胡占嵩，高林，陳麗娟（1.天津市胸科醫(yī)院藥劑科，天津300；.高密市人民醫(yī)院藥劑科，山東高密61500）

臨床藥師參與1例別嘌醇致重癥藥疹治療的病例分析

胡占嵩1＊，高林2，陳麗娟1#（1.天津市胸科醫(yī)院藥劑科，天津300222；2.高密市人民醫(yī)院藥劑科，山東高密261500）

目的：探討臨床藥師在識(shí)別和處理別嘌醇致重癥藥疹中的作用。方法：臨床藥師參與1例高尿酸血癥患者的藥物治療，通過(guò)篩查患者住院前后所用藥物、建議進(jìn)行人類白細(xì)胞抗原（HLA）-B*5801相關(guān)基因檢測(cè)，并根據(jù)檢測(cè)結(jié)果最終確定導(dǎo)致重癥藥疹的藥物為別嘌醇。同時(shí)，根據(jù)患者臨床癥狀、基因型、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、藥敏試驗(yàn)結(jié)果等先后建議加用依巴斯汀片、復(fù)方吲哚美辛酊、曲安奈德益康唑乳膏等對(duì)癥治療；停用別嘌醇片，改用激素+免疫球蛋白沖擊療法（注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg，ivgtt，qd+靜注人免疫球蛋白20 g，ivgtt，qd）控制過(guò)敏癥狀；加用百令膠囊、復(fù)方α-酮酸片改善腎功能；改用注射用美羅培南、伏立康唑片抗感染；并行療效評(píng)價(jià)、電解質(zhì)水平監(jiān)測(cè)、用藥教育、轉(zhuǎn)科隨訪等藥學(xué)監(jiān)護(hù)。結(jié)果：醫(yī)師采納臨床藥師建議；患者藥疹逐漸消退，肺部感染好轉(zhuǎn)。結(jié)論：別嘌醇引起的重癥藥疹病情重、病程長(zhǎng)，甚至可危及患者的生命。因此，建議在使用別嘌醇前進(jìn)行HLA-B*5801等相關(guān)基因篩查，并加強(qiáng)用藥宣教，確保患者用藥的安全、有效。

臨床藥師；基因檢測(cè)；別嘌醇；重癥藥疹；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

別嘌醇可有效降低血漿中的尿酸濃度，故廣泛應(yīng)用于高尿酸血癥、痛風(fēng)的臨床治療。但近年來(lái)不斷有關(guān)于別嘌醇致遲發(fā)型超敏反應(yīng)、嚴(yán)重皮膚過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)道[1]。別嘌醇是致敏藥物中引起皮膚反應(yīng)較多的一種藥物，發(fā)生率可達(dá)20%[1]。由于該藥的半衰期長(zhǎng)，代謝產(chǎn)物不易排出體外；同時(shí)，代謝產(chǎn)物可與原型藥物共同構(gòu)成過(guò)敏原，從而延長(zhǎng)過(guò)敏反應(yīng)時(shí)間，最終導(dǎo)致患者重癥藥疹的病程延長(zhǎng)、病情反復(fù)。但由于別嘌醇致過(guò)敏反應(yīng)的潛伏期較長(zhǎng)，常常被醫(yī)師所忽略[2-3]。天津市胸科醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）于2015年10月收治1例高尿酸血癥患者，在藥物治療過(guò)程中出現(xiàn)重癥藥疹，臨床藥師通過(guò)檢測(cè)該患者的人類白細(xì)胞抗原（HLA）-B*5801等位基因，最終確定導(dǎo)致藥疹的藥物為別嘌醇。本文通過(guò)分析該患者的藥物治療和藥學(xué)監(jiān)護(hù)過(guò)程，探討臨床藥師在同類疾病臨床治療中的工作切入點(diǎn)及作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者女性，83歲，因“發(fā)作性胸痛20余年，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后34 d”入院?；颊?月前曾因“急性非ST段抬高型心肌梗死”入院行PCI術(shù)，于右冠狀動(dòng)脈（Right coronary artery，RCA）病變處植入支架3枚，本次入院的目的為處理其余病變血管?；颊呒韧懈哐獕翰∈?0余年，糖耐量異常1年余；對(duì)左氧氟沙星、頭孢氨芐、低分子肝素、洛索洛芬鈉過(guò)敏。

