史曉依， 張瑞杰

Alpers綜合征2例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

史曉依， 張瑞杰

Alpers綜合征是一種常染色體隱性遺傳的肝腦綜合征，其典型的臨床特征為難治性癲癇、應(yīng)用丙戊酸后會(huì)發(fā)生急性肝衰竭、皮質(zhì)盲和精神運(yùn)動(dòng)倒退。發(fā)病年齡為1個(gè)月～25歲，以嬰幼兒常見，多在3歲內(nèi)死亡[1]。Bernard Alpers首次于1931年報(bào)道了Alpers綜合征的神經(jīng)病理學(xué)及臨床特征[2]，此后對于本病的研究逐步深入，國內(nèi)為北京大學(xué)第一醫(yī)院包新華等首次于2008年通過基因突變分析確診國內(nèi)首例Alpers綜合征[3]。盡管如此，由于本病發(fā)病率極低，國內(nèi)相似文獻(xiàn)報(bào)道并不多見。我院近期接診2例此類患兒，特報(bào)道如下，同時(shí)對此類疾病特點(diǎn)進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

病例1：患兒，女，(31月齡)因“間斷抽搐6 h”就診于我院小兒ICU科，抽搐表現(xiàn)為右側(cè)嘴角抽動(dòng)，牙關(guān)緊閉，意識(shí)清楚，有自主呼吸，四肢無強(qiáng)直，面色正常，持續(xù)1～2 min可自行緩解，1～2 min后復(fù)發(fā)。1 h后患兒開始出現(xiàn)雙眼向右上翻。2 h后開始出現(xiàn)右上肢僵直，雙手握拳，雙腳背屈，持續(xù)2～3 min后自行緩解，2～3 min后復(fù)發(fā)。3 h后開始出現(xiàn)頭向右晃動(dòng)，頸部僵直。查體：W：6.5 kg，H：75 cm營養(yǎng)不良貌，皮膚暗黃，雙側(cè)瞳孔對光反射略遲鈍，咽充血，雙肺呼吸音粗，可聞及大中水泡音，四肢肌張力低下。診斷為“癲癇，肺炎，運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，急性心肌損傷”，給予奧卡西平[10 mg/(kg·d)]等對癥治療無抽搐，好轉(zhuǎn)出院，院外繼續(xù)口服奧卡西平預(yù)防抽搐。11 m后(42月齡)因“間斷抽搐11 m，痰鳴10 d，嗜睡2 d”就診于我科，抽搐表現(xiàn)為眨眼、嘴角抽動(dòng)，伴咀嚼樣動(dòng)作，逐漸出現(xiàn)手足抽動(dòng)，持續(xù)約1 h。入院后給予抗感染、止抽等對癥處理，結(jié)合基因檢查結(jié)果，診斷“Alpers綜合征、癲癇持續(xù)狀態(tài)、肺炎、急性心肌損傷”，好轉(zhuǎn)出院。院外間斷抽搐發(fā)作，2 m后患兒去世。

既往史及家族史：G1P1，足月兒，因胎動(dòng)減少選擇性剖宮產(chǎn)，出生體重4.6 kg，臍帶纏頸2 w。生后4 d因“進(jìn)乳差，有嗆咳”就診于我院新生兒科，診斷為“巨大兒、新生兒高膽紅素血癥”，住院期間奶量為50 ml/q 3 h，自行進(jìn)食良好。出院后進(jìn)乳欲望差，奶量不能按計(jì)劃增加。生后8 m就診于我院行遺傳代謝疾病檢查未見異常，未予特殊處置。2歲時(shí)因“生長發(fā)育落后”就診于長春市兒童醫(yī)院及北京兒童醫(yī)院，疑診“腦癱”，家長訴無特殊治療。生后未定期監(jiān)測體重及身長，1周歲時(shí)體重5～5.5 kg，2周歲時(shí)8.5 kg。生后6～8個(gè)月會(huì)翻身，10個(gè)月會(huì)坐，至今不會(huì)爬、站立及走路。具體開始說話時(shí)間不詳，2周歲時(shí)會(huì)說4～5個(gè)單詞，可持筷子及筆。否認(rèn)癲癇家族史。

