測(cè)量方法如下:分別于2組患者的治療前、治療后抽取清晨空腹肘靜脈血5~10 mL,在室溫自然凝固約半個(gè)h后,以2 500 r/min的速度離心10 min,取上清液保存在-60 ℃冰箱中,采用酶聯(lián)合免疫(ELISA)雙抗夾心法檢測(cè)IL-6及MMP-9含量,其試劑盒由美國(guó)TTW生化技術(shù)研究所和蘇州北目醫(yī)林生物技術(shù)中心提供,具體操作由專業(yè)研究人員嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行[13]。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]中制訂的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎療效標(biāo)準(zhǔn):臨床痊愈:癥狀完全消失,直腿抬高試驗(yàn)達(dá)90度及以上,生活、工作恢復(fù)如常。顯效:癥狀大部分或接近消失,直腿抬高試驗(yàn)大于80度,可基本恢復(fù)原生活及工作。有效:癥狀部分消失,直腿抬高較治療前有所改善,可完成較輕工作。無(wú)效:癥狀完全未改善或改善的不明顯,無(wú)法正常生活及工作。

2結(jié)果

2.1 2組患者治療前后各功能評(píng)分比較 2組患者治療前癥各評(píng)分及屈曲度比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療10 d后,HHS、Feller、屈曲度均升高,但對(duì)照組升高更明顯,WOMAC、VAS均降低,對(duì)照組降低更明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.2 2組患者不良反應(yīng)比較 2組患者治療過程中均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng),比如可表現(xiàn)為胃痛、胃脹、腹瀉、惡心、嘔吐等[14],治療過程中或治療后,若出現(xiàn)上述癥狀任何一項(xiàng)者均為發(fā)生不良發(fā)應(yīng),其中,對(duì)照組出現(xiàn)4例(15.38%),觀察組1例(3.84%),觀察組不良反應(yīng)明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.3 2組患者血漿IL-6及MMP-9水平的變化 2組患者治療前血漿IL-6及MMP-9水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療10 d后,2組的IL-6及MMP-9水平均較治療前下降,但觀察組下降更明顯(P<0.05)。見表3。

2.4 2組患者臨床療效比較 治療后觀察組有效率88.46%,對(duì)照組有效率69.23%,2組患者臨床總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),觀察組優(yōu)于對(duì)照組。見表4。

表2 2組患者治療前后癥狀積分比較

表3 2組患者血漿IL-6與MMP-9水平的變化

表4 2組患者臨床療效比較

3討論

GA是由于痛風(fēng)引起的以關(guān)節(jié)(尤以膝關(guān)節(jié)為主)紅、腫、熱、痛為主要臨床表現(xiàn)的一種風(fēng)濕性疾病,中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其屬于“骨痹”“脛痹”等的范疇,是目前中西醫(yī)骨科臨床上最常見的老年性關(guān)節(jié)病,也是西醫(yī)風(fēng)濕科最多見、最易發(fā)的老年性疾病。其病因常常是由于嘌呤沉積或者是尿酸代謝障礙所致,發(fā)病率隨著年齡增大而升高,在我國(guó)目前人口老齡化趨勢(shì)之下,GA的發(fā)病率在我國(guó)與日俱增,已經(jīng)排到世界前列。GA可造成各種關(guān)節(jié)腫痛,影響患者行動(dòng),導(dǎo)致日常生活及工作受阻,給老年患者帶來(lái)極大的不便和痛楚,同時(shí),也給其家庭和社會(huì)帶來(lái)一筆沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來(lái),人們致力于尋求各種緩解癥狀的藥,發(fā)現(xiàn)西藥起效快,見效廣,比如目前臨床上多采用的采用口服非甾體類消炎藥,止痛效果最顯著,但其不良反應(yīng)大,可造成腎、肝、胃腸道損害,最嚴(yán)重的可導(dǎo)致消化道大出血,甚至可危機(jī)生命。因此,研究者們?cè)噲D尋求一種效果好但不良反應(yīng)小的藥物,可以治標(biāo)治本。國(guó)內(nèi)外許許多多體內(nèi)外研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)[15],中醫(yī)學(xué)的治療方案不僅療效好,不良反應(yīng)小,且價(jià)格合理。既然在中醫(yī)學(xué)中,GA屬于“痹”,本研究采用的中藥泄?jié)岢詼委烥A,發(fā)現(xiàn)確實(shí)是效果顯著。