入院診斷：（1）冠心病，亞急性心肌梗死；（2）高血壓；（3）空腹血糖受損；（4）肺間質(zhì)性纖維化；（5）脂肪肝；（6）甲狀腺結(jié)節(jié)；（7）高尿酸血癥。

2 治療過(guò)程

入院后，給予該患者抗心肌缺血、抗血小板、降壓和改善微循環(huán)等對(duì)癥治療，初始治療方案見表1。患者上次住院期間曾出現(xiàn)血尿酸升高，給予別嘌醇片0.1 g，po，qd降尿酸，用藥14 d后其背部出現(xiàn)紅色皮疹并伴瘙癢，逐漸向四肢擴(kuò)展。出院后，患者自行服用抗過(guò)敏藥物（具體不詳），但效果并不理想。由于尚未確定致敏藥物，故本次入院后仍繼續(xù)給予別嘌醇片0.1 g，po，qd降尿酸。

表1 患者入院后的初始治療方案Tab 1Initial drug treatment plan after admission

入院第3天，患者出現(xiàn)胸悶、憋氣癥狀，皮膚瘙癢加重；實(shí)驗(yàn)室檢查示丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）130.7 U/L、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）68.1 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶80.6 U/L、尿素11.0 mmol/L、血肌酐131.2 μmol/L、尿酸555.4 μmol/L，提示患者肝腎功能異常。醫(yī)師給予注射用還原型谷胱甘肽2.4 g，ivgtt，qd護(hù)肝；同時(shí)給予二羥丙茶堿注射液0.25 g，iv，tid+吸入用異丙托溴銨溶液0.5 mg，霧化吸入，bid+硫酸特布他林霧化液5 mg，霧化吸入，bid改善呼吸功能；呋塞米注射液20 mg，iv，qd+硝酸甘油注射液10 mg，ivgtt（靜脈泵），qd降低心臟容量；地塞米松磷酸鈉注射液5 mg，iv，qd+葡萄糖酸鈣注射液2 g，ivgtt，qd抗過(guò)敏。經(jīng)皮膚科專家會(huì)診后補(bǔ)充診斷為皮疹。臨床藥師建議加用依巴斯汀片10 mg，po，qd，必要時(shí)用復(fù)方吲哚美辛酊+曲安奈德益康唑乳膏涂抹患處，醫(yī)師采納建議。

入院第5天，患者胸悶、憋氣癥狀較前緩解，自述皮膚瘙癢加重，臨床藥師審核醫(yī)囑，考慮患者可能對(duì)別嘌醇過(guò)敏，建議進(jìn)行相關(guān)基因檢測(cè)。結(jié)果顯示，該患者攜帶HLA-B*5801等位基因，且為GG突變型，此基因型患者在使用別嘌醇治療期間，發(fā)生史蒂芬-約翰遜綜合征（STS）/中毒性表皮壞死松解癥（TEN）的風(fēng)險(xiǎn)極高[比值比（OR）為9.8～580][4]。因此，臨床藥師建議停用別嘌醇，同時(shí)應(yīng)用激素+免疫球蛋白沖擊療法（注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg，ivgtt，qd+靜注人免疫球蛋白20 g，ivgtt，qd），必要時(shí)使用爐甘石洗劑涂抹患處，醫(yī)師采納建議。

入院第6～11天，患者皮疹瘙癢難忍，且部分皮疹融合成片。實(shí)驗(yàn)室檢查示其肝酶、血肌酐、白細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)升高（白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.98×109L－1、中性粒細(xì)胞百分比0.833、ALT 476.9 U/L、AST 152.6 U/L、尿素25.4 mmol/L、血肌酐150.2 μmol/L、尿酸694.9 μmol/L）。經(jīng)消化內(nèi)科專家會(huì)診后補(bǔ)充診斷為藥物性肝損傷，并建議加用雙環(huán)醇片25 mg，po，tid+復(fù)方甘草酸苷注射液60 mL，ivgtt，qd改善肝功能。患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比均升高，醫(yī)師考慮肺部感染，先后給予鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液0.4 g，ivgtt，qd+注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉2 g，ivgtt，qd抗感染治療。同時(shí)，臨床藥師考慮患者腎功能異常，建議加用百令膠囊1 000 mg，po，tid+復(fù)方α-酮酸片2 520 mg，po，tid改善腎功能，醫(yī)師采納建議。

