林 波 章玉華 張峰強 張正兵

(浙江海翔川南藥業(yè)有限公司，浙江 臨海 317000)

N-甲基-2-(2-氨乙基)吡咯烷(1)，是一種重要的醫(yī)藥中間體，可用于抗精神病、戒毒以及抗病毒類藥物的生產(chǎn)[1]；也可用于藥物克敏停中間體的生產(chǎn)[2]。同時N-甲基-2-(2-氨乙基)吡咯烷的氮上的氫被取代后還可以制成一系列新藥，這類藥物大多是5-HT 受體，可以治療失眠、頭痛、抑郁等[3]。

已經(jīng)報道1的合成方法較多，完整的合成路線主要有：①以2-羥甲基吡咯烷為起始原料，經(jīng)過BOC保護，甲磺酸酯化，氰化，還原四步合成[4]。該合成路線長，使用較貴的2-羥基甲基吡咯烷為原料，并且合成過程中使用到劇毒的氰化鈉，導致成本及安全要求高，限制了工業(yè)化生產(chǎn)。②以2-胺乙基四氫呋喃為起始原料，經(jīng)溴化氫或氯化亞砜開環(huán)，然后在甲胺作用下閉環(huán)，二步合成[5]。該合成路線，原料不易得，并且使用到強腐蝕性的溴化氫或氯化亞砜，高溫條件反應，對設備和安全要求極高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。③以N-甲基-3-氰基哌啶為原料，經(jīng)過氫化，重排，二步合成[5]。該合成路線，同樣存在原料不易得，并且氫化壓力要求5～10 MPa，對設備要求高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。④以N-甲基吡咯烷酮和氰乙酸甲酯為主要原料，先反應生成2-氰基-2-(1-甲基吡咯烷-2-亞甲基)乙酸甲酯(5)，然后脫羧，氫化還原，三步合成[3]。該合成路線，原料易得，反應條件簡單，但中間體純度低(67%)，反應時間長(48 h)，導致生產(chǎn)成本高，限制了工業(yè)化生產(chǎn)。⑤以N-甲基吡咯烷酮為原料，經(jīng)過氫化得到2-羥甲基吡咯烷，然后在液溴或草酰氯和乙醇鈉作用下，與硝基乙烷反應生成中間體，最后氫化還原，三步合成[6]。該合成路線，原料易得，但需二次氫化還原，并且使用了強腐蝕性的液溴或草酰氯，對設備和安全要求較高，限制了工業(yè)化應用。

本文在文獻報道④的工藝基礎上[3]，進行工藝改進研究，合成路線如圖1所示。主要在以下方面進行了改進：①以N-甲基吡咯烷酮和氰乙酸甲酯為主要原料反應得到2-氰基-2-(1-甲基吡咯烷-2-亞甲基)乙酸甲酯(5)。改用水替代甲醇為結(jié)晶溶劑，保證收率及質(zhì)量的同時，降低了成本；②2-氰基-2-(1-甲基吡咯烷-2-亞甲基)乙酸甲酯(5)在脫羧劑的作用下得到2-(1-甲基-2-吡咯烷基亞基)乙腈(6)。改用6 mol·L-1鹽酸替代對甲苯磺酸作為脫羧劑，反應時間由48 h縮短至1 h，同時將產(chǎn)品純度由67%提升至93%；③2-(1-甲基-2-吡咯烷基亞基)乙腈(6)在雷尼鎳的作用下氫化還原得到N-甲基-2-(2-氨乙基)吡咯烷(1)。改用甲醇作為反應溶劑，降低氫化反應壓力，有效地降低偶合雜質(zhì)的產(chǎn)生。改進后的工藝，成本低，條件溫和，更適用大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

圖1 化合物1的合成路線Fig. 1 Synthetic Route of 1

1 實驗部分

1.1 主要試劑與儀器

試劑：甲基吡咯烷酮(濱州裕能化工有限公司，含量>99%)；氰乙酸甲酯(阿拉丁試劑(上海)有限公司，含量99%)；其它試劑或溶劑均為市售分析純或化學純。

儀器：安捷倫7890B氣相色譜儀器；瑞士Bruker DMX-500型核磁共振儀。

1.2 合成方法

1.2.1 2-氰基-2-(1-甲基吡咯烷-2-亞甲基)乙酸甲酯(5)的合成

在氮氣保護下，往干燥的2L四口燒瓶中加入N-甲基吡咯烷酮(135 g，1.38mol)和硫酸二甲酯(214.5 g，1.70 mol)，攪拌升溫至80～90 ℃。保溫反應4 h。保溫完畢，用冰水降溫至5 ℃以下?？刂苾?nèi)溫5 ℃以下，滴加甲醇鈉溶液【用甲醇鈉(74.5 g，1.38 mol)和甲醇(700 ml)配制而成，并預冷至5 ℃以下】。滴加完畢，保溫反應2 h。保溫完畢，升溫至10～20 ℃?？刂苾?nèi)溫10～20 ℃，滴加氰乙酸甲酯(205 g，2.07 mol)。滴加完畢，保溫反應6 h。