泄?jié)岢詼街型淋蜍咝節(jié)峤舛?健胃燥濕,通利關(guān)節(jié),萆分清泄?jié)?可使尿酸降低,關(guān)節(jié)腫痛解除;威靈仙、木瓜通絡(luò)止痛,溶解尿酸;澤蘭、王不留行、牛膝、生蒲黃活血祛瘀,推陳致新;生薏苡仁、澤瀉、車前草、山慈菇泄?jié)崂?排泄尿酸,諸藥相伍,使?jié)岫镜靡孕够?瘀結(jié)得以清除[16]。本研究發(fā)現(xiàn),采用泄?jié)岢詼委烥A患者,觀察組在治療后不僅療效顯著,其IL-6、MMP-9等炎性反應(yīng)因子較治療前明顯降低。IL-6、MMP-9作為SDF-1/CXCR4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的重要代表性下游因子,其二者同時(shí)升高說明該通路被激活[17]。SDF-1/CXCR4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作為一對(duì)重要炎性反應(yīng)趨化因子,是SDF-1與其受體CXCR4相互作用而成,可通過對(duì)下游分子信號(hào)通路激活而上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)的表達(dá)并上調(diào)細(xì)胞炎性反應(yīng),從而誘發(fā)炎性反應(yīng)[18],而IL-6是一個(gè)在急性炎性反應(yīng)起重要作用的遞質(zhì),可以誘發(fā)各類炎性反應(yīng),能刺激關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞增生及導(dǎo)致破骨行為,誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生,MMP9也升高[19]。在GA中作用尤為顯著。由此可以推測(cè),采用中藥泄?jié)岢詼赡苁峭ㄟ^SDF-1/CXCR4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路起到治療GA的作用的。

本研究收治的90例GA患者采用中藥泄?jié)岢詼委熀蟀l(fā)現(xiàn),中醫(yī)內(nèi)服外敷治療不僅僅能明顯提高治療效率,緩解臨床癥狀,同時(shí),可降低治療期間的藥物不良反應(yīng),且成本低。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),2組血漿2個(gè)炎性反應(yīng)指標(biāo)均較治療前降低,但明顯是觀察組降低幅度較對(duì)照組更明顯,表明中藥泄?jié)岢詼饔脵C(jī)制可能通過抑制SDF-1/CXCR4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[20],從而抑制炎性反應(yīng)因子釋放,減輕炎性反應(yīng)作用,緩解癥狀,但具體是內(nèi)服作用明顯還是外敷為主導(dǎo),這仍有待進(jìn)一步探究。同時(shí),本研究還存在樣本量小、治療窗不夠長(zhǎng)等不足,希望在進(jìn)一步研究中可以加以改善。綜述所述,中藥泄?jié)岢詼赡芡ㄟ^作用SDF-1/CXCR4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,對(duì)GA患者其效果,并且療效顯著,同時(shí)可降低藥物不良反應(yīng),價(jià)格合理,操作方便,患者易于接受,依從性高,值得臨床推廣。

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(2016-09-09收稿 責(zé)任編輯:王明)

DiscussiontheCurativeEffectandMechanismofZhongyaoxiezhuochubitangonGoutyArthritis

Cheng Rui1,Zhao Meng2,Zhu Lili1

(1BaojicityhospitaloftraditionalChinesemedicinepharmacydepartmentShanxi,Baoji721001,China; 2Xi′ancentralhospitalclinicalpharmacypharmacychamberShanxi,Xi′an710003,China)

Objective:To observe the effect of the Zhongyaoxiezhuochubitang in the treatment of gouty arthritis,and to discuss the party SDF-1 / CXCR4 signal transduction mechanisms of osteoarthritis.Methods:A total of 52 gouty arthritis patients who were admitted to our department in July 2013-December 2015,was randomly divided into control group and observation group 26 cases each.Control group was given diclofenac sodium sustained-release tablets,2/day,1/piece,for 10 days,the observation group oral and topical Zhongyaoxiezhuochubitang,the clinical efficacy of the treatment were observed 10 days after treatment,all clinical score,adverse drug reactions,IL-6 and other changes in plasma levels of MMP-9 and the case.Results:1)After observation group effective rate was 86.67%,the control effectiveness 68.89%,2 set of efficient comparative differences statistically significant(P<0.05);2)Two groups of patients before treatment was no disease each score and flexion significantly different(P>0.05),10 days after treatment,HHS,Feller,flexion were increased,but the control group increased more significantly,WOMAC,VAS decreased in control group reduced more significantly,the difference was statistically significant(P<0.05);3)adverse reactions,the control group had 4 cases(15.38%)in the observation group 1 cases(3.84%)observed adverse reactions was significantly lower than the control group group(P<0.05);4)two groups of patients before treatment plasma IL-6 and MMP-9 level difference was not statistically significant(P>0.05).10 days after treatment,IL-6 and MMP-9 levels decreased in both groups than before,but the observation group decreased more significantly(P<0.05).Conclusion:Zhongyaoxiezhuochubitang can achieve significant clinical efficacy,with the dignificant adverse reacions have not occurred,it is worthy to be promoted in the hospotal.Meanwhile,the drug may work on gouty arthritis through the current popular SDF-1 / CXCR4 signaling pathway reducing inflammation levels.

Zhongyaoxiezhuochubitang;Gouty arthritis;Knee;Curative effect

陜西省教育廳科學(xué)技術(shù)研究項(xiàng)目(2011658) 作者簡(jiǎn)介:陳睿(1980.05—),女,本科,主管中藥師,研究方向:中西醫(yī)結(jié)合治療骨關(guān)節(jié)病,E-mail:asdiab@126.com

R255.6

:Adoi:10.3969/j.issn.1673-7202.2017.09.029

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