輔助檢查：2次入院相關(guān)感染指標(biāo)：WBC：17.38×109/L，N：0.88；PCT：0.95 ng/ml；WBC：19.13×109/L，N：0.78；CRP：99.60 mg/L；PCT：1.42 ng/ml。2次入院腦脊液檢查：蛋白8.20 g/L，潘氏反應(yīng)，白細(xì)胞16×106/L，紅細(xì)胞3000×106/L，多核0.56，單核0.44。蛋白7.90 g/L，潘氏反應(yīng)，白細(xì)胞8×106/L，多核0.25，單核0.75。2次均伴有心肌酶、轉(zhuǎn)氨酶輕微升高。動(dòng)態(tài)腦電圖：異常腦電圖，背景活動(dòng)慢化，雙側(cè)后頭部為主不對稱，左側(cè)波幅高且放電多，左側(cè)后頭部棘波、多棘慢波、慢波發(fā)放。(北京大學(xué)第一醫(yī)院2016.01.11)基因分析報(bào)告：POLG基因有2個(gè)雜合變異，分別來自于父親和母親，(疾病/表型)為線粒體DNA缺失綜合征-4型(Alpers型)。

病例2：患兒，男，11月齡發(fā)病，因抽搐先后4次入住我科。第1次(11月齡)因“持續(xù)左側(cè)肢體抽搐4 h”入院，表現(xiàn)為左側(cè)肢體抽動(dòng)，手腳抽動(dòng)明顯，無顏面青紫，無意識(shí)喪失，每次持續(xù)約4～8 min可自行緩解，2～3 min后再發(fā)，診斷為“癲癇(局灶性發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)、持續(xù)性部分性發(fā)作)”，入院后咪達(dá)唑侖持續(xù)泵入下抽搐逐漸好轉(zhuǎn)，后規(guī)律口服“奧卡西平[20 mg/(kg·d)]、托吡酯[5 mg/(kg·d)]”，病情控制尚可，左側(cè)肢體未再抽搐，院外逐漸調(diào)整奧卡西平[50 mg/(kg·d)]、托吡酯[5 mg/(kg·d)]。第2次(13月齡)患兒無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)肢體抽搐，性質(zhì)同前，自行給予水合氯醛灌腸后癥狀有所緩解，再次就診我科，行基因檢測結(jié)果回報(bào)診斷為“Alpers綜合征，癲癇、部分性發(fā)作、代謝性”住院9 d好轉(zhuǎn)出院。院外規(guī)律口服“奧卡西平[62.5 mg/(kg·d)]、托吡酯[6.25 mg/(kg·d)]”。第3次(14月齡)因抽搐入院，表現(xiàn)為意識(shí)喪失，口唇發(fā)紺，雙眼凝視，左側(cè)肢體抽動(dòng)，持續(xù)不緩解。入院后繼續(xù)上調(diào)奧卡西平及托吡酯劑量，同時(shí)加用左乙拉西坦[15 mg/(kg·d)]起控制抽搐。第4次(15月齡)因抽搐入院，表現(xiàn)同前?！皧W卡西平[67.5 mg/(kg·d)]、托吡酯[8.75 mg/(kg·d)]、左乙拉西坦[35 mg/(kg·d)]”聯(lián)合作用下仍有間斷抽搐，患兒家屬自行要求出院，1 m后患兒死亡。

既往史及家族史：出生史及生長發(fā)育史正常?；純航憬?年前因間斷抽搐4 m去世。

輔助檢查：第1次入院WBC：5.50×109/L，N：0.71，CRP：9.97 mg/L。腦脊液蛋白：0.47 g/L。4次入院均伴有心肌酶及肝酶升高。頭MRI：(1)雙側(cè)腦室旁異常信號(hào)，不除外髓鞘發(fā)育尚不完全所致；雙側(cè)腦室后角形態(tài)可疑改變。(2)雙側(cè)額部蛛網(wǎng)膜下腔略增寬。前3次EEG：彌漫性δ波為主慢波活動(dòng)，前頭部及后頭部著，右側(cè)Rolandic區(qū)慢波、或夾雜(多)棘波尖波，或(多)棘慢波接近持續(xù)發(fā)放；背景活動(dòng)慢化(2.5～3 Hz中波幅δ波)；彌漫性δ波為主慢波活動(dòng)持續(xù)發(fā)放，右側(cè)后頭部棘慢波發(fā)放。基因檢測報(bào)告回報(bào)(康旭醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所2016年5月24日)：在受檢者POLG基因發(fā)現(xiàn)復(fù)合雜合核苷酸變異，分別遺傳自父母，其父母均只攜帶其中一個(gè)雜合變異。

