潘 浩， 王 荻， 盧彤巖

(1. 中國水產(chǎn)科學(xué)研究院 黑龍江水產(chǎn)研究所, 哈爾濱 150070; 2. 上海海洋大學(xué) 水產(chǎn)與生命學(xué)院, 上海 201306)

大蒜素在鯽魚體內(nèi)的藥動學(xué)及殘留消除規(guī)律

潘 浩1,2， 王 荻1， 盧彤巖1

(1. 中國水產(chǎn)科學(xué)研究院 黑龍江水產(chǎn)研究所, 哈爾濱 150070; 2. 上海海洋大學(xué) 水產(chǎn)與生命學(xué)院, 上海 201306)

采用氣相色譜法,研究了以7.5 mg/kg(體質(zhì)量)單次劑量口灌給藥后,大蒜素在鯽魚體內(nèi)的藥物代謝動力學(xué)及藥物殘留消除規(guī)律。結(jié)果表明:單次口灌給藥后,大蒜素在血漿中的藥時關(guān)系符合一級吸收二室開放模型。每天一次，連續(xù)3 d給藥后,大蒜素的主要成分: 二烯丙基二硫醚(DADS)于13 d開始低于10 μg/kg，二烯丙基三硫醚(DATS)于15 d開始低于10 μg/kg。研究表明,建議休藥期不低于15 d。

鯽魚;大蒜素;藥動學(xué);藥物殘留

AbstractThe pharmacokinetics and residues of allicin were studied in crucian carp exposed to oral administration at 7.5 mg/kg bodyweight by means of gas chromatography (GC)．The results showed that the concentrations versus time of allicin in muscle was well described by two-department open model with first-order absorption after a single oral administration．The residues in crucian carp by oral administration for 3 d once a day were found to be less than the maximum residue limit (MRL) (10 μg/kg) at the day 13 for DADS and the day 15 for DATS． The findings indicated that the withdrawal time should be 15 days after administration on these conditions．

Keywordscrucian carp; allicin; pharmacokinetics; residue

大蒜素(allicin)，化學(xué)名為二烯丙基三硫化物，是大蒜的主要有效成分，有刺鼻氣味，微溶于水，溶于乙醇、苯、乙醚等有機(jī)溶劑[1]。大蒜素性質(zhì)不穩(wěn)定，常溫下極易揮發(fā)，可進(jìn)一步分解生成性質(zhì)穩(wěn)定的二烯丙基二硫化物(DADS) 、二烯丙基硫化物(DAS) 、阿霍烯(ajoene) 及少量的二烯丙基硫化合物(DATS，即大蒜素) 等[2]。大蒜素對多數(shù)細(xì)菌有抑制作用，藥效良好，對革蘭氏細(xì)菌、真菌都有顯著的抑制作用[3]，對有益菌如大腸桿菌則無抑制作用，而且大蒜素?zé)o毒副作用，不會產(chǎn)生藥物殘留，且不會導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，是抗生素的首選替代藥物[4]。

目前，雖然對大蒜素在水產(chǎn)養(yǎng)殖中作為添加劑的研究已經(jīng)做了大量的工作[5-12]，但尚未見關(guān)于大蒜素在魚體內(nèi)的藥動學(xué)及殘留研究報(bào)道。本文就此進(jìn)行研究，通過計(jì)算有關(guān)的藥動學(xué)參數(shù)，為制定大蒜素在鯽魚養(yǎng)殖中魚病的防治以及科學(xué)、合理使用提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 試驗(yàn)魚

鯽魚(Carassiusauratus)(0.7±0.2)kg，由呼蘭試驗(yàn)基地提供；試驗(yàn)在室內(nèi)進(jìn)行，試驗(yàn)期間正常供氧。試驗(yàn)魚在自動循環(huán)水族缸中暫養(yǎng)，水溫試驗(yàn)期間保持恒定，暫養(yǎng)馴化3 d，馴化期間正常喂養(yǎng)。給藥前停飼24 h，試驗(yàn)期間不投喂，水溫保持在(20±0.5)℃，正常供氧，水體溶氧保持在6.00 mg/L以上。

1.1.2 試驗(yàn)用品

標(biāo)準(zhǔn)品：DADS標(biāo)準(zhǔn)品，含量94.2%，中國食品藥品檢定研究院，批號：100384-201403；DATS標(biāo)準(zhǔn)品，含量75%，上海安普CNW，貨號：CFEQ-4-440081-0005。二氯甲烷(A.R)；正己烷(GC)。

1.1.3 試驗(yàn)儀器

安捷倫7890B氣相色譜儀，Agilent儀器公司；3-18K高速離心機(jī)，Sigma公司；HYQ-3110調(diào)速混勻器，深圳市寶域科技有限公司；SB5002電子天平，上表電子儀器廠；DCY-24A氮吹儀，上海精密儀器儀表有限公司。

