任金妹+沈毅+謝寧+薛曉紅

摘 要 目的：對(duì)1例腦栓塞患者治療過(guò)程中出現(xiàn)肌酶升高及肝損傷的原因進(jìn)行討論，提高臨床藥師運(yùn)用專業(yè)知識(shí)對(duì)臨床發(fā)生不良反應(yīng)的判斷和分析能力。方法：查閱文獻(xiàn)，對(duì)該病例中發(fā)生肌酶升高和肝損傷不良反應(yīng)的藥物相關(guān)因素進(jìn)行分析。結(jié)果：阿托伐他汀鈣片可能是肌酶升高和肝損傷原因。結(jié)論：臨床藥師需要利用專業(yè)知識(shí)對(duì)藥物不良反應(yīng)進(jìn)行分析和監(jiān)護(hù)，提高患者用藥安全性。

關(guān)鍵詞 肌酶濃度升高 肝損傷 不良反應(yīng)

中圖分類(lèi)號(hào)：R743.33 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2017）17-0069-03

Analysis of a stroke patient with rise of muscle enzyme concentrations and liver injury

REN Jinmei*， SHEN Yi， XIE Ning， XUE Xiaohong**

（Qingpu Branch of Zhongshan Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 201700， China）

ABSTRACT Objective： To improve the judgment and analytic ability of clinical pharmacists for adverse drug reactions（ADR） by analysis of the reasons of muscle enzyme concentration rise and liver injury of a case of stroke patient. Methods： The ADR occurred duo to enzyme concentration rise and liver injury related to drugs were judged and analyzed by reviewing the relative literatures. Results： atorvastatin might induce muscle enzyme concentration rise and liver injury. Conclusion： Clinical pharmacists should use their professional knowledge to judge and analyze ADR so as to improve the safety of medication.

KEy WORDS muscle enzyme concentration rise； liver injury； adverse drug reactions

1 病歷摘要

患者，女，72歲，10月28日入院前5.5 h在進(jìn)食時(shí)無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)左側(cè)肢體乏力，不能站立，跌倒在地，伴有頭暈，患者癥狀無(wú)明顯自行緩解趨勢(shì)，遂至我院就診，擬診為“腦栓塞”收治入院。

疾病史：有高血壓病史半年，平時(shí)口服坎地沙坦、螺內(nèi)酯控制血壓治療，隨訪血壓最高180/100 mmHg。有房顫病史2年，平時(shí)口服拜阿司匹林、地高辛、比索洛爾治療。否認(rèn)糖尿病、既往卒中史及血液系統(tǒng)疾病史。入院時(shí)體格檢查：T 37 ℃，P 76 次/min，R 20 次/min，BP 160/90 mmHg。輔助檢查：頭顱影像結(jié)果：老年腦改變；血常規(guī)：WBC 7.9×109/L，N 72.1%，Hb 125 g/L，PLT 133×109/L；肌酐 57 mmol/L。鉀 4.2 mmol/L，血糖 6.3 mmol/L。凝血時(shí)間：PT 11.5 s，APTT 22.5 s。心電圖提示：心房顫動(dòng)，T波Ⅱ、Ⅲ、AVF、V4-V6負(fù)正雙向。

入院后次日抽血化驗(yàn)，磷酸肌酸激酶（CK）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）以及門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）均在正常值范圍內(nèi)。治療方案為：使用阿托伐他汀鈣片（批號(hào)：R65307，輝瑞制藥有限公司）20 mg，po，qn進(jìn)行調(diào)脂治療；疏血通6 ml，qd，iv.gtt活血化瘀；馬來(lái)酸桂哌齊特注射液320 mg，qd，iv.gtt改善腦循環(huán)；依達(dá)拉奉30 mg，bid，iv.gtt進(jìn)行腦保護(hù)；坎地沙坦分散片4 mg，po，qd控制血壓；地高辛0.125 mg，po，qd、富馬酸比索洛爾片5 mg，po，qd進(jìn)行控制心室率；甘露醇125 ml，q8h，iv.gtt、甘油果糖氯化鈉注射液250 ml，q12h，iv.gtt進(jìn)行脫水和降顱壓。2016年11月9日，患者訴近幾日后頸部出現(xiàn)肌肉痛，考慮阿托伐他汀鈣片不良反應(yīng)所致，停阿托伐他汀鈣片，予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg靜推qd×3 d，注射用還原型谷胱甘肽2.4 g，qd，iv.gtt保護(hù)肝功能。隨訪電解質(zhì)、肌酶、肝功能，復(fù)查心電圖。11月18日，患者頸部疼痛消失，11月15日至24日肌酶呈現(xiàn)降低的趨勢(shì)，但11月24日肝功能指標(biāo)增至最大值，之后肝功能指標(biāo)逐漸下降至正常。11月30日肌酶以及肝功能指標(biāo)均接近正常，患者病情穩(wěn)定，維持原治療不變，可出院，隨訪肝功能和磷酸肌酸激酶，相關(guān)指標(biāo)變化情況見(jiàn)表1。直至跟蹤回訪到2017年3月為止，該患者未再次出現(xiàn)肌肉疼痛和肝損傷的情況。

