黃珊，于天源，樊紅

(1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院 遺傳與發(fā)育生物學(xué)系，江蘇 南京 210009；2.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，江蘇 南京 210009；3.四川大學(xué)吳玉章學(xué)院，四川大學(xué)電子信息學(xué)院 電子信息專業(yè)，四川 成都 610065)

·綜述·

胃癌轉(zhuǎn)移相關(guān)lncRNA的研究進(jìn)展

黃珊1,2，于天源3，樊紅1

(1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院 遺傳與發(fā)育生物學(xué)系，江蘇 南京 210009；2.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，江蘇 南京 210009；3.四川大學(xué)吳玉章學(xué)院，四川大學(xué)電子信息學(xué)院 電子信息專業(yè)，四川 成都 610065)

非編碼RNA(non- coding RNA，ncRNA)是指基因組中無(wú)蛋白質(zhì)產(chǎn)物的一類RNA，占基因組轉(zhuǎn)錄本近98%。長(zhǎng)鏈非編碼RNA (long non- coding RNA, lncRNA)是指長(zhǎng)度超過(guò)200 nt的一類非編碼RNA, 其表達(dá)及功能異常與機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育及疾病密切相關(guān)。 近年來(lái)不斷涌現(xiàn)的研究結(jié)果顯示，lncRNA 分子在各種惡性腫瘤中異常表達(dá)，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。胃癌是我國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤，其病因?qū)W的研究結(jié)果提示了lncRNA的重要作用。作者僅對(duì)近期研究提示與胃癌轉(zhuǎn)移相關(guān)lncRNA的研究進(jìn)行綜述，并簡(jiǎn)述這些lncRNA在胃癌臨床應(yīng)用價(jià)值及其在腫瘤研究中的生物信息學(xué)方法。

長(zhǎng)鏈非編碼RNA； 胃癌； 轉(zhuǎn)移； 上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化； 生物標(biāo)志物； 綜述

胃癌是嚴(yán)重危害我國(guó)人民健康的高發(fā)腫瘤，其病因涉及遺傳因素、表觀遺傳因素、環(huán)境因素等多種因素及環(huán)節(jié)。由于缺乏合適的早期診斷的分子標(biāo)志物，胃癌患者難以得到盡早診斷。晚期胃癌復(fù)發(fā)率高，且易造成遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移和化療耐藥性，致使胃癌預(yù)后不良。幾十年來(lái)對(duì)胃癌發(fā)病的遺傳學(xué)因素的研究揭示了胃腫瘤形成過(guò)程中一些重要基因的作用。β- catenin和K- ras的致瘤性激活、c- erbB2和c- met基因的擴(kuò)增、抑癌基因p53的突變、Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子3(RUNX3)的突變、驅(qū)動(dòng)基因BRCA2的突變都與胃癌形成相關(guān)[1- 2]。除了這些典型的遺傳學(xué)因素改變外，表觀遺傳學(xué)的改變，包括啟動(dòng)子區(qū)CpG島高甲基化、組蛋白修飾的改變?cè)谖赴┬纬蛇^(guò)程中也起著非常重要的作用。

隨著高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，大量的長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non- coding RNA,lncRNA)及其在疾病中的作用得到關(guān)注。lncRNA的生物信息學(xué)分析工具及其應(yīng)用也迅速發(fā)展起來(lái)。近期研究發(fā)現(xiàn)，LncRNAs參與胃癌癌細(xì)胞增殖及惡性轉(zhuǎn)化，一些lncRNA促進(jìn)胃癌細(xì)胞遷移、侵襲，并與胃癌化療敏感性相關(guān)。 對(duì)這些lncRNA的功能學(xué)及生物信息學(xué)的研究有助于發(fā)現(xiàn)胃癌診斷的新的生物標(biāo)志分子和靶向治療的靶點(diǎn)[3- 4]。

