任 杰, 趙月欣, 張美菊, 吳冬冬, 李曉秋, 吳 超, 胡 昆

(常州大學(xué) 制藥與生命科學(xué)學(xué)院，江蘇 常州 213164)

·制藥技術(shù)·

水黃皮籽素的合成

任 杰, 趙月欣, 張美菊, 吳冬冬, 李曉秋, 吳 超, 胡 昆*

(常州大學(xué) 制藥與生命科學(xué)學(xué)院，江蘇 常州 213164)

以2,4-二羥基苯乙酮為原料，經(jīng)4步反應(yīng)合成了水黃皮籽素，總收率26%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和HR-MS(ESI)確證。

2,4-二羥基苯乙酮; 水黃皮籽素; 合成

Abstract： Pongamol in total yield of 26% was synthesized by a four-step reaction from 2,4-dihydroxyacetophenone. The structure was confirmed by1H NMR and HR-MS(ESI).

Keywords： 2,4-dihydroxyacetophenone; pongamol; synthesis

查爾酮類化合物廣泛存在于甘草，紅花等多種藥用植物中，其合成方法主要有苯并呋喃酸酯與苯乙酮縮合[1]和苯并呋喃酮與苯甲酸乙酯縮合[2]等。

水黃皮籽素(1),化學(xué)名為1-(4-甲氧基-5苯并呋喃)-3-苯基-1,3-丙二酮，屬于查爾酮類化合物，通常從水黃皮中分離得到。1具有抗菌[3]、抗癌[4]，抗氧化[5]、抗糖尿病[6]等生物活性，在制藥領(lǐng)域有較大的應(yīng)用潛力。

本文在文獻(xiàn)[7-10]方法的基礎(chǔ)上，以2,4-二羥基苯乙酮為原料，經(jīng)取代反應(yīng)制得1-[4-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-羥基苯基]乙酮(2);2經(jīng)成環(huán)反應(yīng)制得1-(4-羥基-5-苯并呋喃基)乙酮(3);3經(jīng)甲基化反應(yīng)合成1-(4-甲氧基-5-苯并呋喃基)乙酮(4);4經(jīng)?；磻?yīng)最終合成了(1, Scheme 1)，總收率26%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和HR-MS(ESI)確證。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker Avance III 300 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Micromass GCTTM型質(zhì)譜儀；Agilent 1220型液相色譜儀。

DMF、甲苯、乙酸乙酯、THF，上海凌峰化學(xué)試劑有限公司；其余所用試劑均為分析純，薩恩化學(xué)技術(shù)(上海)有限公司。

1.2 合成

(1)2的合成

在圓底燒瓶中加入2,4-二羥基苯乙酮 50.0 g

Scheme1

(328 mmol)和DMF 200 mL，攪拌使其溶解；加入K2CO390.8 g(657 mmol),冰浴冷卻下，滴加溴代乙醛縮二乙醇84.3 g(427 mmol)，滴畢，于室溫反應(yīng)10 min；加熱至80 ℃，反應(yīng)24 h(TLC跟蹤)。加入2 mol·L-1鹽酸300 mL淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(5×200 mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓除去乙酸乙酯，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(乙酸乙酯)/(石油醚)=1/20]純化得白色晶狀固體275.0 g，收率85.1%;1H NMRδ: 12.63(s, 1H), 7.58～7.55(d,J=9.0 Hz, 1H), 6.35～6.42(m, 2H), 4.78(t, 1H), 3.97(d,J=6.0 Hz, 2H), 3.75～3.51(m, 4H), 2.49(s, 3H), 1.20(t, 6H)。與文獻(xiàn)值[10]一致。

(2)3的合成

在圓底燒瓶中加入260.0 g(223 mmol)和甲苯200 mL，攪拌使其溶解；加入Amberlyst 15 2.88 g，回流反應(yīng)24 h(TLC跟蹤)。濾除Amberlyst 15，濾液減壓蒸干，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=1/25)純化得白色固體315.8 g，收率40%;1H NMRδ: 13.22(s, 1H), 7.59～7.56 (d,J=9.0 Hz, 1H), 7.50～7.49(d,J=3.0 Hz, 1H), 6.98～6.95(d,J=9.0 Hz, 1H), 6.93～6.92(d,J=3.0 Hz, 1H), 2.59(s, 3H)。與文獻(xiàn)值[11]一致。

(3)4的合成

將36.0 g(34 mmol)溶于丙酮(50 mL)中，加入K2CO314.4 g(104 mmol)，滴加CH3I 9.6 g(68 mmol)，攪拌下回流反應(yīng)1 h(TLC跟蹤)。減壓蒸除一半反應(yīng)液，加水100 mL，析出白色固體，過濾，濾餅用水(3×50 mL)洗滌,真空干燥得白色固體46.2 g，收率95.7%;1H NMRδ: 7.68～7.66(d,J=6.0 Hz, 1H), 7.55～7.54(d,J=3.0 Hz, 1H), 7.17～7.14(d,J=9.0 Hz, 1H), 6.94～6.93(d,J=3.0 Hz, 1H), 4.11(s, 3H), 2.60(s, 3H)。與文獻(xiàn)值[11]一致。