1.2 試驗(yàn)方法

1.2.1 給藥劑量及樣品采集

1) 藥動學(xué)試驗(yàn)。以7.5 mg/kg體質(zhì)量的給藥劑量對鯽魚單次口灌大蒜素，18尾鯽魚，隨機(jī)分為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ組，每組6尾魚。單次口灌大蒜素后，采用活體多次體側(cè)取血法[13]，各劑量組取樣方案為，Ⅰ組分別于給藥后 0.25、1、4、12和48 h，Ⅱ組于 0.5、1.5、6、24和72 h，Ⅲ組于 0.75、2、8和36 h 在試驗(yàn)魚尾部采集血液1 mL(注射器事先用3‰肝素鈉潤洗)，每次采樣前后均用 75%酒精棉球于進(jìn)針部位進(jìn)行消毒，并在采樣后按壓針孔部位以止血。血液樣品4000 r/min 離心10 min 后，取上層血漿于-20℃冰箱中保存。

2)殘留量試驗(yàn)。以有效成分7.5 mg/kg (體質(zhì)量)的劑量，每天1次，連續(xù)3 d對鯽口灌大蒜素溶液(食用油配制) ，停藥當(dāng)天為第1天，于1、2、3、4、5、6、7、9、11、13、15、17、21、25和30 d每天隨機(jī)選取6尾試驗(yàn)魚，采集肌肉組織，保存于冰箱(-20℃)中備用。

1.2.2 樣品的前處理

1)血漿處理。將采集的血漿從-20℃冰箱中取出，4℃自然解凍后搖勻，取0.5 mL血漿，加0.5 mL正己烷渦旋0.5 min，3000 r/min離心5 min，過0.22 μm有機(jī)濾膜上機(jī)待測。

2)肌肉。肌肉從冰箱取出室溫化凍，稱重后放入50 mL平底離心管中，加4 mL二氯甲烷浸沒肌肉勻漿，刀頭用3 mL二氯甲烷清洗，合并2次提取液，漩渦混勻，離心機(jī)高速離心5 min后吸取上清液。殘?jiān)瓷鲜霾襟E重新提取2次。將最后提取液通風(fēng)櫥內(nèi)于30℃下氮吹吹干，管底殘?jiān)? mL流動相震蕩至完全溶解，再加入1 mL正己烷去除油脂，震蕩后離心，吸取底層溶液過0.22 μm有機(jī)相濾膜，吸取1 mL轉(zhuǎn)入樣品瓶上機(jī)待測。

1.2.3 氣相色譜條件

色譜柱: Agilent 7890B HP-5柱(30 m×320 μm×0.25 μm)；檢測器：火焰光度檢測器FPD(S)；檢測器溫度：200℃；進(jìn)樣量：1 μL，不分流進(jìn)樣；進(jìn)樣口溫度：160℃；載氣：高純氮?dú)?，恒流模式? mL/min。

1.2.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制

用正己烷將DATS、DADS標(biāo)準(zhǔn)品稀釋成濃度為25、50、75、100、200、300、400、500、600、700、800、900和1000 ng/mL的混合標(biāo)準(zhǔn)工作液，精確吸取1 μL注入氣相色譜儀，以檢測峰面積為Y坐標(biāo)軸，大蒜素質(zhì)量濃度為X坐標(biāo)軸繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，分別求出DADS、DATS的回歸方程和相關(guān)系數(shù)。

1.2.5 回收率測定

取空白血漿0.5 mL，添加100、500和1000 μg/L的混合標(biāo)準(zhǔn)液，添加標(biāo)準(zhǔn)液的總體積為1 mL，設(shè)3個平行組， 4℃靜置過夜，使藥物充分滲入組織中，按上述處理方法處理后，與樣品一起上機(jī)檢測。按照公式進(jìn)行計(jì)算：

回收率(%)= 測得藥物濃度/實(shí)際藥物濃度×100%

1.2.6 精密度測定

一天內(nèi)不同時間重復(fù)測定3次，一周內(nèi)不同時間重復(fù)測定3次，計(jì)算出樣品在不同濃度梯度下的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差，計(jì)算出日內(nèi)精密度和日間精密度。

1.3 數(shù)據(jù)處理

標(biāo)準(zhǔn)曲線由氣象色譜檢測報(bào)告所得，藥-時曲線與藥動學(xué)模型擬合及參數(shù)計(jì)算均由DAS3.0軟件處理。

2 結(jié)果

2.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線及其檢測限

以上述建立的氣象色譜檢測方法所測得結(jié)果，DADS和DATS的最低檢測限均為10 ng/mL。以兩者的質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)X，以測得的峰面積為縱坐標(biāo)Y，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線如圖1和圖2所示?；貧w方程分別為：y=9.11274e-2x2+3.76400x-802.57674，相關(guān)系數(shù)r為0.99925；y=6.64668e-2x2-3.37901x+64.55161，相關(guān)系數(shù)r為0.99919。

