韓 健, 賴 紅, 彭 林

(1. 四川大學(xué) a. 化學(xué)工程學(xué)院; b. 實驗動物中心，四川 成都 610065; 2. 中國科學(xué)院 成都有機化學(xué)研究所，四川 成都 610041)

·制藥技術(shù)·

一種合成氫溴酸達菲那新的新方法

韓 健1a, 賴 紅1b, 彭 林2*

(1. 四川大學(xué) a. 化學(xué)工程學(xué)院; b. 實驗動物中心，四川 成都 610065; 2. 中國科學(xué)院 成都有機化學(xué)研究所，四川 成都 610041)

以(S)-N-BOC-3-羥基吡咯烷為原料，依次經(jīng)Mitsunobu反應(yīng)，酰胺化和脫保護反應(yīng)，再與5-(2-氯乙基)-2,3-二氫苯并呋喃縮合后成鹽合成了高純度的氫溴酸達菲那新，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR, MS(ESI)和元素分析確證，總收率約35%。

(S)-N-BOC-3-羥基吡咯烷; 氫溴酸達菲那新; 藥物合成; 新方法

Abstract： Darifenacin hydrobromide was synthesized from (S)-N-Boc-3-hydroxypyrrolidine by Mitsunobu reaction, amidation, deprotection, followed by condensation with 5-(2-chloroethyl)-2,3-dihydrobenzofuran and salt formation with an overall yield of 35%. The structure was confirmed by1H NMR, MS(ESI) and elemental analysis.

Keywords： (S)-N-Boc-3-hydroxypyrrolidine; Darifenacin hydrobromide; drug synthesis; novel method

膀胱過度活動癥(OAB)是一種以尿頻、尿急和急迫性尿失禁為主癥狀的疾病。目前用于治療OAB的藥物主要為抗膽堿能受體藥物，這些藥物多為非選擇性或低選擇性藥物，如托特羅定，奧昔布寧等[1]。它們在阻斷膀胱逼尿肌上的M3受體時，也會阻斷其他受體亞型(如影響認知功能的M1受體和影響心肌功能的M2受體)，導(dǎo)致產(chǎn)生很多不良反應(yīng)。氫溴酸達菲那新(6)是瑞士Novartis公司研發(fā)的用于治療尿頻、尿急、尿失禁等膀胱活動過度癥狀的M3受體拮抗劑[2]，于2005年在德國首次上市。6的選擇性比其他受體亞型高59倍，不會影響認知功能和導(dǎo)致心血管不良反應(yīng)，臨床耐受性較好。

達菲那新(5)的合成方法較多[3-5]，主要以R-吡咯烷醇為原料，經(jīng)取代和保護反應(yīng)后，與二苯乙腈反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體3-(S)-(+)-(1-氰基-1,1-二苯基甲基)四氫吡咯，再經(jīng)酰胺化和與酒石酸鹽反應(yīng)制得3-(S)-(1-氨甲?；?1,1-二苯基)吡咯烷酒石酸鹽，最后與5-(2-溴乙基)-2,3-二氫苯并呋喃反應(yīng)和與氫溴酸成鹽合成6。此外，也有文獻[6]報道以L-蘋果酸為起始原料，經(jīng)脫水，還原磺酰化，再與二苯基乙腈反應(yīng)，脫芐基制得關(guān)鍵中間體3-(S)-(+)-(1-氰基-1,1-二苯基甲基)四氫吡咯，再經(jīng)類似前述方法合成6。現(xiàn)有合成方法均存在路線較長，收率偏低，終產(chǎn)物難以純化等問題。

Scheme 1

本文在文獻[3,4,7-11]方法的基礎(chǔ)上，以(S)-N-BOC-3-羥基吡咯烷(1)為原料，依次經(jīng)Mitsunobu反應(yīng)，酰胺化和脫保護反應(yīng)，再與5-(2-氯乙基)-2,3-二氫苯并呋喃縮合后成鹽合成了高純度的6，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR, MS(ESI)和元素分析確證，總收率約35%。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

X-4型數(shù)顯熔點儀；ZF-2型三用紫外分析儀；Bruker-300 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)；Water-2695-zq2000X型質(zhì)譜儀；LC-20AT型島津高效液相色譜儀;Elementar VAEIO Ⅲ型元素分析儀。

3～5按文獻[3-11]方法合成；其余所用試劑均為化學(xué)純。

1.2 合成

(1) 3-(S)-(+)-(1-氰基-1,1-二苯基甲基)-N-Boc-四氫吡咯(2)的合成

向三口瓶中加入干燥DMF 37.4 mL和17.48 g，攪拌使其溶解；加入二苯乙腈7.88 g和三苯基膦20.96 g，緩慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)13.92 g，滴畢，于60 ℃反應(yīng)24 h(TLC檢測)。冷卻至室溫，加入水100 mL，用甲苯(40 mL)萃取，有機層用水(150 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸干，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=5/1,V/V)純化得淡黃色固體210.44 g，收率72.1%;1H NMRδ: 1.36(s, 9H), 2.38(m, 1H), 2.46(m, 2H), 3.43～3.79(m, 4H), 7.08～7.29(m, 10H); MS(ESI)m/z: 363.3{[M+H]+}。