(4)1的合成

將41.0 g(5 mmol)溶于無水THF(10 mL)中，N2保護(hù)下，于-78 ℃加入雙(三甲基硅基)氨基鋰7.5 mL(7.5 mmol)，反應(yīng)1 h;滴加苯甲酰氯0.96 g(6.8 mmol)的無水THF(5 mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)1 h(TLC跟蹤)。加入1 mol·L-1鹽酸7 mL淬滅反應(yīng)，加入水100 mL，冰浴冷卻下，緩慢析出淡黃色固體，過濾，濾餅用水(3×50 mL)洗滌，真空干燥得淡黃色固體11.2 g，收率80%;1H NMRδ: 7.93～7.89(m, 2H), 7.82(d,J=9.0 Hz, 1H), 7.56(d,J=2.0 Hz, 1H), 7.26～7.23(m, 3H), 7.24(d,J=9.0 Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 6.91(d,J=2.0 Hz, 1H), 4.07(s, 3H), HR-MS(ESI)m/z: 295.097{[M+H]+}。與文獻(xiàn)值[11]一致。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

合成4時(shí)，我們首先加稀鹽酸淬滅反應(yīng)，然后用乙酸乙酯萃取，減壓蒸除溶劑得4的粗品，此時(shí)檢測(cè)到4中仍有少量3未反應(yīng)。4粗品為油狀液體，無法重結(jié)晶，使用硅膠柱層析純化，成本太高。因此，我們改變了4的粗品的后處理方法，先將反應(yīng)液減壓蒸除約一半體積，然后加水析出白色固體，過濾，濾餅用水洗滌得白色固體。經(jīng)檢測(cè)，白色固體為4，純度約99%。該方法處理4的粗品，操作簡單，省時(shí)省力。

合成1時(shí)，我們首先以叔丁醇鉀為堿[12]，收率很低。于是換為正丁基鋰，但由于收率較低、價(jià)格和危險(xiǎn)性較高等原因，最終未選用。最后，綜合考慮價(jià)格、安全性和收率，最終選用了雙(三甲基硅基)氨基鋰作為堿。此外，我們還改進(jìn)了1的后處理方法，制得的1純度較高(99%)。

以2,4-二羥基苯乙酮為原料，經(jīng)4步反應(yīng)合成了水黃皮籽素(1)，總收率26%。該合成路線具有操作簡單、原料便宜易得及反應(yīng)條件溫和等特點(diǎn)，具有一定的應(yīng)用前景。該研究對(duì)1的藥理作用、構(gòu)效關(guān)系和新藥設(shè)計(jì)等研究有一定意義。

[1] LEE Y R, MOREHEAD A T J. A new route for the synthesis of furanoflavone and furanochalcone natural products[J].Tetrahedron Lett,1995,51(17):4909-4922.

[2] PIRRUNG M C, YONG R L. Dipolar cycloaddition of rhodium carbenoids with vinyl esters:Total synthesis of pongamol and lanceolatin B[J].Tetrahedron Lett,1994,26(2):6231-6234.

[3] BAKI M A, SADIK G, MONDAL K S H,etal. Methylkarranjic acid and pongamol from derris indica seeds and their antibacterial activity[J].Dhaka Univ J Pharm Sci,2007,6(1):9-13.

[4] MINAKAWA T, TLUME K, AHMED F,etal. Constituents of pongamia pinnata isolated in a screening for activity to overcome tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand-resistance[J].Chem Pharm Bull,2010,58(11):1549-1551.

[5] RANGA R R, TIWARI A K, PRABHAKAR R P,etal. New furanoflavanoids,intestinala-glucosidase inhibitory and free-radical(DPPH) scavenging,activity from antihyperglycemic root extract of derris indica(Lam.)[J].Bioorg Med Chem,2009,17(14):5170-5175.

[6] TAMRAKAR A K, YADAV P P, TIWARI P,etal. Identification of pongamol and karanjin as lead compounds with antihyperglycemic activity from pongamia pinnata fruits[J].J Ethnopharmacol,2008,118(118):435-439.

[7] RAJU B C, RAO R N, SUMAN P,etal. Synthesis,structure-activity relationship of novel substituted 4H-chromen-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylates as potential anti-mycobacterial and anticancer agents[J].Bioorg Med Chem,2011,42(40):2855-2859.

[8] ANURADHA V, SRINIVAS P V, RAO R R,etal. Isolation and synthesis of analgesic and anti-inflammatory compounds from Ochna squarrosa L[J].Bioorg Med Chem,2006,14(20):6820-6826.

[9] CLAIR J J L, RHEINGOLD A L, BURKART M D. Ganodone,a bioactive benzofuran from the fruiting bodies of ganoderma tsugae[J].J Nat Prod,2011,74(10):2045-2051.

[10] SATYAVANI S R, KANJILAL S, RAO M S,etal. Synthesis and mosquito larvicidal activity of furanochalcones and furanoflavonoids analogous to karanjin[J].Med Chem Res,2014,24(2):842-850.

[11] GOEL A, DIXIT M. Amberlyst 15-catalyzed efficient synthesis of 5-acetyl-4-hydroxy-coumarone and 5-acetyl-6-hydroxy-coumarone:Crucial precursors for several naturally occurring furanoflavones[J].Synlett,2004,36(3):1990-1994.

[12] ARES J J, OUTT P E, KAKODKAR S V,etal. A convenient large-scale synthesis of 5-methoxyflavone and its application to analog preparation[J].J Org Chem,1993,58(27):7903-7905.

SynthesisofPongamol

REN Jie, ZHAO Yue-xin, ZHANG Mei-ju, WU Dong-dong, LI Xiao-qiu, WU Chao, HU Kun*

(School of Pharmaceutical Engineering & Life Science, Changzhou University, Changzhou 213164, China)

O624.4; O626.11

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.10.17076

2017-03-30;

2017-08-20

江蘇省產(chǎn)學(xué)研合作“前瞻性聯(lián)合研究項(xiàng)目”(BY2015027-13)

任杰(1978-),女,漢族,吉林四平人,博士,主要從事藥物化學(xué)的研究。 E-mail: renjie2006@163.com

胡昆,副教授, E-mail: hukun1979@163.com