尹建兵 王雯 浙江省醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測中心 （浙江 杭州 310009）

3例血糖試紙產品臨床使用不良事件的風險研究

尹建兵 王雯 浙江省醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測中心 （浙江 杭州 310009）

目的：近年來隨著國內糖尿病患者數量日趨增加，各種血糖試紙類診斷試劑產品臨床使用大量，臨床上出現

的不良事件也呈顯著上升趨勢。方法：通過對本省2016年年底集中發(fā)現的3例該類產品不良事件的臨床調研、文獻資料檢索、匯總分析。結果：由該不良事件責任主體-生產企業(yè)實施血糖試紙產品使用說明書的更改、對未發(fā)貨和已發(fā)貨產品分別采取糾正和預防措施。結論：血糖試紙類產品臨床使用常見的風險控制建議。

醫(yī)療器械 不良事件 風險點 血糖試紙

Abstract:Objective: In recent years, with the increasing number of domestic diabetes patients, a variety of blood glucose test strips diagnostic reagents clinical use of a large number of clinically appear in the product of the adverse events also showed a signi fi cant upward trend. Methods: Through the clinical investigation,literature retrieval and summary analysis of the three cases of adverse events found in our province at the end of 2016. Results: By the adverse event responsible body - the production of enterprises to implement the use of blood glucose test strips of product changes, not shipped and shipped products to take corrective and preventive measures. Conclusion: Suggestions on common risk control of clinical application of blood glucose test strips.

Key words:medical device, adverse events, risk point, blood glucose test strips

近年來，隨著人類物質生活水平的提高，糖尿病患病率呈現快速增長的趨勢。目前血糖自我監(jiān)測（self-monitoring of blood glucose，SMBG）是管理糖尿病患者的重要手段之一，其在血糖控制中的重要性已得到充分的肯定[1]。各類納入醫(yī)療器械管理的毛細血管血糖測定儀及試紙不斷應運而生，血糖儀尤其是血糖試紙的應用也日趨廣泛，適用于糖尿病的篩選、普查、患者床旁監(jiān)測或家庭使用，也可用于急診診斷[2]，使糖尿患者的血糖自我監(jiān)測得以實現，絕大部分血糖儀及試紙的準確性也得到證實[3]。

血糖試紙作為一類與人類生命健康息息相關的特殊商品——醫(yī)療器械，其上市前研究往往存在一定的局限性，包括產品的設計、材料、產品臨床使用、藥械合并使用、患者個體差異等因素，都可能導致產品臨床使用中不可避免地發(fā)生不良事件，而對其上市后監(jiān)測則是目前有效控制器械風險的主要手段，從而確保器械產品使用的安全、有效。

1. 產品概述

血糖試紙應與血糖檢測儀配套使用，可通過涂有的生物酶化學反應變化檢驗末梢血中某葡萄糖存在量的常見一次性診斷試劑醫(yī)療耗材。目前市場上常見的是頂端吸血血糖試紙。我國《醫(yī)療器械分類目錄》[4]中血糖試紙類產品屬于具有中度風險，需要嚴格管理以保證其安全、有效的第Ⅱ類臨床檢驗分析儀器，類代號6840。

1.1 預期用途

與配套的血糖測試儀配合使用，常用于體外監(jiān)測人體毛細血管全血和/或靜脈全血中葡萄糖濃度值。

1.2 產品分類

目前血糖試紙主要是利用電化學原理實現測試。其常以反應體系中的工具酶可分為葡萄糖氧化酶法（GOD）和葡萄糖脫氫酶法（GDH）。GOD方法的反應過程需要氧氣參與，所以海拔高度試驗（氧分壓）應按相應的要求進行；GDH包括NAD-GDH、FAD-GDH、PQQ-GDH三種。因GDH法反應過程不需要氧氣參與，因此海拔高度試驗無需進行。兩種方法的工作原理如圖1～2所示。

圖1. GOD血糖試紙的工作原理圖

圖2. GDH血糖試紙的工作原理圖

2. 血糖試紙臨床使用不良事件表現

2016年11月，筆者通過“國家藥品不良反應監(jiān)測系統”評價了轄區(qū)內某醫(yī)院2例同批號血糖試紙嚴重不良事件報告，考慮到這2例不良事件報告中事件陳述還是有所差別，可能屬批次的偶發(fā)性質量問題、患兒個體差異、患兒藥械合并使用等因素，故2例不良事件報告均評價為“嚴重事件；繼續(xù)監(jiān)測”；2016年12月，又獲取該醫(yī)院上報的同批號血糖試紙嚴重不良事件。經初步文獻檢索、醫(yī)院電話溝通，評價對該例嚴重不良事件為“嚴重事件；通知企業(yè)”，關聯前兩份同批號不良事件報告，并對該不良事件通知和反饋及時進行了跟蹤。3例血糖試紙不良事件報告中事件陳述匯總。

