孔珊珊，鞠文翠（1.鄭州大學附屬洛陽中心醫(yī)院藥學部，河南洛陽471000；2.鄭州大學附屬洛陽中心醫(yī)院放射治療科，河南洛陽471000）

比阿培南治療急性細菌性感染的療效及對患者血清IL-6和hs-CRP的影響

孔珊珊1＊，鞠文翠2#（1.鄭州大學附屬洛陽中心醫(yī)院藥學部，河南洛陽471000；2.鄭州大學附屬洛陽中心醫(yī)院放射治療科，河南洛陽471000）

目的：考察比阿培南治療急性細菌性感染的臨床療效、細菌學療效及對患者血清白細胞介素6（IL-6）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）的影響。方法：選擇2015年4月－2016年4月我院收治的呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)急性細菌性感染患者241例，按照隨機數(shù)字表法分為對照組（119例）和觀察組（122例）。對照組患者給予注射用美羅培南0.5 g加入100 mL 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，tid；觀察組患者給予注射用比阿培南0.3 g加入100 mL 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，bid。兩組患者療程均為7～14 d。比較兩組患者的臨床療效、細菌學療效、血清IL-6和hs-CRP水平，以及不良反應發(fā)生情況。結(jié)果：對照組患者的總有效率、細菌培養(yǎng)陽性率、細菌清除率和不良反應發(fā)生率分別為88.24%、56.30%、87.14%和13.45%，觀察組患者分別為93.44%、55.74%、93.06%和10.66%，兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療前，兩組患者血清IL-6和hs-CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清IL-6和hs-CRP水平均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結(jié)論：比阿培南治療呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)急性細菌性感染的臨床療效和細菌學療效均較好，能夠明顯降低機體炎癥因子水平，且安全性較好。其有效性與安全性與美羅培南相當，應根據(jù)患者具體情況選擇用藥。

比阿培南；美羅培南；急性細菌性感染；白細胞介素6；超敏C反應蛋白；療效

碳青霉烯類抗菌藥物是20世紀70年代發(fā)展起來的一類β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，對革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、需氧菌及厭氧菌等均具有很強的抑制作用，同時具有良好的組織滲透性[1-2]。其代表藥物比阿培南于2002年在日本上市，具有強大的短時殺菌力和廣譜抗菌特性，尤其對綠膿桿菌抗菌效力強[3-4]。本研究觀察了比阿培南治療急性細菌性感染的臨床療效，以及對患者血清白細胞介素6（Interleukin-6，IL-6）和超敏C反應蛋白（Hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）的影響，并與美羅培南進行比較，探討比阿培南治療急性細菌性感染的有效性及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標準與排除標準

納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）經(jīng)臨床癥狀、體征觀察及實驗室相關(guān)檢查確診為急性細菌性感染，且需要進行全身抗菌藥物治療；（3）近48 h內(nèi)未接受抗菌藥物治療；（4）近3個月內(nèi)未參加其他藥物臨床研究；（5）患者或其家屬知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：（1）對碳青霉烯類抗菌藥物過敏者；（2）合并肝臟疾病及嚴重心、肺、血液、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等疾病的患者；（3）對碳青霉烯類抗菌藥物耐藥的致病菌（如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、嗜麥芽窄食單胞菌、腸球菌屬、黃桿菌屬等）感染者；（4）出現(xiàn)意識改變、休克或嚴重低氧血癥患者；（5）妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 研究對象

本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準后，選擇2015年4月－2016年4月我院收治的急性細菌性感染患者241例作為研究對象。其中，男性98例，女性143例；年齡18～73歲，平均年齡為（47.38±12.21）歲；涉及呼吸系統(tǒng)感染137例、泌尿系統(tǒng)感染104例。按照隨機數(shù)字表法分為對照組（119例）和觀察組（122例），兩組患者的性別、年齡、病程、疾病類型和病情等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1Comparison of general information of patients between 2 groups