1 lncRNA概述

隨著人類基因組計(jì)劃的完成，對(duì)基因組的序列及其轉(zhuǎn)錄本的分析發(fā)現(xiàn)，人類基因組轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物中僅有1.5%～2%的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物編碼蛋白質(zhì)，其余轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物為非編碼RNA(non coding RNA,ncRNA)[5]。根據(jù)其功能ncRNA分為管家ncRNA和調(diào)節(jié)ncRNA。調(diào)節(jié)ncRNA在細(xì)胞中的表達(dá)存在嚴(yán)格的時(shí)間和空間的調(diào)控。 調(diào)節(jié)ncRNA根據(jù)其長(zhǎng)度可分為短鏈小非編碼RNA(microRNA, miRNA)(<200 nt)和長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non- coding RNA, lncRNA)(>200 nt)[6- 7]。lncRNA根據(jù)其鄰近蛋白編碼轉(zhuǎn)錄本的相對(duì)位置可以分為正義lncRNA、反義lncRNA、雙向lncRNA、基因內(nèi)lncRNA、基因間lncRNAs等[8]。LncRNAs作為調(diào)節(jié)ncRNA可以在轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后水平等多層次參與基因的表達(dá)調(diào)控，其中，轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)節(jié)包括轉(zhuǎn)錄干擾、染色體重塑、基因轉(zhuǎn)錄激活等。LncRNA也可以參與RNA的選擇性剪接、編輯、轉(zhuǎn)運(yùn)、降解、翻譯等活動(dòng)[9- 10]。

2 胃癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的lncRNAs

胃癌轉(zhuǎn)移是造成胃癌治療失敗導(dǎo)致患者死亡的重要原因，并與胃癌患者的預(yù)后不良密切相關(guān)。胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移過(guò)程中涉及一系列的生物學(xué)改變，包括：(1)胃癌細(xì)胞入侵保護(hù)屏障，向毗鄰組織遷移；(2)胃癌細(xì)胞入侵血管發(fā)生血行轉(zhuǎn)移；(3)胃癌細(xì)胞入侵淋巴系統(tǒng)散播；(4)胃癌細(xì)胞從原發(fā)腫瘤處脫離黏附于敏感位置等。近期研究結(jié)果揭示，血管生成和細(xì)胞黏附過(guò)程、細(xì)胞和細(xì)胞之間的連接、細(xì)胞外基質(zhì)的改變?cè)谖赴┘?xì)胞轉(zhuǎn)移過(guò)程中起關(guān)鍵作用。一些lncRNA在癌癥細(xì)胞轉(zhuǎn)移過(guò)程中扮演了非常重要的角色。分析與上述胃癌轉(zhuǎn)移行為相關(guān)的lncRNA的研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)這些lncRNA與胃癌的進(jìn)展及預(yù)后相關(guān)。

2.1 HOTAIR

HOTAIR(HOX transcript antisense RNA，HOTAIR)，(Gene ID: 100124700),定位于12q13.13 HOXC基因簇，與HOXC基因共表達(dá)，通過(guò)多梳蛋白抑制復(fù)合物(polycomb repressive complex 2,PRC2)的亞單位在12號(hào)染色體和2號(hào)染色體之間穿梭。HOTAIR的5′端和3′端同時(shí)和PRC2、賴氨酸特異脫甲基酶1 (LSD1)復(fù)合體相互作用，作為支架蛋白招募PRC2、LSD1復(fù)合體結(jié)合于HOXD基因簇，以H3K27的甲基化和H3K4的去甲基化共同參與HOXD沉默，抑制2號(hào)染色體上HOXD基因的表達(dá)。

體外實(shí)驗(yàn)中，敲除HOTAIR可以抑制胃癌細(xì)胞侵襲、運(yùn)動(dòng)和轉(zhuǎn)移[11]。小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)HOTAIR可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和腹膜擴(kuò)散[12]。Liu等[13]研究發(fā)現(xiàn)，HOTAIR可以降低金屬蛋白酶MMP1、MMP3的表達(dá)從而抑制細(xì)胞侵襲，還可以通過(guò)吸附miR- 331- 3p調(diào)節(jié)HER2，從而調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。HOTAIR的缺失抑制了Snail的表達(dá)而逆轉(zhuǎn)上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial- mesenchymal transition,EMT)，miR34a可以通過(guò)促進(jìn)C- Met基因的轉(zhuǎn)錄間接促進(jìn)Snail的轉(zhuǎn)錄[14]。在此過(guò)程中，HOTAIR作為支架招募PRC2復(fù)合物沉默miR34a，促進(jìn)Snail的翻譯，HOTAIR可以通過(guò)抑制PCBP1促進(jìn)胃癌轉(zhuǎn)移[15]。