入院第12～17天，患者皮疹瘙癢較前減輕，胸腹部、下肢皮疹顏色逐漸變淡，后背部、上肢等處皮疹逐漸融合、顏色變紅，右肩部可見角質(zhì)下水皰。

入院第14天，醫(yī)師停用沖擊療法，并給予維生素E乳膏、糠酸莫米松乳膏外用。藥敏試驗(yàn)結(jié)果提示感染菌株為多重耐藥肺炎克雷伯菌，對(duì)美羅培南敏感。臨床藥師根據(jù)該結(jié)果，建議將抗菌藥物改為注射用美羅培南1 000 g，ivgtt，q12 h抗感染，其余治療藥物同入院第12天，患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝酶和尿酸水平逐漸下降。

入院第15天，真菌D-葡聚糖檢測(cè)和曲霉菌血清學(xué)試驗(yàn)提示真菌感染可能較大。臨床藥師建議加用伏立康唑片200 mg，po，qd對(duì)癥治療，醫(yī)師采納建議。

入院第18天，患者血常規(guī)示血小板計(jì)數(shù)4×109L－1，提示患者血小板減少，轉(zhuǎn)至血液內(nèi)科繼續(xù)治療。轉(zhuǎn)科治療期間臨床藥師跟進(jìn)隨訪，患者皮膚瘙癢逐漸減輕，雙上肢、胸腹部、后背部皮疹逐漸消退并蛻皮，肺部感染好轉(zhuǎn)。出院前臨床藥師隨訪，患者全身皮疹消退，雙上肢色素沉著，肘以上散在有針尖樣出血點(diǎn)，色鮮紅，壓之不褪。

3 臨床治療分析與藥學(xué)監(jiān)護(hù)切入點(diǎn)

3.1 別嘌醇致重癥藥疹不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

別嘌醇誘導(dǎo)的皮膚反應(yīng)有如下特點(diǎn)[5]：①臨床表現(xiàn)輕則為皮疹（小丘樣、紅斑等）、水皰、瘙癢、疼痛，重則為表皮剝脫、壞死、發(fā)熱，甚至可導(dǎo)致感染、肝腎功能衰竭或死亡等。②潛伏期長(zhǎng)，平均23 d，更有長(zhǎng)達(dá)數(shù)月者。③病程長(zhǎng)，平均38.6 d；病情易反復(fù)，給予激素和抗過(guò)敏治療后皮疹顏色變暗。

臨床藥師分析：①該患者為降低尿酸水平而服用別嘌醇，從服藥起至出現(xiàn)皮疹的時(shí)間為14 d，至臨床藥師懷疑該藥引起不良反應(yīng)時(shí)共服用了34 d（發(fā)現(xiàn)皮疹后繼續(xù)服用了20 d）?；颊叱霈F(xiàn)重癥藥疹與服用別嘌醇有相對(duì)應(yīng)的時(shí)間關(guān)系，且符合其潛伏期長(zhǎng)的特點(diǎn)。②患者皮疹由胸腹部向四肢擴(kuò)展，由散在紅疹發(fā)展為斑片狀紅疹，按壓后褪色，并伴有肺部感染和肝腎功能不全等癥狀，符合別嘌醇致皮膚反應(yīng)的特點(diǎn)[5-6]。治療期間，臨床藥師曾懷疑其他藥物引發(fā)過(guò)敏，故對(duì)患者住院前后所用藥物進(jìn)行篩查，結(jié)果均為陰性，由此基本排除其他治療藥物引發(fā)藥疹的可能。③患者不良反應(yīng)的癥狀主要為藥物引發(fā)的藥疹，與原患疾病的進(jìn)展無(wú)關(guān)，但是藥品不良反應(yīng)的發(fā)生加重了原患疾病的病情。別嘌醇致重癥藥疹一般病程較長(zhǎng)且病情較重、病死率高，若診斷延遲、治療不當(dāng)或不及時(shí)，其病死率可達(dá)23%～28%[5]。綜合以上幾點(diǎn)因素，臨床藥師考慮很可能是別嘌醇導(dǎo)致了重癥藥疹。