1.3 治療方法

對照組患者給予注射用美羅培南（海口市制藥廠有限公司，批準文號：國藥準字H20093397，規(guī)格：0.5 g）0.5 g加入100 mL 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，滴注時間控制在30～60 min，tid。觀察組患者給予注射用比阿培南（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，批準文號：國藥準字H20080743，規(guī)格：0.3 g）0.3 g加入100 mL 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，滴注時間控制在30～60 min，bid。兩組患者療程均為7～14 d（呼吸系統(tǒng)感染療程約為7 d，泌尿系統(tǒng)感染療程約為14 d）。

1.4 觀察指標及療效評定

1.4.1 臨床療效 根據(jù)患者的臨床癥狀、體征以及實驗室、病原學檢查結(jié)果進行綜合療效評定，參照《抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導原則》中相關(guān)評價標準[5]，分為痊愈、顯效、進步和無效4個等級。痊愈：患者臨床癥狀、體征、實驗室檢查及病原學檢查結(jié)果均恢復正常；顯效：患者臨床癥狀、體征、實驗室檢查及病原學檢查結(jié)果中仍有1項未恢復正常；進步：患者用藥治療后病情有所好轉(zhuǎn)，但是表現(xiàn)并不明顯；無效：患者用藥治療72 h后，臨床癥狀無緩解或加重?？傆行В饺?顯效。

1.4.2 細菌學療效 采用常規(guī)方式對每份標本進行病原菌分離、培養(yǎng)及鑒定，使用VITEK全自動微生物分析檢定儀（法國生物梅里埃公司）進行操作。細菌學療效評定按照清除、假定清除、未清除、假定未清除和部分清除5個等級進行[5]。清除：治療后來自原感染部位的標本未培養(yǎng)出原感染的致病菌；假定清除：對于臨床療效為痊愈的患者，某些癥狀、體征的消失使得可培養(yǎng)的標本無法獲取，或者獲取標本的方法對于痊愈的患者而言侵襲性過強，則認定為假定清除；未清除：治療后來自原感染部位的標本中仍然培養(yǎng)出原感染的致病菌；假定未清除：對于臨床療效為無效的患者，在其標本培養(yǎng)未做或不可能做的情況下，可假定致病菌未清除；部分清除：治療后在原感染部位分離的致病菌中有1種被清除。細菌培養(yǎng)陽性率＝細菌培養(yǎng)陽性患者例數(shù)/總例數(shù)×100%；細菌清除率＝（清除株數(shù)+假定清除株數(shù)）/總株數(shù)×100%。

1.4.3 實驗室檢查 所有患者均于治療前后進行血/尿常規(guī)、肝/腎功能和心電圖檢查；伴下呼吸道感染患者行胸部X線檢查。采用雙抗體夾心法和RT-6500型酶標儀（深圳雷杜生命科學股份有限公司）檢測兩組患者治療前后血清IL-6和hs-CRP水平，試劑盒均購于美國R&D生物工程有限公司，操作均嚴格按照試劑盒使用說明書進行。

1.4.4 安全性評價 觀察兩組患者治療期間藥品不良反應的發(fā)生情況，按肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)和無關(guān)5個等級進行評定[5]，其中肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)計為藥品不良反應。不良反應按輕、中、重度分級，其中輕度指輕微不良反應（如頭暈、胸悶等），很快能自行好轉(zhuǎn)；中度指對患者有短暫損傷，但無需住院，經(jīng)干預后可緩解；重度指對患者造成短暫或永久性損傷，需住院治療[5]。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料和等級資料均以例數(shù)和率表示，前者采用χ2檢驗，后者采用Mann-WhitneyU秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

對照組患者的總有效率為88.24%，觀察組患者的總有效率為93.44%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（U＝1.969，P＞0.05），詳見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%%）]Tab 2Comparison of clinical efficacies between 2 groups[case（%%）]

2.2 兩組患者細菌學療效比較

241例入組患者中，細菌培養(yǎng)陽性者135例，共分離出細菌142株。對照組119例患者中，細菌培養(yǎng)陽性者67例，共分離出細菌70株，細菌培養(yǎng)陽性率為56.30%；觀察組122例患者中，細菌培養(yǎng)陽性者68例，共分離出細菌72株，細菌培養(yǎng)陽性率為55.74%。兩組患者細菌培養(yǎng)陽性率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝0.008，P＞0.05）。