病例特點(diǎn)：嬰幼兒期發(fā)病，起病急，病情反復(fù)，呈加重趨勢。以癲癇為首發(fā)癥狀，合并呼吸系統(tǒng)感染，伴有心肌、肝功損傷，腦電圖提示背景活動(dòng)慢化，經(jīng)基因診斷明確為本病。最終死于癲癇持續(xù)狀態(tài)(見表1)。

表1 2例病例一般情況

2 討 論

Alpers綜合征(Alpers-Huttenlocher綜合征、兒童肝腦退行性病變、彌漫性進(jìn)行性腦灰質(zhì)變性綜合征)是人們最早認(rèn)識(shí)的線粒體疾病表型中的一種，發(fā)病年齡為1個(gè)月～25歲，以嬰幼兒常見，并多于5歲前發(fā)病。其典型四聯(lián)征表現(xiàn)包括：難治性癲癇；精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育的倒退；進(jìn)行性肝衰竭，或在應(yīng)用丙戊酸治療后出現(xiàn)急性肝衰竭；皮質(zhì)盲。其他表現(xiàn)包括偏頭痛樣癥狀，共濟(jì)失調(diào)，視力障礙，肢體局部的麻痹或顫動(dòng)，肌陣攣或肢體抽搐等。有報(bào)道認(rèn)為此類患者臨床表現(xiàn)的差異主要取決于突變基因的不同[4]。

Alpers綜合征作為一種常染色體隱性遺傳的肝腦綜合征，發(fā)病率低，目前尚無具體統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，本文對相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行總結(jié)，歸納了60例資料較為完整患者基本情況。其中除11例無性別記載外，余49例中男性患者24例，女性患者25例。發(fā)病年齡最小者1 m，最大者25歲，平均發(fā)病年齡為4.5歲，平均死亡年齡為5.9歲。臨床表現(xiàn)為視覺異常者24例，占40%。肝酶異?；蚋嗡ソ哒?2例，占87%，其中3例有使用丙戊酸的記載。生長發(fā)育遲緩或精神運(yùn)動(dòng)倒退者42例，占70%。癲癇發(fā)作者56例，占93%。其中25例進(jìn)行突變基因檢測，其中A467T突變18例，W748S突變6例，L83P突變1例[1，3～11]。

本病以腦皮質(zhì)受累為主，常伴有枕葉病變，表現(xiàn)為神經(jīng)元丟失，海綿樣變性，膠質(zhì)細(xì)胞增生等，枕葉皮質(zhì)的普遍受累提示了腦電圖、影像學(xué)及病理檢查方面的相似性。Matthew等指出Alpers綜合征患者腦電圖基本電節(jié)律表現(xiàn)為后頭部主導(dǎo)的異常δ慢波節(jié)律[5]，其認(rèn)為這些放電類型的不同可能反映了大腦皮質(zhì)功能倒退的不同時(shí)期，而以后頭部為主導(dǎo)的慢波節(jié)律可能說明代謝活動(dòng)高的枕部區(qū)域可能更易受到疾病的影響。本文報(bào)道的2例患者腦電圖表現(xiàn)符合類似規(guī)律，其中伴有單側(cè)肢體抽動(dòng)者腦電圖表現(xiàn)為對側(cè)皮質(zhì)癲癇波的發(fā)放。該類患者頭部CT常表現(xiàn)為雙側(cè)枕葉及顳葉低密度影，腦組織的海綿樣變性，即表現(xiàn)為彌散性神經(jīng)元變性或損失和星型細(xì)胞增生，以大腦灰質(zhì)最為嚴(yán)重，白質(zhì)輕微受累，而基底節(jié)、腦橋、腦干和小腦并不受累及[12]，也報(bào)道本病影像學(xué)可存在白質(zhì)病變[13～15]。