2.2 H19

H19(H19,imprinted maternally expressed transcript，H19)，(Gene ID: 283120),定位于11p15.5，11號(hào)染色體IGF2基因旁的印跡區(qū)，只有來(lái)自母方的染色體才表達(dá)H19基因。H19在胃癌組織和細(xì)胞系中的高水平表達(dá)與腫瘤的侵襲深度、晚期TNM分期、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)， H19的表達(dá)抑制能夠通過(guò)調(diào)節(jié)鈣黏蛋白抑制胃癌細(xì)胞增殖和侵襲[16]。H19直接控制ISM1和間接控制CLAN1調(diào)節(jié)miR- 675，促進(jìn)細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移[17]。胃癌患者胃液中H19表達(dá)水平比正常人顯著增高[16]，H19高表達(dá)與患者生存期相關(guān)，H19可能成為胃癌早期診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)的潛在生物標(biāo)志物。

2.3 HULC

HULC(hepatocellular carcinoma up- regulated long non- coding RNA，HULC)，(Gene ID: 728655)，定位于6p24.3。最早是由katrin panzitt等通過(guò)肝細(xì)胞特異cDNA微陣列芯片分析發(fā)現(xiàn)的在肝細(xì)胞癌中表達(dá)高度上調(diào)的lncRNA分子[18]。后續(xù)的體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)HULC不僅能促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖，同樣也能促進(jìn)胃癌細(xì)胞遷移， 敲除HULC后E- 鈣黏素和波形蛋白的表達(dá)改變可以逆轉(zhuǎn)EMT[19]。對(duì)胃癌患者血清循環(huán)HULC差異表達(dá)分析的研究顯示，胃癌患者血清中高水平的HULC與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM分期、幽門螺旋桿菌感染密切相關(guān)。檢測(cè)血清中HULC與CEA(carcino- embryonic antigen，CEA)、CA72- 4(carbohydrate antigen 72- 4，CA72- 4)的共表達(dá)情況能夠顯著增加早期胃癌的診斷敏感性[20]。

2.4 SPRY4- iT1

SPRY4- iT1(SPRY4 intronic transcript 1，SPRY4- iT1)，(Gene ID:100642175)，定位于5q31.3，最早是在脂肪組織中發(fā)現(xiàn)的一個(gè)多聚腺苷酸化的轉(zhuǎn)錄本，由SPRY4基因的第2個(gè)內(nèi)含子轉(zhuǎn)錄而成，因此被命名為SPRY4- iT1[21]。SPRY4- iT1基因編碼的RNA被剪接成成熟RNA，定位在細(xì)胞質(zhì)中，但是轉(zhuǎn)錄形成的初始RNA和剪接后的成熟RNA的具體結(jié)構(gòu)尚不明確。在胃癌中，SPRY4- IT1能夠促進(jìn)細(xì)胞遷移和侵襲，敲除SPRY4- IT1能夠通過(guò)調(diào)節(jié)MMP2和MMP6在體外極大地抑制細(xì)胞遷移和侵襲。但是也有另一些研究結(jié)果表明，SPRY4- IT1在體外抑制胃癌細(xì)胞遷移、侵襲及EMT進(jìn)程[22]。

2.5 MALAT1

MALAT1(metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1)，(Gene ID:378938)，定位于11q13.1，是核糖核酸酶P剪接tRNA樣小非編碼RNA的3′端得到的lncRNA前體轉(zhuǎn)錄本。它在細(xì)胞核內(nèi)作為核糖核蛋白復(fù)合體的分子支架，參與多個(gè)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。在胃癌中的研究結(jié)果顯示，MALAT1表達(dá)水平在胃癌組織、胃癌細(xì)胞系、胃癌患者血漿中均顯著上調(diào)，敲除MALAT1不僅能抑制細(xì)胞增殖、減慢細(xì)胞周期進(jìn)程、促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡，而且能抑制胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲[23]。MALAT1可以通過(guò)改變H3組蛋白乙?；缴险{(diào)EGFL7蛋白的表達(dá)[24]，也可以通過(guò)招募EZH2抑制抑癌基因PCDH10的表達(dá)[25]，促進(jìn)胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲。因此MALAT1有望成為胃癌診療中的生物標(biāo)志物。