兩組患者完成治療后，對照組分離出的70株細菌中清除了57株，假定清除了4株，細菌清除率為87.14%；觀察組分離出的72株細菌中清除了64株，假定清除了3株，細菌清除率為93.06%。兩組患者細菌清除率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝1.396，P＞0.05）。

2.3 兩組患者血清IL-6和hs-CRP水平比較

治療前，兩組患者血清IL-6和hs-CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清IL-6和hs-CRP水平均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后血清IL-6和hs-CRP水平比較（±s）Tab 3Comparison of serum levels of IL-6 and hs-CRP between 2 groups before and after treatment（±s）

表3 兩組患者治療前后血清IL-6和hs-CRP水平比較（±s）Tab 3Comparison of serum levels of IL-6 and hs-CRP between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊t分別為13.787、14.532、11.334、15.785，P＜0.05Note：vs.before treatment，＊t were 13.787，14.532，11.334，15.785，P＜0.05

治療后6.75±2.54＊6.33±1.21＊組別對照組觀察組n 119 122 IL-6，pg/L治療前68.32±11.21 66.38±11.20治療后49.56±9.73＊47.51±8.96＊hs-CRP，mg/L治療前12.97±5.42 13.10±4.58

2.4 不良反應

對照組共有16例患者發(fā)生藥品不良反應24例次，分別為肝功能異常改變（輕、中度）13例次、血常規(guī)異常改變（輕、中度）4例次、皮疹3例次、頭暈3例次、胃腸道反應1例次，不良反應發(fā)生率為13.45%（16/119）；停用藥物后均自行恢復，對研究無影響。觀察組共有13例患者發(fā)生藥品不良反應20例次，分別為肝功能異常改變（輕、中度）9例次、血常規(guī)異常改變（輕、中度）4例次、頭暈3例次、頭痛3例次、耳鳴1例次，不良反應發(fā)生率為10.66%（13/122）；停用藥物后自行恢復，對研究無影響。兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝0.443，P＞0.05）。

3 討論

比阿培南作為一種注射用1β-甲基碳青霉烯類抗菌藥物，其抗菌作用機制為抑制細菌細胞壁的合成，具有抗菌譜廣、對人腎脫氫肽酶1（DHP-1）穩(wěn)定、無需與DHP-1抑制劑聯(lián)合使用、對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定、毒性低、藥動學性質(zhì)良好等優(yōu)點，逐漸成為臨床治療重癥感染的一線藥物[6]。體外研究顯示，比阿培南抑制耐藥銅綠假單胞菌的活性比美羅培南強4～8倍，抑制厭氧菌和銅綠假單胞菌的活性比亞胺培南強2～4倍，對厭氧菌和不動桿菌的活性較頭孢他啶更優(yōu)[7-8]。比阿培南的臨床應用較為廣泛，主要用于泌尿系統(tǒng)感染、呼吸系統(tǒng)感染和血液系統(tǒng)疾病粒細胞缺乏伴發(fā)熱的治療，同時也用于急性繼發(fā)性化膿性腹膜炎的治療。

本研究以美羅培南作為對照藥，是因為美羅培南是第二代碳青霉烯類抗菌藥物，臨床應用廣泛，而比阿培南是第三代碳青霉烯類抗菌藥物，臨床應用也逐漸增多。本研究考察了美羅培南與比阿培南治療急性細菌性感染的臨床效果，結(jié)果顯示，兩者治療急性細菌性感染的臨床療效和細菌學療效相當，這與文獻[9]結(jié)果一致。馬曉華等[10]對比阿培南治療呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)細菌性感染的療效進行了系統(tǒng)性評價，結(jié)果顯示，比阿培南治療各種敏感菌引起的呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)感染的有效性與美羅培南和亞胺培南西司他丁相當。