肝衰竭作為此病臨床特點(diǎn)之一，卻很少能作為本病的診斷標(biāo)準(zhǔn)性測試。因?yàn)楦嗡ソ咄娪诩膊『笃冢R床使用丙戊酸控制癲癇發(fā)作的患者發(fā)病可能相對較早。肝組織病理檢查可有結(jié)節(jié)增生，肝細(xì)胞丟失，膽管增殖，脂肪變，膽汁淤積。本文報(bào)道的2例患兒均伴有肝酶升高，但無明確肝實(shí)質(zhì)損傷，保肝治療可有好轉(zhuǎn)但隨病情反復(fù)呈反復(fù)趨勢。診斷明確避免了使用丙戊酸導(dǎo)致急性肝衰竭。腦脊液蛋白及乳酸鹽異常是本病的特點(diǎn)之一[6]。本文2例患兒腦脊液蛋白升高符合上述特點(diǎn)。

本病的診斷最終依賴于基因檢測。POLG位于15q25，編碼線粒體DNA多聚酶γ，該蛋白在線粒體DNA復(fù)制與修復(fù)中起重要作用。POLG基因突變可以導(dǎo)致不同表型的線粒體疾病，Alpers綜合征是其中的一種。突變可以是純合突變，也可以表現(xiàn)為雜合突變，但更常見的是雜合突變。Nguyen等指出A467T置換是造成本病最常見的基因突變，該基因占據(jù)目前造成本病突變基因的40%[13，16，17]，其他常見的突變位點(diǎn)有G2899T、G1681T、G2824T、G2525C。

本文報(bào)道的2例患兒起病年齡分別為31 m、11 m，1例有相關(guān)家族史，均以癲癇持續(xù)狀態(tài)起病，此后癲癇反復(fù)多次發(fā)作，呈難治性，病初伴有呼吸道感染，1例存在生長發(fā)育落后，1例發(fā)病后出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)發(fā)育倒退，無皮質(zhì)盲等眼部病變，實(shí)驗(yàn)室檢查除感染指標(biāo)異常，心肌酶、轉(zhuǎn)氨酶輕微升高外，腦脊液蛋白含量增加，腦電圖表現(xiàn)為枕部為主的慢波節(jié)律，頭部MRI或CT無典型臨床表現(xiàn)，經(jīng)基因檢測證實(shí)為Alpers綜合征。診斷明確避免了使用丙戊酸控制癲癇發(fā)作引起急性肝衰竭，但2例患兒最終死于癲癇持續(xù)狀態(tài)。本文報(bào)道的2例患者突變基因類型目前尚未見臨床致病性報(bào)道，但此2例患兒的發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查、轉(zhuǎn)歸均符合本病特點(diǎn)。需要注意的是，本病雖然是線粒體基因突變導(dǎo)致的疾病，但2例患兒發(fā)病前均存在感染因素，臨床上亦有此類疾病首次發(fā)作與感染相關(guān)的報(bào)道[6]，考慮與感染導(dǎo)致能量代謝旺盛有關(guān)。

本病目前尚無有效的治療手段，多于發(fā)病后3 m到12 y內(nèi)死亡，嬰兒期發(fā)病的患者很少能夠度過青年時(shí)期。死亡原因主要是癲癇持續(xù)狀態(tài)和急性肝衰竭。因此對于臨床兒科工作者，尤其是小兒神經(jīng)科醫(yī)生，應(yīng)提高對于本病的認(rèn)識(shí)。對于嬰幼兒起病，突然出現(xiàn)的難治性癲癇、視覺障礙、肝衰竭或是持續(xù)肝酶升高、精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育倒退都應(yīng)想到本病的可能性，應(yīng)盡早行基因檢查明確。治療上應(yīng)避免使用丙戊酸控制癲癇發(fā)作，以免引起急性肝功能衰竭。

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1003-2754(2017)09-0840-03

R742

2017-5-20；

2017-09-02

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院小兒神經(jīng)科，吉林 長春 130021)

陳銀波，E-mail：ybcyb2010@aliyun. com