別嘌醇誘導(dǎo)的重癥藥疹屬于遲發(fā)型超敏反應(yīng)[7]。藥物基因組學(xué)研究顯示，別嘌醇誘發(fā)的SJS/TEN皮膚反應(yīng)與患者HLA-B*8501基因多態(tài)性密切相關(guān)[4，8-10]。當(dāng)攜帶HLA-B*5801突變基因的患者服用別嘌醇后，藥物及其代謝產(chǎn)物會(huì)與抗原提呈細(xì)胞上特定的HLA-B分子結(jié)合，形成藥物-肽復(fù)合物。效應(yīng)T細(xì)胞的受體識(shí)別該復(fù)合物后，會(huì)促進(jìn)免疫介質(zhì)的釋放，從而導(dǎo)致強(qiáng)烈且持續(xù)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3.2 重癥藥疹的治療

別嘌醇引起的皮膚反應(yīng)往往癥狀嚴(yán)重，且同時(shí)伴有肝腎功能不全、感染等并發(fā)癥，甚至威脅患者的生命，故臨床應(yīng)予以高度重視。臨床藥師通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)別嘌醇致重癥藥疹的處置方案進(jìn)行總結(jié)，主要包括：①停藥；②給予足量的激素，以迅速控制癥狀；③給予抗過(guò)敏對(duì)癥治療；④靜脈滴注免疫球蛋白抑制抗原-抗體反應(yīng)；⑤加強(qiáng)全身支持治療，給予血漿或蛋白等，同時(shí)應(yīng)注意糾正水-電解質(zhì)平衡紊亂；⑥使用抗菌藥物防治創(chuàng)面感染，同時(shí)加強(qiáng)皮膚、口腔和心理護(hù)理；⑦在病情得以控制后，激素應(yīng)減量并逐漸停用[11-13]。針對(duì)該患者病情，臨床藥師提出如下建議：停用別嘌醇片；加用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg，ivgtt，qd控制癥狀；加用靜注人免疫球蛋白20 g，ivgtt，qd抑制抗原-抗體反應(yīng)；必要時(shí)用爐甘石洗劑涂抹患處對(duì)癥治療。醫(yī)師采納建議，調(diào)整藥物治療方案后，患者重癥藥疹逐漸減輕，最終好轉(zhuǎn)出院。

3.3 患者治療過(guò)程中的藥學(xué)監(jiān)護(hù)切入點(diǎn)

別嘌醇所致重癥藥疹病程較長(zhǎng)。治療過(guò)程中，臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行了嚴(yán)密的藥學(xué)監(jiān)護(hù)[14]。

3.3.1 療效評(píng)價(jià) 患者入院后皮疹由胸腹部向四肢擴(kuò)散，由散在紅疹發(fā)展為斑片狀紅疹，臨床藥師除觀察及評(píng)價(jià)上述癥狀的轉(zhuǎn)歸外，還根據(jù)患者血常規(guī)、痰涂片、血培養(yǎng)等檢測(cè)結(jié)果對(duì)其肺部感染情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)。患者住院治療期間，總體療效較好；急性期過(guò)后，其臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，出院時(shí)全身皮疹消退，雙上肢色素沉著，肘以上散在有針尖樣出血點(diǎn)，色鮮紅，壓之不褪。

3.3.2 糖皮質(zhì)激素使用的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)蛋白質(zhì)分解、抑制蛋白質(zhì)合成，但由于其可減少小腸對(duì)鈣的重吸收、抑制腎小管對(duì)鈣的重吸收而造成骨質(zhì)疏松[15]。臨床藥師建議患者可使用鈣劑以防治骨質(zhì)疏松，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)血清鈣、磷濃度。此外，糖皮質(zhì)激素還具有較弱的鹽皮質(zhì)激素樣保鈉排鉀作用，故住院期間臨床藥師對(duì)電解質(zhì)、心電圖、腎功能和尿量等指標(biāo)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。