不良事件1：王某小于胎齡早產兒，極低出生體重，雙胎之大，出現新生兒窒息等，入院治療。2016年11月2日中班時18:00測末梢血糖15.5mmol/L，遵醫(yī)囑予抽取靜脈血送檢對比。19:00測末梢血糖15.8mmol/L，19:27血結果示：葡萄糖2.4mmol/L，并同時測末梢血糖14.1mmol/L，醫(yī)生考慮實驗室誤差，20:15由醫(yī)生抽取靜脈血送檢，并同時測末梢血糖13.7mmol/L，20:40血結果示：葡萄糖2.2mmol/L，報告醫(yī)生，醫(yī)生上報實驗室主任及科室主任，由實驗室送回檢驗剩余血量用4臺血糖儀分別監(jiān)測血糖波動在13.7～14.5mmol/L，報告醫(yī)生，再次聯系實驗室，實驗室送來我科一個成人血標本，由本科室4臺血糖儀進行監(jiān)測，血糖值波動于3.9～4.6mmol/L，予醫(yī)生聯系實驗室，告知成人葡萄糖5.1mmol/L。后醫(yī)生上報科室主任，遵高血糖進行處理。（期間院方不良事件上報人監(jiān)測血糖，血糖試紙代碼和血糖儀代碼符合一致。并借C3病區(qū)血糖儀一并做監(jiān)測，我科患兒的血糖仍偏高）。

不良事件2：彭某A小于胎齡早產兒，極低出生體重，雙胎之大，出現新生兒窒息等，入院治療。2016年11月14日接班時測患兒末梢血糖值一直波動在較高范圍內，予更換輸液速度，暫停輸液等對癥措施后末梢血糖值未見明顯好轉，一直在較高范圍內波動，予告知醫(yī)師，醫(yī)囑予采靜脈血測定血糖值，結果顯示同一時間的末梢血糖值偏高，靜脈血糖值在正常范圍內，兩者差距較大。當天患兒有輸注靜脈丙種球蛋白。

不良事件3：彭某B新生兒窒息等入院治療。2016年12月9日中班接班時白天班護士交代患兒16:30測血糖9.4mmol/L，當時患兒兩路輸液，一路為普通液體，另一路為靜脈丙種球蛋白，醫(yī)囑予暫停普通輸液，17:50復測血糖11mmol/L，通知醫(yī)生，予測靜脈血糖，19:30血標本示：血糖4.9mmol/L。

3. 不良事件原因分析

從上述3例不良事件陳述可以初步分析血糖試紙產品可能的不良事件主要風險點：產品固有風險點（如使用材料、加工工藝、質控水平等）、臨床使用風險點（包括干擾類藥物和食品的使用、配套使用的血糖測試儀性能、使用環(huán)境的溫濕度、患者血細胞比容[5]、患者個體差異及原患疾病疊加等）、產品說明書標簽等。

通過與上述不良事件的上報醫(yī)院、產品生產企業(yè)溝通了解獲悉：

（1）2016年11月～12月間連續(xù)發(fā)生的3例血糖試紙不良事件中，涉及的配套血糖測試儀與血糖試紙均屬同一生產企業(yè)產品，血糖試紙采用葡萄糖脫氫酶法（PQQGDH）制作，3例不良事件中的血糖試紙屬同一生產批次（201610088），企業(yè)血糖試紙出廠質控檢驗報告結果為合格。

（2）從3例不良事件的事件陳述內容來看：不良事件1中彭某A患兒不良事件，判斷可能與該患兒喂養(yǎng)的乳制品相關，從而導致患兒體內血液中存在的半乳糖對血糖測試結果偏高產生影響；從不良事件2中王某患兒以及不良事件3中彭某B患兒不良事件陳述中可以明確看出，院方采用了注射靜脈丙種球蛋白進行治療，而通過和院方核查的丙種球蛋白制劑標簽信息可明確看出，其中助劑為麥芽糖（未標注含量），因此可以判定麥芽糖造成測試結果偏高的可能性較大。

（3）核查血糖試紙生產企業(yè)產品使用說明書發(fā)現：①原說明書中未標注產品具體的檢驗方法（PQQ-GDH法）。不同的方法學適用于不同使用對象，NAD-GDH、FADGDH方法在測量過程中會與木糖，PQQ-GDH方法會與麥芽糖、木糖及半乳糖等非葡萄糖發(fā)生交叉反應，這些交叉反應都是可能會使測定的血糖濃度過高，從而對于胰島素依賴的患者可能導致注射胰島素過量發(fā)生危險[6]；②原說明書中關于“檢驗方法的局限性”內容描述：“注射含有半乳糖或麥芽糖藥物的患者，使用本血糖測試系統進行血糖測試時，請注意：當血液中半乳糖濃度＞10mg/dL或者麥芽糖濃度＞13mg/dL時，測試結果可能會出現偏高現象”。我們認為該描述缺乏可操作性和完整性。一方面，在醫(yī)院日常實際臨床用藥中，醫(yī)院難以定量判定某種藥物導致的血液中半乳糖或者麥芽糖濃度對血糖測定結果的影響。另一方面，可能導致血糖測試值假性偏差因素較多，如部分靜脈輸注部分品牌含10%麥芽糖的免疫球蛋白藥品等。