(2) 3-(S)-(-)- (1-氨甲酰基-1,1-二苯基甲基)-N-Boc-四氫吡咯(3)的合成

向三口瓶中加入水36.2 mL，攪拌下加入23.62 g，乙醛肟1.18 g和氧化銅0.36 g，回流反應(yīng)12 h(TLC檢測)。冷卻至室溫，加入氯仿30 mL，攪拌10 min；過濾，濾液靜置分層，有機層用水20 mL洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸干得淡黃色液體33.56 g，收率93.9%;1H NMRδ: 1.46(s, 9H), 2.68(m, 1H), 3.26(m, 2H), 3.81～4.09(m, 4H), 7.18～7.38(m, 10H)。

(3) 3-(S)-(-)- (1-氨甲酰基-1,1-二苯基甲基)四氫吡咯(4)的合成

向三口瓶中加入甲醇10 mL，攪拌下加入33.8 g，于20～25 ℃滴加濃鹽酸4 mL，滴畢，緩慢升溫至25～30 ℃，反應(yīng)約5 h(TLC檢測)。于45 ℃減壓濃縮除去甲醇，殘余物加入甲苯10 mL，靜置分層，水層用碳酸鈉調(diào)至pH 9～10，用甲苯(2×10 mL)萃取，合并有機層，依次用水(10 mL)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干得淡黃色泡沫狀固體42.65 g，收率94.6%;1H NMRδ: 2.91(m, 1H), 3.45(m, 2H), 4.21～4.69(m, 4H), 7.21～7.48(m, 10H); MS(ESI)m/z: 281.2{[M+H]+}。

(4)5的合成

向三口瓶中加入水16.8 mL和碳酸鉀3.04 g，攪拌使其溶解；加入45.6 g和5-氯乙基-2,3-二氫-1-苯并呋喃3.77 g，回流反應(yīng)8 h(TLC檢測)。冷卻至室溫，加入水20 mL和二氯甲烷20 mL，攪拌10 min，靜置分層，有機層用水(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸干得紅棕色油狀液體57.86 g，收率92.2%。5不經(jīng)純化，直接用于下步反應(yīng)。

(5)6的合成

向三口瓶中加入丁酮25 mL和55.0 g，攪拌使其溶解；降溫至0～5 ℃，加入48%氫溴酸2.0 g，攪拌下于0 ℃反應(yīng)10 h。過濾，濾餅加入正丁醇(10 mL)中，于120 ℃攪拌2 h；冷卻至室溫，攪拌5 h；過濾得白色固體64.25 g，收率71.4%,純度99.6%[12], m.p.226～228 ℃(m.p. 229 ℃[13]);1H NMRδ: 2.09～2.25(m, 1H), 2.89～3.03(m, 2H), 3.19～3.23(m, 4H), 3.25(t, 2H), 3.29～3.43(m, 1H), 3.69(t, 1H), 3.93(s, 1H), 4.21～4.29(m, 1H), 4.84(t, 2H), 5.59～5.73(bs,2H), 6.84(d, 1H), 7.06(d, 1H), 7.37(s, 1H), 7.51～7.88(m, 10H), 11.64(bs, 1H); MS(ESI)m/z: 426.9{[M-HBr+H]+}; Anal. calcd for C28H31N2O2Br: C 66.27, H 6.16, N 5.52, O 6.31, Br 15.75, found C 65.24, H 5.62, N 6.15, O 6.92, Br 17.08。

2 結(jié)果與討論

合成.2時，文獻[3-5]方法是先保護R-吡咯烷醇的氨基，用TsCl取代羥基，再與二苯乙基反應(yīng)合成2。反應(yīng)完成后，會殘余大量不易除去的TsCl，收率48%～61%。我們采用一步法合成2，反應(yīng)步驟縮短，收率大于70%。此外，還避免了使用TsCl，簡化了后續(xù)步驟。

表1反應(yīng)條件對3收率的影響

Table1Effect of reaction conditions on yield of3

氧化銅/g乙醛肟/mmol時間/h收率/%0.1802400.18524900.09548710.18102493

合成3時，考察了反應(yīng)條件對收率的影響，結(jié)果見表1。由表1可知，當(dāng)乙醛肟為10 mmol，氧化銅為0.18 g時，收率最高(93%)。

合成4時，文獻[3,4,11]方法是先將2脫保護后，再用硫酸將氰基水解為酰胺基，脫保護反應(yīng)收率約90%，水解粗品收率約80%，但產(chǎn)物較復(fù)雜，收率和純度較低(35%～48%和70%[12])。本工藝則先將氰基轉(zhuǎn)化為酰胺后再脫保，用溫和的乙醛肟代替硫酸，酰胺化收率達90%以上，且純度較高，得到中間體4收率在80%以上。

合成5時，文獻[9-11]方法采用5-(2-溴乙基)-2,3-二氫苯并呋喃與4反應(yīng)，投料比為1.1 ∶1.0。我們發(fā)現(xiàn)，用有機溶劑(如乙腈,四氫呋喃,DMF)作反應(yīng)溶劑，都會產(chǎn)生明顯雜質(zhì)點，反應(yīng)時間越長，雜質(zhì)越多，5收率61%～75%。我們改用水作溶劑，投料比1.05 ∶1.00。結(jié)果表明：反應(yīng)完全，5純度和收率均較高(>90%)。

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ANewMethodofSynthesizingDarifenacinHydrobromide

HAN Jian1a, LAI Hong1b, PENG Lin2*

(a. Department of Chemical Engineering; b. Laboratory Animal Center, 1. Sichuan University, Chengdu 610065, China; 2. Chengdu Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Chengdu 610041, China)

O626.1; R914.5

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.10.16312

2016-12-13;

2017-06-23

韓健(1982-),男，漢族，四川樂山人，碩士，助理研究員，主要從事有機合成的研究。

彭林，研究員， E-mail: penglin@cioc.ac.cn