3.3.3 患者用藥教育 藥物的正確使用在臨床診療過(guò)程中至關(guān)重要，臨床藥師就靜脈用藥物的注意事項(xiàng)與醫(yī)師、護(hù)士進(jìn)行詳細(xì)溝通，并對(duì)患者進(jìn)行用藥教育與生活方式提醒，以保障患者用藥的安全、有效。與此同時(shí)，臨床藥師還告知患者家屬，別嘌醇致藥疹的病程比較長(zhǎng)，需樂觀積極地配合治療，并協(xié)助患者正確服藥。

4 結(jié)語(yǔ)

別嘌醇引起的重癥藥疹病情重、病程長(zhǎng)，甚至可危及患者的生命，因此在治療高尿酸血癥時(shí)，應(yīng)首選促進(jìn)尿酸排泄的碳酸氫鈉和苯溴馬隆[16]；當(dāng)降尿酸效果不理想時(shí)，可加用抑制尿酸生產(chǎn)的別嘌醇。由于別嘌醇可導(dǎo)致重癥藥疹，建議在使用別嘌醇之前進(jìn)行HLA-B*5801等位基因篩查，對(duì)于HLA-B*5801突變基因攜帶者應(yīng)禁止使用別嘌醇。臨床藥師在工作中應(yīng)加強(qiáng)關(guān)于別嘌醇致遲發(fā)型超敏反應(yīng)的宣教，使臨床能夠及時(shí)、準(zhǔn)確地判斷致敏藥物，并進(jìn)行合理的對(duì)癥處理，保證患者用藥的安全、有效。

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Case Analysis of the Participation of Clinical Pharmacists in the Therapy for a Case of Serious Drug Eruption Due to Allopurinol

HU Zhansong1，GAO Lin2，CHEN Lijuan1（1.Dept.of Pharmacy，Tianjin Chest Hospital，Tianjin 300222，China；2.Dept.of Pharmacy，Gaomi People’s Hospital，Shandong Gaomi 261500，China）

OBJECTIVE：To investigate the role of clinical pharmacists in the identification and treatment of serious drug eruption due to allopurinol.METHODS：Clinical pharmacists participated in the drug treatment for a patient with hyperuricemia.Through scanning the drugs used before and after hospitalization，suggesting to detect human leukocyte antigen（HLA）-B*5801 related genes，and ultimately the cause of severe drug eruption was determined according to the detection result，i.e.allopurinol.At the same time，according to clinical symptom，genotype，lab detection indexes and results of drug sensitivity test，etc.，clinical pharmacists suggested to additionally use Ebastine tablets，Compound indometacin tincture，Triamcinolone acetonide and econazole nitrate cream and other symptomatic treatment；hormone+immunoglobulin shock therapy（Methylprednisolone sodium succinate for injection 80 mg，ivgtt，qd+Human immunoglobulin for intravenous injection 20 g，ivgtt，qd）replaced Allopurinol tablets to control allergic symptom；Bailing capsules and Compound α-ketoacid tablets were additionally used to improve renal function；Meropenem for injection and Voriconazole tablets were used to controll infection.Clinical pharmacists also provided pharmaceutical monitoring as therapeutic efficacy evaluation，electrolyte level monitoring，medication education and transferred-out follow-up，etc.RESULTS：Physicians adopted the suggestions of clinical pharmacists.The drug eruption of the patient gradually reduced，and pulmonary infection was improved.CONCLUSIONS：Severe drug eruption due to allopurinol has serious symptoms and long course of disease，and even endangers the lives of patients.It is suggested to screenHLA-B*5801 related genes before the use of allopurinol，and strengthen medical education to ensure the safety and effectiveness of drug use.

Clinical pharmacists；Gene test；Allopurinol；Serious drug eruption；Pharmaceutical care

R969.3

A

1001-0408（2017）29-4164-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.29.37

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：022-88185202。E-mail：hzs_tijmu@sina.com

#通信作者：主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：022-88185086。E-mail：xkyyxkyy@163.com

2016-11-01

2017-09-19）

（編輯：張?jiān)拢?/p>