保溫完畢，將反應液轉(zhuǎn)移至3 L四口燒瓶中，減壓蒸餾濃縮至干。加入水(2 000 ml)，升溫至80～90 ℃。保溫攪拌至完全溶解。降溫至5 ℃以下，抽濾，并用冰水(500 ml)淋洗，得濕品，真空干燥得白色結(jié)晶性粉末207.6 g，收率為84.8%，純度98.0%(GC)。

1.2.2 2-(1-甲基-2-吡咯烷基亞基)乙腈(6)的合成

在帶有氣球的2 L四口燒瓶中加入2-氰基-2-(1-甲基吡咯烷-2-亞甲基)乙酸甲酯(5)(100 g，0.55 mol)、6 mol·L-1鹽酸(625 ml)，攪拌升溫至80～90 ℃。控制內(nèi)溫80～90 ℃，保溫反應1 h。保溫完畢，降溫至20～30 ℃。滴加30%液堿(約50 g)，調(diào)節(jié)pH值7～8。加入二氯甲烷(150 ml*3)萃取，得有機層。再用飲用水(100 ml*3)洗滌，得有機層。減壓蒸餾濃縮至干，得淡黃色液體42.3 g，收率為63.8%，純度93.0%(GC)。

1.2.3 N-甲基-2-(2-氨乙基)吡咯烷(1)的合成

在1L氫化釜中加入2-(1-甲基-2-亞吡咯烷基)乙腈(6)(40.0 g，0.33 mol)、雷尼鎳(20 g，預先活化)和甲醇(400 mL)。惰化氫化釜，控制內(nèi)溫20～30 ℃，連續(xù)通入氫氣保持壓力0.4～0.5 MPa，氫化反應至氫氣不在消耗為止。氫化完畢，抽濾，并用甲醇(50 ml*2)淋洗，收集濾液及淋洗。減壓蒸餾濃縮至干，得殘液。再減壓精餾，收集(沸點：100～105 ℃/60 mmHg)餾分，得無色液體35.9 g，收率85.5%，純度99.0%(GC)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ:2.99～3.08(m,1H)，2.57～2.73(m,2H)，2.33(s,3H)，2.22(s,1H)，2.10～2.16(m,1H)，1.78～2.08(m,4H)，1.35～1.51(m,4H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ:65.72，57.93，40.62，40.35，37.74，31.61，22.60。

2 結(jié)果與討論

2.1 鹽酸濃度對2-(1-甲基-2-吡咯烷基亞基)乙腈(6)收率的影響

2-氰基-2-(1-甲基吡咯烷-2-亞甲基)乙酸甲酯(5)在鹽酸的作用下脫羧得到2-(1-甲基-2-吡咯烷基亞基)乙腈(6)。在其它條件不變的情況下，考察不同濃度的鹽酸，對得到2-(1-甲基-2-吡咯烷基亞基)乙腈(6)收率的影響，結(jié)果如表1所示。

表1 鹽酸濃度對2-(1-甲基-2-吡咯烷基亞基)乙腈(6)收率的影響Tab. 1 Effect of the concentration of hydrochloric acid on the yield of 2-(1-methyl-2-pyrrolidinylidene)acetonitrile(6)

從表1可看出，隨著鹽酸濃度增加，2-(1-甲基-2-吡咯烷基亞基)乙腈(6)收率在不斷升高，但升高速度在下降。使用6 mol·L-1鹽酸與12 mol·L-1鹽酸反應得到2-(1-甲基-2-吡咯烷基亞基)乙腈(6)收率相差不大，基于經(jīng)濟和安全的考慮，最終選擇鹽酸濃度為6 mol·L-1。

2.2 反應時間對2-(1-甲基-2-吡咯烷基亞基)乙腈(6)含量的影響

2-氰基-2-(1-甲基吡咯烷-2-亞甲基)乙酸甲酯(5)在鹽酸的作用下脫羧得到2-(1-甲基-2-吡咯烷基亞基)乙腈(6)。在其它條件不變的情況下，考察不同反應時間，對生成的2-(1-甲基-2-吡咯烷基亞基)乙腈(6)含量的影響，結(jié)果如表2所示。

表2 反應時間對2-(1-甲基-2-吡咯烷基亞基)乙腈(6)含量的影響Tab. 2 Effect of reaction time on the content of 2- (1-methyl-2-pyrrolidinylidene)acetonitrile (6)

從表2可看出，反應時間小于1 h，由于原料未反應完全，導致2-(1-甲基-2-吡咯烷基亞基)乙腈(6)含量低。反應時間超過1 h，含量卻在下降，主要原因是高溫強酸的條件下，產(chǎn)品發(fā)生了降解。最終選擇反應時間為1h。

3 結(jié)論

本研究改進以N-甲基吡咯烷酮和氰乙酸甲酯為主要原料，先生成2-氰基-2-(1-甲基吡咯烷-2-亞甲基)乙酸甲酯(5)，然后脫羧，氫化還原，三步合成N-甲基-2-(2-氨乙基)吡咯烷(1)的合成工藝。同時對2-(1-甲基-2-吡咯烷基亞基)乙腈(6)合成條件進行優(yōu)化，確定最佳鹽酸濃度為6 mol·L-1，最佳反應時間為1 h。改進后的工藝，成本低，條件溫和，總收率為46.2%，最終產(chǎn)品純度為99.0%，更適用大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。