2 討論

臨床藥師根據(jù)該患者入院后的治療方案，分析肌酶異常增高可能的相關(guān)原因。甲狀腺功能減退患者常伴有繼發(fā)高膽固醇血癥，部分患者還可能同時(shí)合并肌酶異常。甲狀腺激素缺乏可導(dǎo)致蛋白質(zhì)代謝障礙，三磷酸腺苷產(chǎn)生減少以及黏多糖積聚浸潤(rùn)，骨骼肌、平滑肌、心肌細(xì)胞間質(zhì)水腫、肌纖維變性、壞死、肌酶升高[1]。入院時(shí)檢查該患者甲狀腺功能，游離三碘甲狀遠(yuǎn)氨酸和游離甲狀腺素均在正常范圍內(nèi)。停阿托伐他汀鈣片后肌酶升高持續(xù)升高，于11月17日檢查該患者甲狀腺過(guò)氧化物抗體，未發(fā)現(xiàn)異常，故排除患者甲減導(dǎo)致肌酶升高的可能性?；颊咦?1月2日至出院靜推注射用奧美拉唑，該藥說(shuō)明中報(bào)告，不常見(jiàn)的不良反應(yīng)有肝酶升高；罕見(jiàn)的不良反應(yīng)有關(guān)節(jié)痛，肌無(wú)力和肌痛，不能排除。該患者于11月8日起口服硫酸氫氯吡格雷片（波立維），該藥非常罕見(jiàn)的不良反應(yīng)報(bào)告中有關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)痛，肌痛和肝功能檢查異常，故不能排除。該患者醫(yī)囑中自入院起服用坎地沙坦酯分散片，該藥物說(shuō)明書(shū)中報(bào)告嚴(yán)重的不良反有橫紋肌溶解，可能會(huì)出現(xiàn)表現(xiàn)為肌痛、虛弱、CK增加以及AST和ALT升高的肝功能障礙等現(xiàn)象。該患者平時(shí)控制高血壓時(shí)亦服用坎地沙坦酯分散片，入院時(shí)檢查肝功能正常，故排除坎地沙坦酯分散片引起的肌酶升高。endprint

磷酸肌酸酶升高和肝功能異常在注射用奧美拉唑、硫酸氫氯吡格雷片以及坎地沙坦酯分散的不良反應(yīng)報(bào)告中均屬于罕見(jiàn)級(jí)別。而橫紋肌溶解癥和肝功能損傷為他汀類(lèi)藥物在臨床上較常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)[2]，故該患者出現(xiàn)肌酶升高和肝酶異常首先考慮為阿托伐他汀鈣片引起。他汀類(lèi)藥物具有良好的降血脂及心血管保護(hù)作用，其中阿托伐他汀鈣為臨床常用的血脂調(diào)節(jié)藥。該藥口服吸收后即有生物活性，主要在肝臟中經(jīng)細(xì)胞色素P450 3A4代謝，其水解產(chǎn)物在體內(nèi)可競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA還原酶，該酶為膽固醇合成過(guò)程中的限速酶，從而達(dá)到降低膽固醇的效果[3]。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）、美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)（AHA）臨床專家委員會(huì)關(guān)于他汀類(lèi)藥物的安全性確定了4項(xiàng)綜合征：他汀性肌?。ㄖ溉魏闻c此類(lèi)藥物有關(guān)的肌肉癥狀）；肌痛（myalgias，有肌肉癥狀但無(wú)血清磷酸肌酸激酶CK升高）；肌炎（myositis，有肌肉癥狀且CK明顯升高）；橫紋肌溶解癥（rhabdomyolysis，肌組織明顯疼痛伴CK顯著升高，常大于正常高限的10倍，并且可能伴有肌肉組織內(nèi)其他酶類(lèi)含量水平的升高）。