圖1 DADS標(biāo)準(zhǔn)曲線

圖2 DATS標(biāo)準(zhǔn)曲線

2.2 標(biāo)準(zhǔn)品與樣品色譜圖

由DADS、DATS標(biāo)準(zhǔn)品色譜圖(圖3)可見, 本試驗(yàn)所應(yīng)用的檢測方法, DADS在3.7 min 左右出峰, DATS在5.2 min 左右出峰。與標(biāo)準(zhǔn)品色譜圖對比可以發(fā)現(xiàn), 兩者的色譜峰和出峰時間一致(圖4)。

圖3 DADS和DATS標(biāo)準(zhǔn)品色譜圖

圖4 樣品中DADS和DATS色譜圖

2.3 回收率與精密度

本試驗(yàn)條件下，混合標(biāo)準(zhǔn)液在鯽魚血漿、肌肉的回收率為73%～100%和90%～96%。鯽魚血漿、肌肉的日內(nèi)精密度分別為0.36%±0.043%和0.39%±0.050%，日間精密度分別為0.33%±0.059%和0.42%±0.027%。

2.4 大蒜素在鯽血漿的藥時曲線與主要藥動學(xué)參數(shù)

DADS和DATS在鯽魚血漿中藥動學(xué)特征符合一級吸收二室開放模型，其代謝方程分別為：C=26.04e-0.57t+18.3e-0.23t-44.34e-44.34t、C=7.07e-0.61t+12.18e-0.11t-19.25e-19.25t。

主要藥代學(xué)參數(shù)如表1。圖 5為(20±0.5)℃時以7.5 mg/kg 體質(zhì)量藥量給鯽魚單次口灌大蒜素后，鯽魚血漿的藥物濃度隨時間變化的規(guī)律。

圖5 DADS和DATS在鯽魚血漿中的濃度

參數(shù)Parameters單位unit鯽魚DADSDATS分布相的零時截距Aμg/L26.047.07分布速率常數(shù)α1/h0.570.61消除相的零時截距Bμg/L18.3012.18消除速率常數(shù)β1/h0.230.11藥物吸收速率常數(shù)ka1/h44.3419.25延滯時間TLh0.000.00分布相半衰期T1/2αh39.60393.99消除相半衰期T1/2βh191.05105.17吸收相半衰期T1/2kah0.050.09藥物自周邊室到中央室的一級轉(zhuǎn)運(yùn)速率K211/h0.320.61藥物自中央室的消除速率K101/h0.010.00藥物自中央室到周邊室的一級轉(zhuǎn)運(yùn)速率K121/h0.250.00藥時曲線下總面積AΜCμg/(L·h)6473.504808.40體積內(nèi)總消除率CL(s)L/kg/h0.780.13達(dá)峰時間Tmaxh0.251.14峰濃度Cmaxμg/L36.3419.24表觀分布容積V/F(c)L/kg191.05389.87

圖6 DADS和DATS在鯽魚組織內(nèi)濃度與時間關(guān)系

Fig 6 The concentration of DADS and DATS in the tissue of crucian carp

2.5 殘留消除規(guī)律

給藥后各采樣時間點(diǎn)，DADS和 DATS 在肌肉組織中的含量見表2。據(jù)表2可見，在停止給藥的第5天，DADS 在鯽魚肌肉的含量仍然較高(25.565 ng/g)，而DATS在鯽魚體內(nèi)的達(dá)峰時間較DADS 早一天。隨著停藥時間的延長，DADS 在鯽魚體內(nèi)的消除要快于 DATS，在停藥后檢測DADS含量始終低于DATS，且DADS在鯽魚肌肉內(nèi)消除快。而 DATS在肌肉中的含量在降到19.021 ng/g 后，消除開始極其緩慢。經(jīng)吸收代謝后，DATS 在肌肉中的殘余量在停藥后第15天開始低于10 ng/g，而DADS在肌肉中的殘余量則于停藥后13天開始低于10 ng/g。