IL-6主要由T細胞、B細胞及巨噬細胞等分泌，能夠調(diào)節(jié)多種細胞的生長、分化，并具有急性期反應、免疫應答調(diào)節(jié)和造血等多種功能；同時，IL-6可在細菌侵入機體后數(shù)小時內(nèi)達到高峰，因而在機體的抗感染免疫反應中起著非常重要的作用[11-12]。C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）是機體在受到組織損傷以及微生物入侵時由肝細胞所合成的一種急性時相反應蛋白，在機體發(fā)生炎癥反應時，其水平迅速升高，并參與到機體炎癥反應和組織損傷修復過程中[13-15]。hs-CRP是一種敏感性更高的CRP，在炎癥開始48 h即可達到峰值[16]。本研究結(jié)果表明，兩組患者治療后的血清IL-6和hs-CRP水平均較治療前顯著降低，組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明兩種藥物均能夠有效減輕急性細菌性感染患者的機體炎癥反應，且療效相當。

Okimoto N等[17]、栗蘭等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，比阿培南的藥品不良反應發(fā)生率在10%左右，且不良反應均較為輕微，其安全性與美羅培南差異不大。本研究結(jié)果與其一致。

綜上所述，比阿培南治療呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)急性細菌性感染的臨床療效和細菌學療效均較好，能夠明顯降低機體炎癥因子水平，且安全性較高。其有效性與安全性與美羅培南相當，應根據(jù)患者具體情況選擇用藥。但本研究尚存在樣本量較小、觀察指標較少等不足，所得結(jié)論尚待大樣本、多中心試驗進一步驗證。

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Therapeutic Efficacy of Biapenem in the Treatment of Acute Bacterial Infection and Its Effects on Serum IL-6 and hs-CRP Levels of Patients

KONG Shanshan1，JU Wencui2（1.Dept.of Pharmacy，the Affiliated Luoyang Central Hospital of Zhengzhou University，Henan Luoyang 471000，China；2.Dept.of Radiotherapy，the Affiliated Luoyang Central Hospital of Zhengzhou University，Henan Luoyang 471000，China）

OBJECTIVE：To investigate the clinical efficacy and bacteriological efficacy of biapenem in the treatment of acute bacterial infection，and its effects on serum IL-6 and hs-CRP levels.METHODS：A total of 241 patients with acute bacterial infection of respiratory system and urinary tract system selected from our hospital during Apr.2015-Apr.2016 were divided into control group（119 cases）and observation group（122 cases）according to random number table.Control group was given Meropenem for injection 0.5 g added into 100 mL 0.9%NaCl injection intravenously，tid.Observation group was given Biapenem for injection 0.3 g added into 100 mL 0.9%NaCl injection intravenously，bid.Treatment course of 2 groups lasted for 7-14 d.Clinical efficacies，bacteriological efficacies，serum interleukin-6（IL-6）and hypersensitive C-reactive protein（hs-CRP）levels，the occurrence of ADR were compared between 2 groups.RESULTS：The total response rate，bacterial culture positive rate，bacterial clearance rate and the incidence of ADR were 88.24%，56.30%，87.14%，13.45%in control group and 93.44%，55.74%，93.06%，10.66%in observation group，without statistical significance（P＞0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in serum IL-6 or hs-CRP levels between 2 groups（P＞0.05）.Compared with before treatment，serum IL-6 and hs-CRP levels of 2 groups were decreased significantly after treatment，with statistical significance（P＜0.05）；there was no statistical significance between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Biapenem in the treatment of acute bacterial infection of respiratory system and urinary tract system has excellent efficacy，and can significantly reduce inflammatory factor level with good safety.Response rate and safety of biapenem are similar to those of meropenem，so drugs should be selected according to specific condition of patients.

Biapenem；Meropenem；Acute bacterial infection；Interleukin-6；Hypersensitive C-reactive protein；Curative effect

R378

A

1001-0408（2017）29-4115-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.29.23

＊主管藥師，博士。研究方向：臨床藥學。電話：0379-63892152。E-mail：ybf215@126.com

#通信作者：副主任醫(yī)師，碩士。研究方向：呼吸系統(tǒng)腫瘤的綜合治療。電話：0379-63892284。E-mail：49733583@qq.com

2016-11-22

2017-03-14）

（編輯：胡曉霖）