該病例中老年患者既往無(wú)肌病和肝病病史，在治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)肌肉酸痛，磷酸肌酸肌酶和肝功能指標(biāo)升高。根據(jù)衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的藥品不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)，檢查排除其他致肌病以及肝損傷因素的影響，臨床藥師通過(guò)專業(yè)知識(shí)分析可能相關(guān)的其他藥物因素后懷疑由阿托伐他汀鈣片引起。在停用阿托伐他汀鈣后復(fù)查血CK和肝功能指標(biāo)，總體上都呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。該患者于11月9日停阿托伐他汀鈣片后，肌酶和肝功能指標(biāo)均出現(xiàn)持續(xù)性異常升高趨勢(shì)，考慮可能由于阿托伐他汀鈣在體內(nèi)的半衰期較長(zhǎng)，并且老年人人群對(duì)藥物的代謝減慢，因此阿托伐他汀鈣在該老年患者體內(nèi)消除較慢而持續(xù)引起相關(guān)不良反應(yīng)。

并非所有人使用阿托伐他汀鈣片都會(huì)出現(xiàn)肌酶升高。說(shuō)明書(shū)中記載，大于65歲的老年人群與年輕人群的整體安全性和有效性沒(méi)有差異，但不能排除某些老年患者對(duì)藥物敏感性更高，高齡（≥65歲）是肌病的一個(gè)易感因素，因此阿托伐他汀應(yīng)用于老年人群應(yīng)謹(jǐn)慎[4]。此外，阿托伐他汀的血藥濃度在老年患者中高于青年人（Cmax約為40%，AUC約為30%）。由于存在個(gè)體差異，考慮該病例中72歲患者，屬于慢代謝型老年人群且對(duì)阿托伐他汀較敏感。雖既往無(wú)肝功能異常，但由于老年人群肝臟代謝能力有不同程度的下降，使用經(jīng)肝臟代謝的藥物可能加重肝臟負(fù)荷而誘導(dǎo)肝功能損傷。

3 小結(jié)

雖然他汀類(lèi)藥物可能會(huì)引起肌病和肝損傷，但帶來(lái)的益處遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)可能發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)，故掌握防治策略更加重要。臨床藥師應(yīng)在治療過(guò)程中配合醫(yī)護(hù)人員實(shí)施必要的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，為患者提供用藥安全保障。為減少臨床上類(lèi)似患者發(fā)生不良反應(yīng)，在今后的工作中臨床藥師可從以下幾個(gè)切入點(diǎn)開(kāi)展相關(guān)工作：①用藥前檢測(cè)肝功能和肌酶，對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，是否符合適應(yīng)證；②協(xié)助醫(yī)生制定治療方案，治療從小劑量開(kāi)始，在服用他汀類(lèi)藥物時(shí)可加用輔酶Q10[5]。用藥后2周復(fù)查肝功能和肌酶，對(duì)出院患者進(jìn)行用藥宣教，告知出院后每3～6個(gè)月復(fù)查1次；③臨床醫(yī)生應(yīng)掌握美國(guó)ACC和AHA協(xié)會(huì)所聯(lián)合制訂的安全使用他汀指南；④掌握禁忌證：仔細(xì)詢問(wèn)患者的過(guò)敏史，現(xiàn)用藥和疾病史等，對(duì)該類(lèi)藥物過(guò)敏或過(guò)敏體質(zhì)患者，有肝病史或酗酒史患者，需合用貝特類(lèi)藥物、環(huán)孢霉素、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素、抗真菌藥、胺碘酮、維拉帕米等藥物治療者，多系統(tǒng)疾病的老年患者（如慢性腎功能不全、糖尿病、甲狀腺功能減低等），這幾類(lèi)人群應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

臨床藥師通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行用藥教育和監(jiān)護(hù)，利用專業(yè)知識(shí)對(duì)初次服用他汀類(lèi)藥物的患者進(jìn)行用藥宣教，提高藥物治療效果和患者用藥依從性，提高患者用藥安全性，提升臨床藥師在治療團(tuán)隊(duì)中的地位和作用。

參考文獻(xiàn)

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