2.6 LncRNA GClnc1

GClnc1(gastric cancer- associated lncRNA 1，GClnc1)，定位于6號(hào)染色體159679116- 159681261。它是近期研究發(fā)現(xiàn)的一個(gè)新的與胃癌相關(guān)的lncRNA。該研究小組在全基因組的胃癌和癌旁組織lncRNA差異表達(dá)分析中發(fā)現(xiàn)了BC041951 lncRNA與患者預(yù)后差密切相關(guān)，把它命名為GClnc1。后又證實(shí)它在正常的胃組織發(fā)展成為胃癌組織整個(gè)過(guò)程中表達(dá)持續(xù)上調(diào)，尤其是在胃癌組織的基底細(xì)胞中上調(diào)非常顯著。GClnc1能夠作為分子支架機(jī)械地結(jié)合WDR5和KAT2A，協(xié)助二者在靶基因SOD2上定位并且指定組蛋白修飾，從而改變胃癌細(xì)胞的生物學(xué)特征。GClnc1的表達(dá)增加可能是胃癌發(fā)展過(guò)程中的早期事件，對(duì)胃組織中GClnc1的檢測(cè)，有助于判斷組織病變?yōu)槲赴┛赡苄浴Clnc1和它所在的信號(hào)通路可能對(duì)胃癌患者的靶向治療具有重要意義。

3 胃癌轉(zhuǎn)移相關(guān)lncRNA的臨床應(yīng)用

隨著lncRNA在胃癌中的深入研究，這類新的ncRNA分子逐漸成為分子生物學(xué)及臨床醫(yī)學(xué)研究的重要方向。LncRNA可以通過(guò)不同的分子生物學(xué)機(jī)制調(diào)控編碼基因的表達(dá)，對(duì)疾病的發(fā)生、發(fā)展及治療有重要作用。LncRNA有可能作為一類新型的分子標(biāo)志物，具有廣范的臨床應(yīng)用前景。胃癌患者的血漿、血清、胃液、尿液中存在lncRNAs的表達(dá)異常[16,19]。HOTAIR、H19、HIF1A- AS2、GAPLINC、UCA1、LSINCT5、PVT1等lncRNAs的表達(dá)上調(diào)[26- 28]和MEG3、AC138128.1、AA174084、 FER1L4等lncRNAs表達(dá)的下調(diào)[29- 30]被認(rèn)為與胃癌的腫瘤大小、腫瘤侵襲、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期有關(guān)。lncRNAs高水平上調(diào)或低水平下調(diào)的胃癌患者一般有更短的總生存期和無(wú)病生存期，更差的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸。這些lncRNAs分子都有可能成為胃癌診斷、預(yù)后和轉(zhuǎn)歸的生物標(biāo)志分子。另外，lncRNAs調(diào)節(jié)胃癌過(guò)程所介導(dǎo)的信號(hào)通路可以為胃癌的藥物靶向治療提供新的靶點(diǎn)。

4 胃癌轉(zhuǎn)移相關(guān)lncRNA生物信息學(xué)分析工具

近幾年，隨著越來(lái)越多的lncRNA被發(fā)現(xiàn)，收集、策劃以及提供lncRNA相關(guān)功能性信息的數(shù)據(jù)庫(kù)及分析軟件正逐漸建立起來(lái)，為lncRNA的研究提供了生物信息學(xué)上的數(shù)據(jù)來(lái)源。

LncRNAdb[31]是最早建立的關(guān)于真核細(xì)胞lncRNA 的數(shù)據(jù)庫(kù)。隨后，廣受歡迎的GENCODE大型lncRNA數(shù)據(jù)庫(kù)應(yīng)運(yùn)而生。GENCODE[32]的最新版本集合了15 877個(gè)關(guān)于26 414個(gè)轉(zhuǎn)錄本的lncRNA基因，NONCODE 4.0作為一個(gè)相似的數(shù)據(jù)庫(kù)，提供了轉(zhuǎn)錄異構(gòu)體及其在人類組織中的表達(dá)情況。另一個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)LNCipedia[33]包含了21 488個(gè)注釋了的人類lncRNA 的轉(zhuǎn)錄本。此數(shù)據(jù)庫(kù)同時(shí)提供了二級(jí)結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)以及其蛋白質(zhì)編碼潛能。與此同時(shí)，基于蛋白質(zhì)組學(xué)的數(shù)據(jù)，結(jié)合自動(dòng)化再處理通道以探測(cè)lncRNA中的ORF。而lncRNAMap[34]廣泛使用了公開(kāi)可用的RNA- seq的數(shù)據(jù)集，并且深入提供了lncRNA在不同組織、細(xì)胞系以及疾病條件下的表達(dá)層級(jí)。此數(shù)據(jù)庫(kù)同時(shí)集合了從lncRNA及其靶標(biāo)中得出的miRNA靶標(biāo)、同源性蛋白質(zhì)編碼基因以及內(nèi)源siRNA。