表 2 DADS和DATS在鯽組織中的殘留濃度

3 討論

3.1 大蒜素在鯽體內(nèi)的藥動學(xué)特征

有關(guān)研究表明，當(dāng)表觀分布容積V/F(c)值大于1.0 L/kg時，則能夠說明藥物廣泛分布于機(jī)體內(nèi)。由該試驗(yàn)結(jié)果可見，DADS和DATS的V/F(c)值分別為191.05和389.87 L/kg，表明DADS和DATS在鯽體內(nèi)均廣泛分布。比較DADS和DATS的分布相半衰期T1/2α和消除相半衰期T1/2β可以發(fā)現(xiàn)，DADS比DATS吸收快，但是消除極其緩慢。以7.5 mg/kg體質(zhì)量的劑量單次口灌大蒜素0.25 h后，DADS和DATS在鯽血漿中的濃度分別為75.46和20.76 μg/L，血漿中DADS含量高于DATS，與大蒜素藥品中兩者含量對比相符。在鯽魚體內(nèi)DADS于給藥后0.25 h達(dá)到峰濃度66.72 μg/L，而后含量逐漸降低，并于6 h時再次達(dá)到峰值，此處可能與重吸收有關(guān)；DATS在鯽魚體內(nèi)代謝較為平穩(wěn)，于4 h達(dá)到峰值，峰濃度為22.03 μg/L。相同給藥劑量下，DADS和DATS在鯉體內(nèi)達(dá)峰時間的不同也說明了不同成分對藥物的代謝動力學(xué)特征有很大的影響，這種現(xiàn)象在史氏鱘[14]、鏡鯉[15]、鯽魚[16-17]、金鱒[18]、虹鱒[19]、斑點(diǎn)叉尾鮰[20]、大菱鲆[21]得到了大量的藥代動力學(xué)試驗(yàn)的驗(yàn)證。

由藥-時曲線可以看出，DADS在鯽的血漿組織中有兩個峰濃度。魏鳳環(huán)等[22]研究表明:體內(nèi)藥物吸收出現(xiàn)的雙峰現(xiàn)象是由于肝-腸二次吸收和胃腸道的多部位吸收而引起的，而肝-腸二次吸收則被認(rèn)為是產(chǎn)生雙峰現(xiàn)象最有可能的一種機(jī)制，而且若存在腸-肝的二次吸收，則第二次藥物峰的藥物面積是要低于第一峰的藥物面積[23-24]。本試驗(yàn)中， DADS在鯽魚血漿中第二峰濃度低于第一峰，因此推測DADS在鯽血漿中出現(xiàn)的雙峰現(xiàn)象可以認(rèn)定為肝-腸循環(huán)。本試驗(yàn)中大蒜素在鯽血漿中的藥物代謝動力學(xué)與其它常規(guī)藥物不同，其吸收分布機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3.2 大蒜素在鯽魚體內(nèi)的藥殘

入口食用食品中藥殘的檢測，通常只選用食用組織，中國農(nóng)業(yè)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)NY5070—2002《無公害食品水產(chǎn)品中漁藥殘留限量》關(guān)于魚類藥殘選取的是肌肉和皮[13]?？紤]到大蒜素的可食性及本身易吸收代謝的特性，因此，本研究中只選取肌肉進(jìn)行大蒜素在鯽魚體內(nèi)的殘留消除規(guī)律進(jìn)行研究。

在 (20±0.5)℃水溫條件下，以實(shí)際含量為7.5 mg/kg(體質(zhì)量)的藥物劑量，每天1次，連續(xù)3 d 對鯽魚口灌大蒜素后，DADS和DATS在鯽魚的組織中的藥時曲線見圖6。在停藥后，DADS在肌肉中的殘留量明顯小于DATS，且在停藥后，DADS消除速度較 DATS快。說明DADS在鯽魚體內(nèi)較DATS吸收、消除快。

大蒜素有誘食、增食抗病毒等[25]多種生物學(xué)功能，因此目前大蒜素主要用于飼料添加劑或用于抗菌[26-28]，大蒜素在魚體內(nèi)的藥物代謝動力學(xué)研究較少，其具體吸收代謝機(jī)制尚不明確，有待于進(jìn)一步研究?？紤]到大蒜素的藥用價值與可食性，建議休藥期15 d，或在與其他藥物一同使用殺菌治療魚病時，可以以其他藥物的代謝期為標(biāo)準(zhǔn)制定休藥期。

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Pharmacokinetics and residues of allicin in crucian carp

PAN Hao1,2， WANG Di1， LU Tong-yan1

(1. Heilongjiang River Fisheries Research Institute, Chinese Academy of Fishery Sciences, Harbin 150070; 2. College of Fisheries and Life Science, Shanghai Ocean university, Shanghai 201306, China)

S948

A

2095-1736(2017)05-0043-04

2016-09-06；

2016-09-18

公益性行業(yè)(農(nóng)業(yè))科研專項(xiàng)(201203085)；漁藥使用風(fēng)險評估及其控制技術(shù)研究與示范;現(xiàn)代農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系建設(shè)專項(xiàng)資金項(xiàng)目(No.CARS-46)

潘 浩，碩士研究生，研究方向?yàn)轸~類病害研究,E-mail:zcph6666@126.com

盧彤巖，研究員，主要從事水產(chǎn)動物病害研究，E-mail:lutongyan@hotmail.com

doi∶10.3969/j.issn.2095-1736.2017.05.043