4. 風險控制建議

通過對上述3例不良事件的分析，結合該產品在以往發(fā)生的不良事件及相關文獻檢索內容，將該產品臨床使用中可能發(fā)生的不良事件主要風險點應對建議歸納匯總。

4.1 建議對產品使用說明書相關內容予以規(guī)范

（1）建議產品說明書中明確產品的具體檢驗方法，如在葡萄糖脫氫酶法（GDH）中應明確選用NAD-GDH、FAD-GDH、PQQ-GDH其中的一種。

（2）在指導臨床上選用血糖試紙的檢測方法時，應結合臨床上能夠理解判定的方式來說明。如PQQ-GDH方法可能產生血糖測試值假性偏差因素主要有以下幾種：①靜脈輸注部分品牌的免疫球蛋白（含有10%麥芽糖）；②疾病引起半乳糖濃度增高的；③麥芽糖需要通過腸道外給藥的；④用木糖吸收試驗做消化道功能測試的；⑤藥物干擾（如接受靜脈注射或肌肉注射抗生素頭孢曲松治療期間測試可能產生血糖值偏低）[7]；⑥某些疾病的特殊治療手段等。當測試者血藥濃度低于20mg/dL時，或當其腎功能正常時，這些糖類物質的半衰期僅為90min，也就是通過24h的代謝，幾乎檢測不到它們的存在，也就不會產生葡萄糖檢測干擾。已明確證實：口服麥芽糖經消化作用分解為葡萄糖，不會產生對血糖檢測結果的干擾[8]。

4.2 建議選用與血糖試紙匹配的血糖測試儀

美國FDA曾發(fā)布警告信提醒血糖測試使用者，必須使用相匹配規(guī)格型號的血糖測試儀和血糖試紙進行檢測，并且在使用前詳細閱讀產品使用說明書。若采用不匹配的血糖測試儀和血糖試紙進行檢測，可能導致無法顯示檢測結果或者給出錯誤的檢測結果，進而影響治療方案的調整。另外，這種無法讀出檢測結果或給出錯誤結果的情況，也會在同一品牌不同型號的血糖儀與血糖試紙的不當搭配使用時出現[9]。

4.3 建議使用者控制開封后使用時限

血糖試紙使用時測試準確度易受環(huán)境如溫濕度、化學物質等因素的影響，過冷、過熱、過潮的環(huán)境和試紙被污染，都會影響血糖值的準確度[10]。故建議使用者在血糖試紙開瓶后4個月內用完，超期禁用。

4.4 建議加強臨床醫(yī)療機構藥械合并使用的培訓

盡管醫(yī)療機構對血糖試紙的禁忌癥一直以來都十分重視，但為了更好的掌握不斷更新的血糖監(jiān)測新技術（血糖診斷系統許多更新的生物酶正在研發(fā)中[11]），全力確保正確使用，建議醫(yī)療機構定期進行這方面內容的教育和培訓。而對于患者使用者來說，可通過閱讀配套使用的血糖試紙和血糖測試儀說明書及其外盒標識來了解禁忌使用情況，如果不確定，可咨詢專業(yè)醫(yī)生。

[1] 葉山東.糖尿病血糖監(jiān)測[J].安徽醫(yī)藥,2009,13(4):102-103.

[2] 羅安秀.快速血糖儀臨床應用的護理體會[J]中國誤診學雜志,2008,8(26):6384.

[3] 高靜麗.自制快速血糖監(jiān)測記錄單在臨床中的應用[J].實用心腦肺血管病雜志,2009,17(4):338.

[4] 醫(yī)療器械分類目錄.[2002-08-28].http://www.sda.gov.cn/gyx02302/ fl ml.htm.

[5] 樂建培,王炳華,林勇.血細胞比容和維生素C對便攜式血糖儀檢測結果的影響[J].試驗與檢驗醫(yī)學,2016,6(34):331-334.

[6] 自測用血糖監(jiān)測系統注冊申報資料指導原則.[2010-10-18].http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0274/59892.html.

[7] 德國羅氏診斷有限公司對血糖試紙(葡萄糖脫氫酶法)進行召回.[2014-05-16].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0861/100055.html.

[8] 快速血糖測定中的質量控制.[2016-5-3].http://www.toutiao.com/i6280277473129136641/

[9] 楊兆慧.美國FDA提醒使用血糖儀時須采用與之匹配的血糖試紙[N].中國醫(yī)藥報,2008-05-13(A05).

[10] 張明.血糖試紙須4 個月內用完[N].醫(yī)藥養(yǎng)生保健報,2007-09-03(003).

[11] 紀立農,王煜非.血糖試紙酶技術及限制因素[J].中國糖尿病雜志,2009,17(10):795-797.

Study on the Risk of Clinical Adverse Event in 3 Cases of Blood Glucose Test Strips

YIN Jian-bing WANG Wen Zhejiang Medical Device Adverse Event Monitoring Center (Zhejiang Hangzhou 310009)

1006-6586(2017)18-0011-03

R446.1

A

2017-08-20

尹建兵，通信作者，工程師，執(zhí)業(yè)中藥師，主要從事醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和安全研究工作。