除了那些提供lncRNA信息的初級(jí)lncRNA數(shù)據(jù)庫(kù)，還有很多數(shù)據(jù)庫(kù)也在特定環(huán)境下lncRNA相互作用的功能性信息這一領(lǐng)域占居鰲頭。Starbase v2.0(lncRNABase)[35]集合了公開(kāi)的通過(guò)高通量數(shù)據(jù)集得出的RNA- 蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)的網(wǎng)站的信息，其特色在于此數(shù)據(jù)庫(kù)提供了除表達(dá)信息之外，有關(guān)miRNA- lncRNA相互作用圖譜的縱覽NERED提供了上千個(gè)微陣列和原位雜交基因的表達(dá)信息，囊括了人類和鼠的lncRNA。此外，該數(shù)據(jù)庫(kù)還給出了典型非編碼RNA的進(jìn)化保守性、二級(jí)結(jié)構(gòu)證據(jù)等其他信息。LncRNome[36]注釋大型基因間非編碼RNA、反義RNA和加工的假基因，是一個(gè)整合了生物各種各樣信息的知識(shí)庫(kù)。 LncRNADisease[37]是一個(gè)非常有用的數(shù)據(jù)庫(kù)，尤其在研究lncRNA 與疾病之間的關(guān)系時(shí)非常重要，它提供了文獻(xiàn)報(bào)道的疾病相關(guān)的lncRNA注釋。

5 小結(jié)與展望

LncRNAs是現(xiàn)今非編碼RNA研究的新的關(guān)注點(diǎn)，其與腫瘤包括胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，并逐漸顯示其在臨床應(yīng)用中的前景。盡管有大量的研究顯示了一些腫瘤相關(guān)的lncRNA與胃癌的轉(zhuǎn)移行為相關(guān)，一些lncRNA在患者血清中檢測(cè)并作為診斷的可能性，仍有一些問(wèn)題需要進(jìn)一步關(guān)注與探究。(1)lncRNAs在幽門螺桿菌陽(yáng)性的胃癌中有表達(dá)異常。與胃癌相關(guān)的lncRNAs是否能夠成為治療幽門螺桿菌感染的新靶點(diǎn)，從而有效控制胃炎和胃癌的發(fā)病率。(2)lncRNA在免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病中的差異性表達(dá)提示lncRNA的表達(dá)可能與機(jī)體的免疫系統(tǒng)功能改變相關(guān)[38]，胃癌中特異表達(dá)水平的lncRNAs是否與胃癌患者自身的免疫系統(tǒng)有關(guān)，基于此，可能開(kāi)辟lncRNAs與胃癌預(yù)防的研究新領(lǐng)域。(3)相比于編碼蛋白轉(zhuǎn)錄本，lncRNAs的表達(dá)具有更嚴(yán)格的組織表達(dá)特異性，如能篩查出具有高度特異性的不同時(shí)期胃癌的特異性lncRNA作為生物標(biāo)志物，則有利于胃癌的診斷、分期和術(shù)后胃癌患者預(yù)后的觀察。(4)lncRNA- miRNA- 蛋白的相互作用網(wǎng)絡(luò)可能為胃癌靶向治療提供新的研究思路。然而，由于lncRNAs比較大且具有廣泛的二級(jí)結(jié)構(gòu)[39]，用類似siRNA干擾的方法很難將lncRNAs運(yùn)送進(jìn)癌癥細(xì)胞。因此，如何使lncRNAs特異性地轉(zhuǎn)運(yùn)入胃癌細(xì)胞有可能成為研究lncRNA和胃癌關(guān)系的另一重要方面。

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2016- 12- 26

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國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81672414，81472548 )

樊紅 E- mail：fanh@seu.edu.cn

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Q752

A

1671- 6264(2017)05- 0856- 05

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.05.035

(本文編輯：何彥梅)